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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von O.O-Dialkyl-O- OsO-Dialkyl-0-(4-methyl-6- pyrimidyl)-thiophosphaten der Formel I
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in welcher R1 Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxyniederalkyl oder
Niederalkylthioniederalkyl R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl und R3 und R4 Niederalkyl bedeutet, durch Umsetzung eines Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenids der Formel II
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in welcher Hal Chlor oder Brom bedeutet und R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Hydroxypyrimidin der Formel III
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in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet.
dass man das Hydroxypyrimidin der Formel III zunächst durch Umsetzung mit wässriger Natronlauge in einem inerten, zur Bildung eines Azeotrops mit Wasser befähigten, organischen Lösungsmittel in das Natriumsalz überführt, das im Reaktionsgemisch vorhandene Wasser durch azeotrope Destillation abtrennt und das so erhaltene wasserfreie Natriumsalz des Hydroxypyrimidins der Formel III bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100" C mit dem Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenid der Formel II umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches, zur Bildung eines Azeotrops mit Wasser befähigtes Lösungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit einem Siedepunkt unter 1500C verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches, zur Bildung eines Azeotrops mit Wasser befähigtes Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Äthylbenzol oder Cumol verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches. zur Bildung eines Azeotrops mit Wasser befähigtes Lösungsmittel Toluol verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches, zur Bildung eines Azeotrops mit Wasser befähigtes Lösungsmittel Xylol verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man zur Überführung des Hydroxypyrimidins der Formel III in das Natriumsalz 50 bis 70%ige, wässrige Natronlauge verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Überführung eines Hydroxypyrimidins der Formel III in das Natriumsalz in Gegenwart von 0,05 bis 3 Mol-%. . bezogen auf Hydroxypyrimidin der Formel II eines quaternären Ammoniumsalzes der Formel
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in welcher R7, R8, Rt und R1 < unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oderAlkaryl bedeuten, wobei jede dieser Gruppen höchstens 12 Kohlenstoffatome besitzt, und Y ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Perchlorat- oder Nitration darstellt, vornimmt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Überführung eines Hydroxypyrimidins der Formel III in das Natriumsalz in Gegenwart eines Tetraalkylammoniumchlorids, -bromids oder -sulfats mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Überführung eines Hydroxypyrimidins der Formel III in das Natriumsalz in Gegenwart von Tributylmethylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat vornimmt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Natriumsalzes eines Hydroxypyrimidins der Formel III mit dem Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenid der Formel II in Gegenwart von 0,02 bis 0,05 Mol-% eines 4 Dialkylaminopyridins, bezogen auf das Natriumsalz des Hydro- xypyrimidins der Formel III, durchführt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Natriumsalzes eines Hydroxypyrimidins der Formel III mit dem Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenid der Formel II in Gegenwart von 0,02 bis 0,05 Mol-% 4-Dimethylaminopyridin, bezogen auf das Natriumsalz des Hydroxypyridins der Formel III, vornimmt.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Dialkoxythiophosphorsäureestern der allgemeinen Formel I
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in welcher R1 Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxyniederalkyl oder
Niederalkylthioniederalkyl R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl und R3 und R4 Niederalkyl bedeuten.
Diese Dialkoxythiophosphorsäureester, insbesondere das O ,O-Diäthyl-0-(2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidyl)-thiophos- phat (DiazinonR), sind in der US-PS 2754243 beschrieben und beansprucht. Sie sind vor allem wegen ihrer insektiziden und akariziden Wirkung von Interesse und können daher als Schädlingsbekämpfungsmittel verwendet werden.
Die Dialkoxythiophosphorsäureester der Formel I wurden ursprünglich durch Umsetzung eines Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenids der Formel II
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in welcher Hal Chlor oder Brom bedeutet und R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Hydroxypyrimidin der Formel III
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in welcher Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Benzol als Lösungsmittel und einem Alkalimetallcarbonat als säurebindendes Mittel hergestellt.
Dieses Verfahren vermochte jedoch sowohl im Hinblick auf die Reaktionsdauer als auch im Hinblick auf Ausbeute und Reinheit des Endproduktes nicht zu befriedigen.
Zur Verkürzung der ursprünglich benötigten langen Reaktionszeiten wurde auch bereits vorgeschlagen, die Umsetzung des Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenids der Formel II mit dem Hydroxypyrimidin der Formel III in Gegenwart von verschiedenen Katalysatoren durchzuführen. Als solche wurden Quecksilbersalze, z. B. Quecksilberchlorid und Jodid (vgl. US PS 3107246 und 3 367 935) vorgeschlagen. Derartige Katalysatoren bewirken insbesondere dann eine Verkürzung der Reaktionszeit. wenn man dem Reaktionsgemisch bei Rückflusstemperatur kleine Anteile einer Lösung des Katalysators zusetzt (vgl.
US-PS 3329678).
Obwohl die Verwendung dieser Katalysatoren in bezug auf die benötigten Reaktionszeiten Verbesserungen mit sich brachte, tauchten andere Probleme und Nachteile auf. So wurde gefunden, dass in diesem Verfahren, beispielsweise bei Verwendung von Natriumcarbonat und Kupferchlorid, signifikante Mengen von Verunreinigungen gebildet wurden, die die Cholinesterase Aktivität dieser Phosphorsäureester erhöhten. Die Gegenwart eines Katalysators des vorgenannten Typs trägt durch Katalyse von Nebenreaktionen zur Bildung von cholinesterasehemmenden Verunreinigungen bei. Bei der Herstellung von DiazinonR bestehen diese Verunreinigungen beispielsweise aus S-TEPP (Monothionotetraäthylpyrophosphat), SS-TEPP (Dithionote traäthylpyrophosphat), dem Oxoderivat, bei dem Schwefel durch Sauerstoff ersetzt ist und anderen Verbindungen, deren genaue Struktur nicht bekannt ist.
