CH639373A5

CH639373A5 - N-alkenylmoranolin derivatives.

Info

Publication number: CH639373A5
Application number: CH395579A
Authority: CH
Inventors: Shingo Matsumura; Hiroshi Enomoto; Yoshiaki Aoyagi; Yoshiaki Yoshikuni; Kohei Kura; Masahiro Yagi; Ichiro Shirahase
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1978-04-28
Filing date: 1979-04-26
Publication date: 1983-11-15
Also published as: NL179053C; DK149750B; DE2909646C3; DK172479A; BE875799A; IT1116869B; AT371438B; JPS5943946B2; GB2019843A; SE420311B; FR2424258B1; FR2424258A1; SE7903336L; DE2909646B1; DE2909646A1; DK149750C; JPS54144380A; ATA310779A; GB2019843B; NL7903017A

Description

639373 639373

PATENTANSPRUCH N-Alkenylmoranolin-Derivate der allgemeinen Formel (A) PATENT CLAIM N-alkenylmoranolin derivatives of the general formula (A)

oh i oh i

wobei in dieser Formel R -(CH2CH=C-CH2)nH where in this formula R - (CH2CH = C-CH2) nH

I I.

CH? CH?

wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 bedeutet, oder eine Phytylgruppe where n is an integer in the range from 1 to 3, or a phytyl group

CHs CHa CHj CH3 CHs CHa CHj CH3

I I I I I I I I

(CH3CH(CH2)3CH(CH2)3CH(CH2)aC=CHCH2-) bedeutet, (CH3CH (CH2) 3CH (CH2) 3CH (CH2) aC = CHCH2-) means

sowie Säureadditionssalze dieser Verbindung. and acid addition salts of this compound.

Eine natürlich vorkommende Substanz der allgemeinen Formel (B), die in der Folge angegeben ist, wurde aus einem chinesischen Medikament, nämlich Mori Cortex, erstmalig isoliert und als «Moranolin» [cf. M. Yagi et al., Nippon Nogeikagaku Kaishi 50, 571 (1976)] bezeichnet. A naturally occurring substance of the general formula (B), which is given below, was isolated for the first time from a Chinese medication, namely Mori Cortex, and as "Moranolin" [cf. M. Yagi et al., Nippon Nogeikagaku Kaishi 50, 571 (1976)].

Anschliessende intensive Forschungsarbeiten bezüglich der pharmakologischen Wirkung von Moranolin zeigten, dass diese Verbindung eine sehr nützliche Aktivität als Medikament aufwies, nämlich eine Aktivität zur Verhinderung des Anstieges des Blutzuckergehaltes bei Tieren, die mit Zucker behandelt werden, und aufgrund dieser Forschungen wurde eine Patentanmeldung eingereicht, nämlich die japanische Patentanmeldung Kokai Sho-52-83951. Subsequent intensive research on the pharmacological activity of moranolin showed that this compound had a very useful activity as a drug, namely an activity to prevent the increase in blood sugar in animals treated with sugar, and based on this research, a patent application was filed, namely Japanese Patent Application Kokai Sho-52-83951.

Als Ergebnis fortgesetzter, weitreichender Untersuchungen an verschiedenartigen neuartigen Derivaten von Moranolin hat sich schliesslich herausgestellt, dass die neuartigen N-Alkenyl-Derivate von Moranolin der allgemeinen Formel (A) Substanzen sind, die Moranolin bezüglich seiner Wirksamkeit weit übertreffen, und dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung derartige Substanzen. As a result of continued, far-reaching studies on various novel derivatives of moranolin, it has finally been found that the novel N-alkenyl derivatives of moranolin of the general formula (A) are substances which far exceed the effectiveness of moranolin, and accordingly the present invention relates such substances.

Die erfindungsgemässen Substanzen weisen die allgemeine Formel (A) The substances according to the invention have the general formula (A)

oh ho^^^^oh oh ho ^^^^ oh

T (a) T (a)

^N^xh9OH ^ N ^ xh9OH

i r i r

auf, wobei in dieser Formel on, in this formula

2 2nd

R (-CH2CH=C-CH2)n-H R (-CH2CH = C-CH2) n -H

I I.