Diese Verunreinigungen werden in Mengen von 0 ,5 % oder mehr gebildet. Signifikante Mengen von solchen cholinesterasehemmenden Verunreinigungen entstehen auch nach der Herstellung infolge von Zersetzung der Dialkylthiophosphorsäureester der Formel I.
Cholinesterasehemmung bedeutet die Hemmung der enzymatischen Aktivität der Cholinesterase, d. h. Störung der Hydrolyse von Acetylcholin, welche die Anhäufung hinreichend grosser Mengen von Acetylcholin zur Folge hat, um die Funktion der Nerven und im Zusammenhang damit, die Kontrolle der Muskeln, nachteilig zu beeinflussen [Wayland J. Hays, Chemical Handbook on Economic Poisons, U.S. Dept. of Health, Education and Welfare, p. 12 (1963)1. Die Steigerung der Cholinesteraseaktivität der Dialkoxythiophosphorsäureester der Formel I infolge cholinesterasehemmender Verunreinigungen ist, sowohl im Hinblick auf Personen. die diese Substanzen handhaben, als auch im Hinblick auf Warmblüter. die damit in Kontakt kommen. nicht wünschenswert.
Daher waren in der Vergangenheit oft ganze Chargen solcher Dialkylthiophosphorsäureester, die diese unerwünschten cholinesterasehemmenden Verunreinigungen entweder aufgrund der Bildung während der Herstellung, oder aufgrund von Zersetzung nach der Herstellung in Mengen von weniger als 1 y enthielten, unbrauchbar.
Die cholinesterasehemmenden Verunreinigungen mussten daher in einem separaten Verfahrensschritt durch Kochen des Reaktionsprodukts in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer basischen Substanz, wie Natriumhydroxid (vgl. US-PS 3432503) beseitigt werden. Eine andere Möglichkeit, die Bildung dieser cholinesterasehemmenden Verunreinigungen zu vermeiden, besteht darin, auf die Verwendung der vorgenannten Katalysatoren zu verzichten und das Verfahren bei erhöhter Temperatur unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid als Säureakzeptor in einem nicht polaren Lösungsmittel durchzuführen, und dabei die Art der Zugabe der Reaktanten selbständig zu kontrollieren (vgl.
US-PS 4066642). Es ist daher das Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, nach dem die Dialkoxythiophosphate der Formeln in guter Qualität und in guter Ausbeute hergestellt werden können.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, die Bildung von unerwünschten, cholinesterasehemmenden Verunreinigungen während der Umsetzung auf ein Minimum zu reduzieren, so dass sie im Endprodukt höchstens in Spuren auftreten und nicht in einem separaten Verfahrensschritt entfernt werden müssen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, die benötigten Reaktionszeiten zu verkürzen und das Verfahren bei einer niedrigen Temperatur durchzuführen, da die bisherige Erfahrung gezeigt hat, dass die Durchführung der Umsetzung bei Temperaturen über 150 C die Qualität des Endprodukts beeinträchtigt und bei der Durchführung des Verfahrens bei Temperaturen über 130" C Explosion des Dialkylphosphorsäureesterhalogenids der Formel II eintreten kann.
Zur Erreichung der vorgenannten Ziele wird erfindungsgemäss vorgeschlagen, die Umsetzung eines Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenids der Formel II mit einem Hydroxypyrimidin der Formel III zu Dialkoxythiophosphorsäureestern der Formeln in der Weise durchzuführen, dass man das Hydroxypyrimidin der Formel III zunächst durch Umsetzung mit wässriger Natronlauge in einem inerten, zur Bildung eines Azeotrops mit Wasser befähigten Lösungsmittel in das Natriumsalz überführt, das im Reaktionsgemisch vorhandene Wasser durch azeotrope Destillation abtrennt und das erhaltene, wasserfreie Natriumsalz des Hydroxypyrimidins der Formel III bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100" C mit dem Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenid der Formel II umsetzt.
Es ist vorteilhaft, die Abtrennungdes Wassers aus dem Reaktionsgemisch in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchzuführen.
Das erfindungsgemässe Verfahren stellt im Zusammenhang mit der Herstellung von Dialkylthiophosphorsäureestern der Formel I das erste Verfahren dar, in dem die Entwässerung des Reaktionsgemisches und die Kondensation des Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenids der Formel II mit dem Natriumsalz des Hydroxypyrimidins der Formel III in getrennten Verfahrensstufen durchgeführt wird. Dies stellt eine wesentliche Verbesserung des Verfahrens, da a) die Abwesenheit von Wasser während der Umsetzung des Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenids der Formel II mit dem Natriumsalz des Hydroxypyrimidins der Formel III die Bildung von geringeren Mengen von Verunreinigungen zur Folge hat.
b) die Abwesenheit von Wasser die Durchführung der Umsetzung des Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenid der Formel 11 mit dem Natriumsalz des Hydroxypyrimidins der Formel III bei niedrigeren Temperaturen ermöglicht, was ebenfalls zur Bildung von geringeren Mengen von Verunreinigungen und zu einer guten Farbe des Produkts führt. und c) zur Entfernung des Wassers eine grosse Anzahl von hochsiedenden Lösungsmitteln verwendet werden kann, was zu kürze ren Trockenzeiten führt, ohne dass der bei Temperaturen über 130"C liegende Detatonationspunkt der Thiophosphorsäuredial kylesterhalogenide die Anwendbarkeit verschiedener Lösungsmittel beschränkt.
Die erfindungsgemäss vor der Umsetzung des Hydroxypyrimidins der Formel III mit dem Thiophosphorsäuredialkylesterhalo genid der Formel II vorzunehmende Überführung des Hydroxypyrimidins der Formel III in das Natriumsalz und die Abtrennung des im Reaktionsgemisch vorhandenen Wassers liefert ein Reaktionsgemisch, das für die nachfolgende Umsetzung des Natriumsalzes des Hydroxypyrimidins der Formel III mit dem Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenid der Formel II bei niedrigen Temperaturen von Raumtemperatur bis 100"C, vorzugsweise be 60 bis 80"C, optimale Voraussetzungen bietet.
Die Überführung des Hydroxypyrimidins der Formel III in das weit reaktionsfähigere Natriumsalz kann durch Zugabe von wässriger Natronlauge zu einer Lösung des Hydroxypyrimidins der Formel III in einem zur Bildung eines Azeotrops mit Wasser befähigten Lösungsmittel vorgenommen werden. Man verwendet hierfür zweckmässig eine konzentrierte Natronlauge mit einem Gehalt von 40 bis 70 Gew. -%, vorzugsweise 50 bis 70 Gew. -% Natriumhydroxid.
Das mit der wässrigen Natronlauge in das Reaktionsgemisch eingebrachte und das bei der Reaktion des Natriumhydroxids mit dem Hydroxypyrimidin der Formel II] gebildete Wasser werden anschliessend durch azeotrope Destillation abgetrennt, um bei der nachfolgenden Umsetzung mit derr Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenid der Formel II eine hydrolytische Zersetzung der Reaktionspartner zu vermeiden.
Die Entfernung des Wassers aus dem Reaktionsgemisch kann bei erhöhter Temperatur leicht unter Verwendung eines Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel, der zur Bildung eines Azeotrops mit Wasser befähigt ist, das niedriger siedet als der Kohlenwasserstoff selbst, vorgenommen werden. Das vorhandene Wasser wird bei Rückflusstemperatur kontinuierlich abgetrennt. Der Zeitbedarf für diese Operation ist umso länger, je mehr Wasser im Reaktionsgemisch vorhanden ist, wobei der Wassergehalt des Reaktionsgemisches in erster Linie durch die Konzentration der wässrigen Natronlauge bestimmt wird. Es ist daher nicht empfehlenswert, eine wässrige Natronlauge von niedrigerer Konzentration als beispielsweise eine Natronlauge mit einem Gehalt von 30 Gew.-% an Natriumhydroxid oder weniger, zu verwenden.
Aus den oben genannten Reaktionsbedingungen ist ersichtlich, dass fast während der ganzen Reaktionszeit ein zweiphasiges System vorliegt, das einerseits aus dem wasserunlöslichen Lösungsmittel und andererseits aus Wasser besteht.
Es wurde gefunden und es ist ein bevorzugtes Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens, dass insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe mit einem Siedepunkt unter 150" C die gewünschten Eigenschaften, nämlich gutes Lösungsvermögen für Hydroxypyrimidine der Formel III und Fähigkeit zur Bildung von azeotropen Gemischen mit Wasser, die die Entfernung grösserer Wassermengen ermöglichen, besitzen.
Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Mesytylen, Äthylbenzol und Cumol. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Toluol.
Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist jedoch Xylol, da es ein Azeotrop mit Wasser bildet, das doppelt soviel Wasser enthält (40 Gew.-%) als das von Toluol mit Wasser gebildete Azeotrop. Darüber hinaus besitzt Xylol ein gutes Lösungsvermö.
gen für Hydroxypyrimidine der Formel III. So wird beispielsweise 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin unter den üblichen Reaktionsbedingungen vollständig gelöst.
Es ist vorteilhaft, die in einem zweiphasigen Reaktionsmediurr stattfindende Überführung eines Hydroxypyrimidins der Formel III in das Natriumsalz in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators vorzunehmen, wobei die Menge an Phasentransferkatalysator 0,5 bis 3 Mol-% in bezug auf das Hydroxypyrimidin der Formel III beträgt. Als Phasentransferkatalysator können quaternäre Ammoniumsalze der Formel
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in welcher R7, R8, R9 und Rlo unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Alkarylgruppe bedeuten, wobei jede dieser Gruppen höchstens 12 Kohlenstoffatome aufweist, während Y ein neutralisierendes Anion, vorzugsweise ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Perchlorat- und Nitratanion, darstellt.
Es wurde gefunden, dass für die Zwecke der vorliegenden Erfindung die Tetraalkylammoniumsalze mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen besonders gute Resultate liefern, wobei die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können. Das Anion in diesen Salzen kann von anorganischen Säuren abgeleitet sein, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Bevorzugte Phasentransferkatalysatoren sind Tetraalkylammoniumhalogenide oder -hydrogensulfate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, wie z. B. Tributylmethylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat.