CHB CH B

wobei n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 bedeutet, s oder eine Phytylgruppe chs CHj ch3 ch3 where n is an integer in the range from 1 to 3, s or a phytyl group chs CHj ch3 ch3

I I I I I I I I

(ch3ch(ch2)3ch(ch2)Jch(ch2)3c«CHCH2-) (ch3ch (ch2) 3ch (ch2) Jch (ch2) 3c «CHCH2-)

1# 1#

bedeutet. means.

Diese Verbindungen sind Derivate der Verbindung der Formel (B) These compounds are derivatives of the compound of formula (B)

in einer Dosis von 10 mg pro kg Körpergewicht zusammen mit 2 g pro kg Körpergewicht Saccharose verabreicht, und 1 2s Stunde später wurde die prozentuelle Veränderung des Blutzuckerspiegelanstieges gemessen, wie dies in der nachfolgenden Tabelle I dargestellt ist, und es zeigt sich, dass jede der erfindungsgemässen Verbindungen eine weit stärkere Inhibitorwirkung aufweist als das Moranolin. administered at a dose of 10 mg per kg body weight together with 2 g per kg body weight sucrose, and 1 2s hour later the percentage change in blood sugar level rise was measured as shown in Table I below and it is seen that each of the Compounds according to the invention have a far stronger inhibitory effect than moranolin.

30 30th

Tabelle I Table I

Verbindung % Inhibition Compound% inhibition

35 n = l 104% 35 n = l 104%

(A)* n = 2 76 % (A) * n = 2 76%

n = 3 108% n = 3 108%

(B) 28 % (B) 28%

40 40

* R = (CH2CH=C-CH2)n-H * R = (CH2CH = C-CH2) n-H

I I.

CHs CHs

Wie bereits oben erwähnt, weisen alle erfindungsgemässen Verbindungen eine weit stärkere Inhibitorwirkung gegenüber dem Anstieg des Blutzuckerspiegels auf als Moranolin, und dementsprechend sind sie sehr nützlich als prophylaktische so und therapeutische Mittel für verschiedene Krankheiten, die aufgrund von hyperglycämischen Symptomen und aufgrund von Hyperglycämie entstehen. As already mentioned above, all of the compounds according to the invention have a far stronger inhibitory effect on the rise in the blood sugar level than moranolin, and accordingly they are very useful as prophylactic and therapeutic agents for various diseases which arise due to hyperglycemic symptoms and due to hyperglycemia.

Inzwischen hat sich herausgestellt, dass Substanzen der allgemeinen Formel (A), welche einen Wert für n von 4 oder 55 mehr aufweisen, d.h. Höheralkenylgruppen enthalten, In the meantime it has been found that substances of the general formula (A) which have a value for n of 4 or 55 more, i.e. Contain higher alkenyl groups,

ebenso neuartige Substanzen sind wie die erfindungsgemässen, und ihre physiologische Aktivität ist ähnlich. Jedoch sind die meisten dieser Verbindungen, mit Ausnahme derjenigen, in welchen R eine Phytylgruppe bedeutet, von geringer 60 praktischer Bedeutung als Medikamente: aufgrund ihrer schwierigen Herstellungsweise und Reinigung und aufgrund ihrer Instabilität. substances are as new as those according to the invention and their physiological activity is similar. However, most of these compounds, with the exception of those in which R represents a phytyl group, are of less than 60 practical importance as medicines: because of their difficult preparation and purification and because of their instability.

Alle erfindungsgemässen Substanzen sind neuartige Substanzen, die bisher in der Literatur noch nicht beschrieben 65 worden sind. Die einfachste Verfahrensweise zu deren Herstellung besteht in der Alkenylierung von Moranolin. Dementsprechend können die erfindungsgemässen Substanzen hergestellt werden, indem man Moranolin mit All substances according to the invention are novel substances which have not yet been described in the literature. The simplest procedure for their preparation is the alkenylation of moranolin. Accordingly, the substances according to the invention can be prepared by using moranolin