Der Verlauf der Wasserabtrennung aus dem Reaktionsgemisch wird in einfacher Weise durch die Rückflusstemperatur kontrolliert. Ein Ansteigen der Rückflusstemperatur vom niedrigeren Siedepunkt des Azeotrops zum Siedepunkt des reinen Lösungsmittels zeigt die vollständige Entfernung des Wassers und die Beendigung der Salzbildung an. Zu diesem Zeitpunkt besteht das Reaktionsgemisch aus einer milchigen, zähen Aufschlämmung des Natriumsalzes des Hydroxypyrimidins der Formel III in dem verwendeten Lösungsmittel.
Das so erhaltene Gemisch wird dann mit demThiophosphorsäurealkylesterhalogenid der Formel II umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 100" C, wobei der Bereich von 60 bis 80" C bevorzugt ist. Die Reaktionstemperatur kann weiter auf 40 bis 60" C herabgesetzt werden, wenn die Umsetzung des Natriumsalzes des Hydroxypyrimidins der Formel III mit dem Thiophosphorsäuredialkyl- esterhalogenid der Formel II in Gegenwart eines 4-Dialkylaminopyridins durchgeführt wird.
Dieses 4-Dialkylaminopyridin wird vorzugsweise in einer Menge von 0,02 bis 0,05 Mol-%, bezogen auf Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenid der Formel 11 verwendet. Der bevorzugte Katalysator für die Umsetzung eines Natriumsalzes eines Hydroxypyrimidins der Formel III mit einem Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenid der Formel II ist 4-Dimethylaminopyridin.
Wie bei allen Reaktionen, in denen ein Phasentransferkatalysator involviert ist, ist eine gute Durchmischung des Reaktionsgemisches wichtig. Schlechte Durchmischung des Reaktionsgemisches hat längere Reaktionszeiten zur Folge. Zusammenfassend kann also festgestellt werden, dass die vorliegende Erfindung auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiophosphorsäureestern der Formeln durch Umsetzung eines Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenids der Formel II mit einem Hydroxypyrimidin der Formel III gerichtet ist.
Die Verbesserung besteht in der zweistufigen Durchführung des Verfahrens, wobei man im ersten Verfahrensschritt zunächst das Hxdroxypyrimidin der Formel III mit wässriger, vorzugsweise 40 bis 70%iger Natronlauge in einem inerten, zur Bildung eines Azeotrops mit Wasser befähigten, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von 0,05 bis 3 Mol-% eines quarternären Ammoniumsalzes der Formel
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in welcher R7, R8, R9 und Rl" unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Alkaryl bedeuten können, wobei jede dieser Gruppen höchstens 12 Kohlenstoffatome besitzt und Y ein neutralisierendes Anion darstellt, in das Natriumsalz überführt und das im Reaktionsgemisch vorhandene Wasser durch azeotrope Destillation abtrennt und im zweiten Verfahrensschritt das so erhaltene,
wasserfreie Natriumsalz des Hydroxypyrimidins der Formel III bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100" C, vorzugsweise in Gegenwart eines 4 Dialkylaminopyridins mit dem Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenid der Formel II umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von 0, O-Diäthyl-0-(2-isopropyl-4-methyl-6-pyri- midyl)-thiophosphat
In einem 2-Liter-Fünffialskolben, der mit einem Thermometer, einem Rührer, einem Rückflusskühler und einem Wasserabscheider ausgestattet ist, werden 300,0 g Xylol vom Siedepunkt 137 bis 141"C, 159,8 g (1,05 Mol) 2-Isopropylmethyl-6-hydroxy pyrimidin, 83,2 g (1,04 Mol) 50%ige Natronlauge und 4,67 g (0,015 Mol) 75%iges Tributylmethylammoniumchlorid unter heftigem Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Wasser wird im Wasserabscheider vom Destillat getrennt, während das organische Lösungsmittel in den Reaktor zurückgeführt wird.
Nach vollständiger Entfernung des Wassers werden dem Reaktionsgemisch bei 70" C 188,6 g (0,842 Mol) O ,O-Diäthylthiopho- sphorsäurechlorid zugefügt. Anschliessend wird die Temperatur 4 h bei 70" C gehalten, wobei das Reaktionsgemisch während der ersten Stunde gekühlt wird, während von der zweiten bis zur vierten Stunde Wärme zugeführt werden muss. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch nach Zugabe von 200 g Wasser und 20 g 92%iger Schwefelsäure 5 min gerührt. Dann werden nach Abtrennung der unteren, wässrigen Phase weitere 100 g Wasser und 30 g 50%ige Natronlauge zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nochmals 5 min gerührt und die untere, wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wird in einen 2-Liter-Destillationskolben überführt und das Lösungsmittel bei 110" C und einem Druck von 10 Torr abdestilliert.
Es werden 298 g 0,0- Diäthyl-0-(2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidyl)-thiophosphat (96,3%mg) erhalten, das einer Ausbeute von 94,5 % der Theorie entspricht.