45 45

3 3rd

639 373 639 373

aktiven Alkenyl-Reagenzien, wie zum Beispiel Alkenylhalo-genid oder Alkenylsulfonat, in einem polaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, einem Alkohol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder einer Mischung dieser Materialien, oder in einem Suspensionsmedium, bestehend aus einem derartigen polaren Lösungsmittel und einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol oder Hexan, bei Zimmertemperatur oder unter Beheizung, in Gegenwart eines säureabfangenden Mittels, wie zum Beispiel eines Alka-Iimetallhydroxides oder eines Alkalimetallcarbonates, umsetzt. Wenn die Reaktion in einem Suspensionsmedium ausgeführt wird, wird die Ausbeute manchmal verbessert, indem man einen Phasentransferkatalysator zufügt, wie zum Beispiel ein kationisches, oberflächenaktives Mittel. active alkenyl reagents such as alkenyl halide or alkenyl sulfonate in a polar solvent such as water, an alcohol, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or a mixture of these materials, or in a suspension medium consisting of such a polar solvent and a non-polar Solvents such as benzene or hexane, at room temperature or with heating, in the presence of an acid scavenger such as an alkali metal hydroxide or an alkali metal carbonate. When the reaction is carried out in a suspension medium, the yield is sometimes improved by adding a phase transfer catalyst, such as a cationic surfactant.

Eine Verfahrensweise, die darin besteht, dass man die Hydroxylgruppen mit einer geeigneten Schutzgruppe schützt, das geschützte Moranolin alkenyliert und anschliessend die Schutzgruppen entfernt, kann ebenso angewandt werden. A procedure which consists in protecting the hydroxyl groups with a suitable protective group, alkenylating the protected moranolin and then removing the protective groups can also be used.

Darüber hinaus ist eine Synthese nach der sogenannten reduktiven Alkylierung von Moranolin mit einem Alkenaldehyd oder durch Überführung von Moranolin in ein Alkencarbonsäureamid mit anschliessender Reduktion zur Herstellung des N-Alkenyl-Produktes beispielsweise ebenso möglich. In addition, a synthesis after the so-called reductive alkylation of moranolin with an alkenaldehyde or by conversion of moranolin into an alkenecarboxamide with subsequent reduction to produce the N-alkenyl product is also possible, for example.

Die vorliegende Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, welche im Detail einige bevorzugte synthetische Verfahrensweisen zur Herstellung der erfindungsgemässen Substanzen beschreiben, zusammen mit den physikalischen und anderen Charakteristika der so erhaltenen Substanzen. The present invention will now be explained in more detail with reference to the following examples, which describe in detail some preferred synthetic procedures for producing the substances according to the invention, together with the physical and other characteristics of the substances thus obtained.

Beispiel 1 example 1

Synthese der Verbindung, in welcher n = 1 ist. Synthesis of the compound in which n = 1.

In 20 ml Dimethylformamid wurden 5,0 g Tetra-O-benzyl-moranolin [Hydrochlorid: Schmelzpunkt 185-189° [«]□ = 27,5° (Äthanol)]. Sodann wurden 5,4 g wasserfreies Kalium-carbonat und 5,4 g Isoprenbromid zugegeben, und die Mischung wurde bei 60-70°C während 4 Stunden gerührt. Nach Abkühlen, Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Benzol wird der Extrakt der Chromatographie auf einer Sili-cagelsäule unterworfen, wobei man mit einem Mischelu-tionsmittel aus Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 1:1 eluierte, um die Substanz zu reinigen. Es werden 5,4 g einer fahlgelben öligen Substanz erhalten. Diese Substanz wird zusammen mit 50 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure bei 80-85°C unter Rühren während 2 Stunden erwärmt. Nach Abschluss der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, und die Lösung wird mit Hexan gewaschen. Die Methanolschicht wird zur Trockene unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und über eine mit Dowex 1 x2 (OH) gepackte Ionenaustauschersäule laufen gelassen, und das Eluat wird sodann über eine mit Dowex 50W x 4 (H) gepackte lonenaustauschersäule laufen gelassen. Nach Waschen der Säule mit Wasser wird die absorbierte Substanz mit l°/oiger wässriger Ammoniaklösung eluiert. Eindampfen des Eluates unter vermindertem Druck zur Trockene ergibt ein fahlgelbes, öliges Produkt. Dieses wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsmischlösungsmittels von Chloroform und Methanol im Verhältnis 3:1 gereinigt. Die kristalline Substanz, die so erhalten wurde, wurde aus Aceton umkristallisiert. Der Schmelzpunkt betrug 140-142°C, die optische Drehung war [aß4 = -28,7° (Methanol), und die Ausbeute betrug 0,84 g. In 20 ml of dimethylformamide, 5.0 g of tetra-O-benzyl-moranolin [hydrochloride: melting point 185-189 ° [«] □ = 27.5 ° (ethanol)]. Then 5.4 g of anhydrous potassium carbonate and 5.4 g of isoprene bromide were added, and the mixture was stirred at 60-70 ° C for 4 hours. After cooling, dilution with water and extraction with benzene, the extract is subjected to chromatography on a silica gel column, eluting with a mixed eluent of benzene and ethyl acetate in a ratio of 1: 1 to purify the substance. 5.4 g of a pale yellow oily substance are obtained. This substance is heated together with 50 ml of 47% hydrobromic acid at 80-85 ° C with stirring for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in methanol, and the solution is washed with hexane. The methanol layer is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is dissolved in water and passed over an ion exchange column packed with Dowex 1 x 2 (OH) and the eluate is then passed over an ion exchange column packed with Dowex 50W x 4 (H) calmly. After washing the column with water, the absorbed substance is eluted with 10% aqueous ammonia solution. Evaporation of the eluate to dryness under reduced pressure gives a pale yellow, oily product. This is purified by chromatography on silica gel using an elution mixed solvent of chloroform and methanol in a ratio of 3: 1. The crystalline substance thus obtained was recrystallized from acetone. The melting point was 140-142 ° C, the optical rotation was [aβ4 = -28.7 ° (methanol), and the yield was 0.84 g.

Beispiel 2 Example 2

Synthese der Verbindung, in welcher n = 1 ist (Alternativ-Verfahren). Synthesis of the compound in which n = 1 (alternative method).

In 10 ml Dimethylsulfoxid werden 1,0 g Moranolin gelöst, und es werden 4,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 4,0 g Isoprenbromid zugegeben, und die Mischung wird unter Rühren während 6 Stunden auf 60-65°C erwärmt. Nach Abschluss der Reaktion wird die Mischung durch eine mit Dowex 50W x 4 gepackte Ionenaustauschersäule hindurchgeführt. Nach Waschen der Säule mit Wasser und anschliessend mit Methanol wird die adsorbierte Substanz mit lpro-zentiger wässriger Ammoniaklösung eluiert, und das Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Die zurückbleibende Substanz wird mit heissem Aceton behandelt, um unlösliche Anteile zu entfernen, und die kristalline Substanz, die so aus der Acetonlösung erhalten wurde, wurde aus Aceton umkristallisiert. Der Schmelzpunkt betrug 140-142°C, die optische Drehung war [a]p = -28,7° (Methanol), und die Ausbeute betrug 0,26 g. 1.0 g of moranolin is dissolved in 10 ml of dimethyl sulfoxide, 4.0 g of anhydrous potassium carbonate and 4.0 g of isoprene bromide are added, and the mixture is heated to 60-65 ° C. with stirring for 6 hours. After the reaction is complete, the mixture is passed through an ion exchange column packed with Dowex 50W x 4. After washing the column with water and then with methanol, the adsorbed substance is eluted with 1% aqueous ammonia solution and the eluate is evaporated to dryness under reduced pressure. The remaining substance is treated with hot acetone to remove insoluble matter, and the crystalline substance thus obtained from the acetone solution was recrystallized from acetone. The melting point was 140-142 ° C, the optical rotation was [a] p = -28.7 ° (methanol), and the yield was 0.26 g.

Beispiel 3 Example 3

Herstellung der Verbindung, in welcher n = 2 ist. Establishing the connection in which n = 2.

In 30 ml 50prozentigem wässrigem Methanol wurden 5,0 g Moranolin gelöst, und sodann wurden 17 g Kaliumcarbonat und 15 g Geranylchlorid zugesetzt, und man erhitzte während 6 Stunden unter Rühren auf 55 - 60°C. Nach Abschluss der Reaktion erfolgte Verdünnung mit Wasser und Ansäuerung durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure. Anschliessend wusch man mit Hexan und stellte mit Ammoniak alkalisch, und anschliessend wurde die basische Substanz mit Butanol extrahiert. Zum so erhaltenen fahlgelben, öligen Reaktionsprodukt (5,4 g) wurden 2,9 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben, um das Material in ein Salz überzuführen, welches aus Äthanol umkristallisiert wurde. 5.0 g of moranolin was dissolved in 30 ml of 50% aqueous methanol, and then 17 g of potassium carbonate and 15 g of geranyl chloride were added, and the mixture was heated at 55-60 ° C. for 6 hours with stirring. After completion of the reaction, the mixture was diluted with water and acidified by adding hydrochloric acid. The mixture was then washed with hexane and made alkaline with ammonia, and the basic substance was then extracted with butanol. To the pale yellow, oily reaction product (5.4 g) thus obtained, 2.9 g of p-toluenesulfonic acid was added to convert the material into a salt, which was recrystallized from ethanol.