Beispiel 2 Herstellung von O,O-Diäthyl-0-(2-isopropyl-4-methyl-6-pyri- midyl)-thiophosphat
159,8 g (1,05 Mol) 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin und 83,2 g (1,04 Mol) 50%ige Natronlauge werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, in 300,0 g Xylolin Gegenwart von 4,67g (0,015 Mol) 75 %igem Tributylmethylammoniumchlorid umgesetzt. Nach vollständiger Abtrennung des Wassers wird die Reaktionsmasse auf 50" C abgekühlt und nach Zugabe von 0,037 g (0,0003 Mol) 4-Dimethylaminopyridin mit 188,6 g (0,842 Mol) O , O-Diäthylthiophosphorsäureesterchlorid umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 3 h bei 50" C. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Es werden 299,6 g O,O-Diäthyl-0-(2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimi- dyl)-thiophosphat (97,1 %mg) erhalten, was einer Ausbeute von 96,0 % der Theorie entspricht.
Beispiel 3
Bei der Herstellung von 0, O-Diäthyl-0-(2-Isopropyl)-4-me thyl-6-pyrimidyl)-thiophosphat nach der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Methode, werden unter Variation verschiedener Parameter, wie Menge an Tributylmethylammoniumchlorid (TB MAC), Menge an 4-Dimethylaminopyridin (4-DMAP), Lösungsmittel und Reaktionstemperatur, die in folgender Tabelle zusammengestellten Ergebnisse erhalten:
: TBMAC 4-DMAP Lösungs- Tempera- Ausbeute Gehalt [Mol] [Mol] mittel tur [ C] [% d.Th.] [%] 0,015 0,0036 Xylol 50 93,9 94,4 0,015 0,0002 Xylol 50 95,4 95,4 0,015 0,0003 Toluol 50 95,0 96,7 0,015 0 Xylol 70 94,5 96,3 0,015 0 Xylol 100 90,5 93,6 0,03 0 Xylol 70 93,2 93,5 0,015 0 Toluol 75 96,0 97,1
Beispiel 4 Einfluss der Rührintensität auf die Reaktionszeit
Die in Beispiel 1 beschriebene Herstellung von O,O-Diäthyl- 0-(2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidyl)-thiophosphat wird unter Verwendung von Rührblättern verschiedener Grösse unter sonst völlig gleichbleibenden Bedingungen mehrfach wiederholt. Dabei ergibt sich folgende Abhängigkeit der Reaktionszeit von der jeweiligen Grösse des Rührblattes.
Rührblattgrösse Reaktionszeit nicht umgesetztes [cm] [h] Esterchlorid [O/o]
5 x 2 7 1,0
5 x 2 4 3,0
7,5 x 2 4 0,25
11 x 2,5 2 0,25
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of O.O-dialkyl-O-OsO-dialkyl-0- (4-methyl-6-pyrimidyl) thiophosphates of the formula I.
EMI1.1
in which R1 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy lower alkyl or
Lower alkylthio-lower alkyl R2 is hydrogen, lower alkyl or lower alkenyl and R3 and R4 is lower alkyl, by reaction of a thiophosphoric dialkyl ester halide of the formula II
EMI1.2
in which Hal is chlorine or bromine and R3 and R4 have the meaning given above, with a hydroxypyrimidine of the formula III
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in which R1 and R2 have the meaning given above, in the presence of an organic solvent, characterized.
that the hydroxypyrimidine of the formula III is first converted into the sodium salt by reaction with aqueous sodium hydroxide solution in an inert organic solvent capable of forming an azeotrope with water, the water present in the reaction mixture is separated off by azeotropic distillation and the anhydrous sodium salt of the hydroxypyrimidine thus obtained Formula III is reacted at a temperature in the range from room temperature to 100 ° C. with the thiophosphoric acid dialkyl ester halide of the formula II.
2. The method according to claim 1, characterized in that an aromatic hydrocarbon with a boiling point below 1500C is used as the organic solvent capable of forming an azeotrope with water.
3. The method according to claim 1, characterized in that the organic solvent capable of forming an azeotrope with water is benzene, toluene, xylene, mesitylene, ethylbenzene or cumene.
4. The method according to claim 1, characterized in that one as an organic. toluene is used to form an azeotrope with water.
5. The method according to claim 1, characterized in that xylene is used as the organic solvent capable of forming an azeotrope with water.
6. The method according to claim 1, characterized in that 50 to 70% aqueous sodium hydroxide solution is used to convert the hydroxypyrimidine of the formula III into the sodium salt.
7. The method according to claim 1, characterized in that converting a hydroxypyrimidine of the formula III into the sodium salt in the presence of 0.05 to 3 mol%. . based on hydroxypyrimidine of the formula II of a quaternary ammonium salt of the formula
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in which R7, R8, Rt and R1 <independently of one another denote alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl or alkaryl, where each of these groups has at most 12 carbon atoms, and Y is a chloride, bromide, iodide, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate -, Perchlorate or nitrate ion.
8. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the conversion of a hydroxypyrimidine of the formula III into the sodium salt in the presence of a tetraalkylammonium chloride, bromide or sulfate having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl groups.
9. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the conversion of a hydroxypyrimidine of the formula III into the sodium salt in the presence of tributylmethylammonium chloride or tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
10. The method according to claim 1, characterized in that the reaction of the sodium salt of a hydroxypyrimidine of the formula III with the thiophosphoric dialkyl halide of the formula II in the presence of 0.02 to 0.05 mol% of a 4 dialkylaminopyridine, based on the sodium salt of the hydro - xypyrimidins of formula III, is carried out.
11. The method according to claim 1, characterized in that the reaction of the sodium salt of a hydroxypyrimidine of formula III with the thiophosphoric dialkyl halide of formula II in the presence of 0.02 to 0.05 mol% of 4-dimethylaminopyridine, based on the sodium salt of hydroxypyridine Formula III.