Der Schmelzpunkt des Materials betrug 133-135°C, die optische Drehung war [«]□ = -0,5 (Methanol), und die Ausbeute betrug 4,3 g. The melting point of the material was 133-135 ° C, the optical rotation was [«] □ = -0.5 (methanol), and the yield was 4.3 g.

Beispiel 4 Example 4

Herstellung der Verbindung, in welcher n = 3 ist. Establishing the connection in which n = 3.

In 50 ml Dimethylformamid wurden 3,6 g Moranolin gelöst, und sodann wurden 5,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 10,5 g Farnesylbromid zugegeben, und man erhitzte unter Rühren während 6 Stunden auf 55-65°C. Nach Abschluss der Reaktion erfolgte Verdünnung mit Wasser und Ansäuern durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure. Anschliessend wusch man mit Hexan, stellte mit Ammoniak alkalisch und extrahierte schliesslich mit Butanol. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde der Chromatographie auf einer Silicagelsäule unterworfen, indem man mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 3:1 eluierte, um die Substanz zu reinigen. Die Ausbeute war 0,87 g. Die Kristallisation ist schwierig. Eine farblose, viskose, ölige Substanz wurde erhalten. Diese war leicht löslich in Methanol und Äthanol, schwer löslich in Äther, Chloroform und Wasser und unlöslich in Benzol und Hexan. Es ergab sich ein Rr = 0,5 bei Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol im Verhältnis 3:1 als Laufmittel. Das p-Toluolsulfonsäuresalz war ein farbloses Pulver. Die Kristallisation war schwierig. Die optische Drehung, aufgenommen in Methanol, war [ö]d = -3,0°. 3.6 g of moranolin was dissolved in 50 ml of dimethylformamide, then 5.6 g of anhydrous potassium carbonate and 10.5 g of farnesyl bromide were added, and the mixture was heated to 55-65 ° C. for 6 hours with stirring. After completion of the reaction, the mixture was diluted with water and acidified by adding hydrochloric acid. Then it was washed with hexane, made alkaline with ammonia and finally extracted with butanol. The reaction product thus obtained was subjected to chromatography on a silica gel column by eluting with a 3: 1 mixture of chloroform and methanol to purify the substance. The yield was 0.87 g. Crystallization is difficult. A colorless, viscous, oily substance was obtained. This was easily soluble in methanol and ethanol, poorly soluble in ether, chloroform and water and insoluble in benzene and hexane. There was an Rr = 0.5 when chromatographed on silica gel using chloroform-methanol in a ratio of 3: 1 as the eluent. The p-toluenesulfonic acid salt was a colorless powder. Crystallization was difficult. The optical rotation, recorded in methanol, was [ö] d = -3.0 °.

Beispiel 5 Example 5

Synthese der Verbindung, in welcher R eine Phytylgruppe bedeutet. Synthesis of the compound in which R represents a phytyl group.

Unter Anwendung einer Verfahrensweise ähnlich zu Bei5 Using a procedure similar to Bei5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

639373 639373

4 4th

spiel 4, jedoch unter Anwendung von Phytylbromid anstelle von Farnesylbromid, das in Beispiel 4 angewandt wurde, wurde das entsprechende N-Phytylderivat erhalten. Dieses erschien als eine farblose viskose Substanz und war unlöslich in Wasser und löslich in Äthanol. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol im Verhältnis 3:1 als Laufmittel ergab einen Rf=0,57. game 4, but using phytyl bromide instead of farnesyl bromide, which was used in Example 4, the corresponding N-phytyl derivative was obtained. This appeared as a colorless viscous substance and was insoluble in water and soluble in ethanol. Chromatography on silica gel using 3: 1 chloroform-methanol as the eluent gave an Rf = 0.57.

Die Elementaranalyse ergab für eine Summenformel von The elementary analysis showed for a empirical formula of

C26H51NO4 (Molekulargewicht = 441,70) folgende Werte: C26H51NO4 (molecular weight = 441.70) the following values:

Ber: C 70,70; Gef: C 70,34; Ber: C 70.70; Found: C 70.34;

H 11,64; H 11,87; H 11.64; H 11.87;

N 3,17 N 2,98. N 3.17 N 2.98.