The present invention relates to the preparation of dialkoxythiophosphoric esters of the general formula I.
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in which R1 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy lower alkyl or
Lower alkylthio-lower alkyl R2 is hydrogen, lower alkyl or lower alkenyl and R3 and R4 are lower alkyl.
These dialkoxythiophosphoric acid esters, in particular O, O-diethyl-0- (2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidyl) thiophosphate (DiazinonR), are described and claimed in US Pat. No. 2,754,243. They are of particular interest because of their insecticidal and acaricidal activity and can therefore be used as pesticides.
The dialkoxythiophosphoric acid esters of the formula I were originally obtained by reacting a thiophosphoric acid dialkyl ester halide of the formula II
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in which Hal is chlorine or bromine and R3 and R4 have the meaning given above, with a hydroxypyrimidine of the formula III
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in which Rl and R2 have the meaning given above, in the presence of benzene as a solvent and an alkali metal carbonate as an acid-binding agent.
However, this process was unsatisfactory both in terms of the reaction time and in terms of yield and purity of the end product.
In order to shorten the long reaction times originally required, it has also already been proposed to carry out the reaction of the thiophosphoric dialkyl ester halide of the formula II with the hydroxypyrimidine of the formula III in the presence of various catalysts. As such, mercury salts, e.g. B. mercury chloride and iodide (see. US PS 3107246 and 3 367 935) proposed. Such catalysts in particular then shorten the reaction time. if small portions of a solution of the catalyst are added to the reaction mixture at the reflux temperature (cf.
U.S. Patent 3,329,678).
Although the use of these catalysts has improved the reaction times required, other problems and disadvantages have arisen. It was found that significant amounts of impurities were formed in this process, for example when using sodium carbonate and copper chloride, which increased the cholinesterase activity of these phosphoric acid esters. The presence of a catalyst of the aforementioned type contributes to the formation of cholinesterase inhibiting contaminants by catalyzing side reactions. In the manufacture of DiazinonR, these impurities consist, for example, of S-TEPP (monothionotetraethyl pyrophosphate), SS-TEPP (dithionote triethyl pyrophosphate), the oxo derivative in which sulfur is replaced by oxygen, and other compounds whose exact structure is not known.
These impurities are formed in amounts of 0.5% or more. Significant amounts of such cholinesterase-inhibiting impurities also arise after production as a result of decomposition of the dialkylthiophosphoric esters of the formula I.
Cholinesterase inhibition means the inhibition of the enzymatic activity of cholinesterase, i.e. H. Disruption of acetylcholine hydrolysis, which results in the accumulation of sufficient amounts of acetylcholine to adversely affect nerve function and muscle control [Wayland J. Hays, Chemical Handbook on Economic Poisons, U.S. Dept. of Health, Education and Welfare, p. 12 (1963) 1. The increase in the cholinesterase activity of the dialkoxythiophosphoric esters of formula I due to cholinesterase-inhibiting impurities is, both with regard to people. that handle these substances, as well as with regard to warm-blooded animals. who come into contact with it. not desirable.
Therefore, in the past, whole batches of such dialkylthiophosphoric esters containing these undesirable cholinesterase-inhibiting contaminants, either due to formation during manufacture or due to decomposition after manufacture, in amounts of less than 1 y were often unusable.
The cholinesterase-inhibiting contaminants therefore had to be removed in a separate process step by boiling the reaction product in an inert organic solvent with a basic substance such as sodium hydroxide (cf. US Pat. No. 3,432,503). Another way to avoid the formation of these cholinesterase-inhibiting contaminants is to dispense with the use of the aforementioned catalysts and to carry out the process at elevated temperature using sodium or potassium hydroxide as the acid acceptor in a non-polar solvent, and thereby the type of Control the addition of the reactants independently (cf.
U.S. Patent 4,066,642). It is therefore the object of the present invention to provide a process by which the dialkoxythiophosphates of the formulas can be produced in good quality and in good yield.
It is a further object of the present invention to minimize the formation of undesired, cholinesterase-inhibiting impurities during the reaction, so that they occur at most in traces in the end product and do not have to be removed in a separate process step.
Another object of the invention is to shorten the reaction times required and to carry out the process at a low temperature, since previous experience has shown that carrying out the reaction at temperatures above 150 ° C. affects the quality of the end product and in carrying out the process at temperatures above 130 "C explosion of the dialkylphosphoric acid halide of the formula II can occur.
To achieve the aforementioned goals, it is proposed according to the invention to carry out the reaction of a thiophosphoric dialkyl ester halide of the formula II with a hydroxypyrimidine of the formula III to give dialkoxythiophosphoric esters of the formulas in such a way that the hydroxypyrimidine of the formula III is initially formed by reaction with aqueous sodium hydroxide solution in an inert form an azeotrope with water-capable solvent is converted into the sodium salt, the water present in the reaction mixture is separated off by azeotropic distillation and the resulting anhydrous sodium salt of the hydroxypyrimidine of the formula III is reacted with the thiophosphoric acid dialkyl ester halide of the formula II at a temperature in the range from room temperature to 100.degree.
It is advantageous to carry out the separation of the water from the reaction mixture in the presence of a phase transfer catalyst.
In connection with the preparation of dialkylthiophosphoric esters of the formula I, the process according to the invention is the first process in which the dehydration of the reaction mixture and the condensation of the thiophosphoric dialkyl halide of the formula II with the sodium salt of the hydroxypyrimidine of the formula III are carried out in separate process steps. This represents a significant improvement in the process, since a) the absence of water during the reaction of the thiophosphoric dialkyl ester halide of the formula II with the sodium salt of the hydroxypyrimidine of the formula III results in the formation of smaller amounts of impurities.
b) the absence of water enables the reaction of the thiophosphoric dialkyl ester halide of the formula 11 with the sodium salt of the hydroxypyrimidine of the formula III to be carried out at lower temperatures, which likewise leads to the formation of smaller amounts of impurities and to a good color of the product. and c) a large number of high-boiling solvents can be used to remove the water, which leads to shorter drying times without the detection point of the thiophosphoric acid dialylester halides, which is above 130 ° C., restricting the applicability of various solvents.
The conversion of the hydroxypyrimidine of the formula III into the sodium salt and the removal of the water present in the reaction mixture provides a reaction mixture for the subsequent reaction of the sodium salt of the hydroxypyrimidine of the formula III with the Thiophosphorsäuredialkylesterhalogenid of formula II at low temperatures from room temperature to 100 "C, preferably be 60 to 80" C, optimal conditions.
The hydroxypyrimidine of the formula III can be converted into the much more reactive sodium salt by adding aqueous sodium hydroxide solution to a solution of the hydroxypyrimidine of the formula III in a solvent capable of forming an azeotrope with water. A concentrated sodium hydroxide solution with a content of 40 to 70% by weight, preferably 50 to 70% by weight, sodium hydroxide is expediently used for this.
The water introduced into the reaction mixture with the aqueous sodium hydroxide solution and the water formed in the reaction of the sodium hydroxide with the hydroxypyrimidine of the formula II] are then separated off by azeotropic distillation in order to avoid hydrolytic decomposition of the reactants in the subsequent reaction with the thiophosphoric dialkyl halide of the formula II .
The removal of the water from the reaction mixture can easily be carried out at elevated temperature using a hydrocarbon as solvent which is capable of forming an azeotrope with water which has a lower boiling point than the hydrocarbon itself. The existing water is continuously separated at the reflux temperature. The time required for this operation is longer, the more water is present in the reaction mixture, the water content of the reaction mixture being determined primarily by the concentration of the aqueous sodium hydroxide solution. It is therefore not recommended to use an aqueous sodium hydroxide solution of a lower concentration than, for example, a sodium hydroxide solution containing 30% by weight or less of sodium hydroxide.
It can be seen from the above-mentioned reaction conditions that a two-phase system is present almost throughout the entire reaction time, which consists on the one hand of the water-insoluble solvent and on the other hand of water.
It has been found and it is a preferred feature of the process according to the invention that, in particular, aromatic hydrocarbons with a boiling point below 150 ° C. have the desired properties, namely good dissolving power for hydroxypyrimidines of the formula III and ability to form azeotropic mixtures with water which require greater removal Allow and own water.
Preferred solvents are aromatic hydrocarbons, such as. B. benzene, toluene, xylene, mesytylene, ethylbenzene and cumene. A particularly preferred solvent is toluene.
However, the most preferred solvent is xylene because it forms an azeotrope with water that contains twice as much water (40% by weight) than the azeotrope formed with toluene with water. In addition, xylene has good solvent power.
gene for hydroxypyrimidines of the formula III. For example, 2-isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidine is completely dissolved under the usual reaction conditions.
It is advantageous to carry out the conversion of a hydroxypyrimidine of the formula III into the sodium salt in a two-phase reaction medium in the presence of a phase transfer catalyst, the amount of phase transfer catalyst being 0.5 to 3 mol%, based on the hydroxypyrimidine of the formula III. Quaternary ammonium salts of the formula can be used as the phase transfer catalyst
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in which R7, R8, R9 and Rlo independently of one another denote alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl or alkaryl group, each of these groups having at most 12 carbon atoms, while Y is a neutralizing anion, preferably a chloride, bromide, iodide, sulfate , Hydrogen sulfate, phosphate, perchlorate and nitrate anion.
It has been found that for the purposes of the present invention the tetraalkylammonium salts with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl groups give particularly good results, it being possible for the alkyl groups to be the same or different. The anion in these salts can be derived from inorganic acids, such as. As hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid. Preferred phase transfer catalysts are tetraalkylammonium halides or hydrogen sulfates with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl groups, such as. B. tributylmethylammonium chloride or tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
The course of the water removal from the reaction mixture is controlled in a simple manner by the reflux temperature. An increase in the reflux temperature from the lower boiling point of the azeotrope to the boiling point of the pure solvent indicates the complete removal of the water and the completion of salt formation. At this point the reaction mixture consists of a milky, viscous slurry of the sodium salt of the hydroxypyrimidine of the formula III in the solvent used.
The mixture thus obtained is then reacted with the thiophosphoric acid alkyl ester halide of the formula II. This reaction takes place at temperatures in the range from room temperature to 100 ° C., the range from 60 to 80 ° C. being preferred. The reaction temperature can be further reduced to 40 to 60 ° C. if the reaction of the sodium salt of the hydroxypyrimidine of the formula III with the thiophosphoric dialkyl ester halide of the formula II is carried out in the presence of a 4-dialkylaminopyridine.
This 4-dialkylaminopyridine is preferably used in an amount of 0.02 to 0.05 mol%, based on thiophosphoric dialkyl ester halide of the formula 11. The preferred catalyst for the reaction of a sodium salt of a hydroxypyrimidine of formula III with a thiophosphoric dialkyl ester halide of formula II is 4-dimethylaminopyridine.
As with all reactions in which a phase transfer catalyst is involved, thorough mixing of the reaction mixture is important. Poor mixing of the reaction mixture results in longer reaction times. In summary, it can be stated that the present invention is directed to an improved process for the preparation of thiophosphoric esters of the formulas by reacting a thiophosphoric dialkyl ester halide of the formula II with a hydroxypyrimidine of the formula III.
The improvement consists in carrying out the process in two stages, the first step being the hydroxypyrimidine of the formula III with aqueous, preferably 40 to 70% sodium hydroxide solution in an inert organic solvent capable of forming an azeotrope with water, preferably in the presence of 0.05 to 3 mol% of a quaternary ammonium salt of the formula
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in which R7, R8, R9 and Rl "can independently of one another denote alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl or alkaryl, each of these groups having at most 12 carbon atoms and Y being a neutralizing anion, converted into the sodium salt and passing through the water present in the reaction mixture separating azeotropic distillation and in the second process step the resultant
anhydrous sodium salt of the hydroxypyrimidine of the formula III at a temperature in the range from room temperature to 100 ° C., preferably in the presence of a 4 dialkylaminopyridine with the thiophosphoric acid dialkyl ester halide of the formula II.
The process according to the invention is explained in more detail by the following examples.
Example 1 Preparation of 0, O-diethyl-0- (2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidyl) thiophosphate
In a 2-liter five-liter flask equipped with a thermometer, a stirrer, a reflux condenser and a water separator, 300.0 g of xylene with a boiling point of 137 to 141 "C, 159.8 g (1.05 mol) 2- Isopropylmethyl-6-hydroxy pyrimidine, 83.2 g (1.04 mol) 50% sodium hydroxide solution and 4.67 g (0.015 mol) 75% tributylmethylammonium chloride are heated to the reflux temperature with vigorous stirring. The water is separated from the distillate in the water separator, while the organic solvent is returned to the reactor.
After the water has been completely removed, 188.6 g (0.842 mol) of O, O-diethylthiophosphoric acid chloride are added to the reaction mixture at 70 ° C. The temperature is then kept at 70 ° C. for 4 hours, the reaction mixture being cooled during the first hour , while heat must be added from the second to the fourth hour. The reaction mixture is then stirred for 5 minutes after addition of 200 g of water and 20 g of 92% sulfuric acid. Then, after the lower, aqueous phase has been separated off, a further 100 g of water and 30 g of 50% sodium hydroxide solution are added. The reaction mixture is stirred for a further 5 min and the lower, aqueous phase is separated off. The organic phase is transferred to a 2 liter distillation flask and the solvent is distilled off at 110 ° C. and a pressure of 10 torr.
298 g of 0.0-diethyl-0- (2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidyl) thiophosphate (96.3% mg) are obtained, which corresponds to a yield of 94.5% of theory.
Example 2 Preparation of O, O-Diethyl-0- (2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidyl) thiophosphate
159.8 g (1.05 mol) of 2-isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidine and 83.2 g (1.04 mol) of 50% sodium hydroxide solution are, as described in Example 1, in 300.0 g of xylene In the presence of 4.67 g (0.015 mol) of 75% tributylmethylammonium chloride. After the water has been completely separated off, the reaction mass is cooled to 50 ° C. and, after the addition of 0.037 g (0.0003 mol) of 4-dimethylaminopyridine, is reacted with 188.6 g (0.842 mol) of O, O-diethylthiophosphoric acid ester chloride. The reaction time is 3 hours 50 "C. The reaction mixture is then worked up as described in Example 1.
299.6 g of O, O-diethyl-0- (2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidyl) thiophosphate (97.1% mg) are obtained, which corresponds to a yield of 96.0% of theory corresponds.
Example 3
In the preparation of 0, O-diethyl-0- (2-isopropyl) -4-methyl-6-pyrimidyl) thiophosphate according to the method described in Examples 1 and 2, various parameters such as the amount of tributylmethylammonium chloride are used (TB MAC), amount of 4-dimethylaminopyridine (4-DMAP), solvent and reaction temperature, the results shown in the following table:
: TBMAC 4-DMAP solution temperature yield content [mol] [mol] average [C] [% of theory] [%] 0.015 0.0036 xylene 50 93.9 94.4 0.015 0.0002 xylene 50 95.4 95.4 0.015 0.0003 toluene 50 95.0 96.7 0.015 0 xylene 70 94.5 96.3 0.015 0 xylene 100 90.5 93.6 0.03 0 xylene 70 93.2 93.5 0.015 0 toluene 75 96.0 97.1
Example 4 Influence of the stirring intensity on the reaction time
The preparation of O, O-diethyl 0- (2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidyl) thiophosphate described in Example 1 is repeated several times using stirrer blades of different sizes under otherwise completely identical conditions. This results in the following dependence of the reaction time on the respective size of the stirring blade.
Blade size Response time of unreacted [cm] [h] ester chloride [O / o]
5 x 2 7 1.0
5 x 2 4 3.0
7.5 x 2 4 0.25
11 x 2.5 2 0.25