CH630803A5

CH630803A5 - Medicinal preparations, for the treatment of hypercholesterolaemia in particular

Info

Publication number: CH630803A5
Application number: CH564078A
Authority: CH
Inventors: Max Schibli
Original assignee: Berema Sa
Priority date: 1977-06-03
Filing date: 1978-05-24
Publication date: 1982-07-15
Also published as: FR2515961A1; FR2433943A1; FR2520230B1; FR2515961B1; GB1587638A; FR2515962B1; FR2520230A1; FR2515962A1

Description

La présente invention concerne de nouvelles préparations médicamenteuses ayant une activité thérapeutique notamment contre l'hypercholestérolémie, l'hyperlipidémie et certaines formes d'obésité avec surcharges graisseuses pondérales et/ou cellulite.

On connaît déjà, pour le traitement thérapeutique des surcharges lipidiques et de la cellulite, de nombreux produits actifs, parmi lesquels on peut relever, parmi ceux récemment divulgués, l'acide 3,5,5'-triiodothyroacétique. Toutefois, ce produit a une durée de vie relativement courte, puisqu'il est éliminé du sang humain en 5 h environ, ce qui conduit à la nécessité de l'administrer au malade de façon répétée, de 4 à 5 fois par jour. Cela est un inconvénient majeur, notamment pour le malade, compte tenu en outre de la durée généralement longue de tels traitements (de 3 à 12 mois). Des recherches ont donc été entreprises pour tenter de trouver des produits ayant une activité thérapeutique analogue, mais ayant une durée de vie nettement supérieure. Ces recherches ont abouti à la mise en évidence d'un effet retard propre important que présentent les acides respectivement 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacétique et

3,5,3',5'-tètra-iodothyropropioïvique etVes similaires, ainsi que leurs sels minéraux ou organiques. En effet, l'élimination de ces produits du sang humain requiert une durée d'environ 15 à 18 h, ce qui permet de réduire le nombre d'administrations journalières à 1 ou 2 au maximum.

En conséquence, l'objet de cette invention consiste en une nouvelle préparation médicamenteuse ayant une activité thérapeutique notamment contre l'hypercholestérolémie, l'hyperlipidémie et l'obésité, comprenant comme produit actif au moins un composé représenté par la formule générale (I),

I I (I)

110

I

0

I

dans laquelle R est un groupe acide carboxylique aliphatique, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, seul ou en mélange avec d'autres produits actifs et/ou avec des excipients.

Le mélange R du composé de formule (I) est de préférence un reste acide acétique, propionique ou butyrique.

Selon le traitement thérapeutique requis et la voie d'administration choisie, le produit actif de formule (I), de préférence l'acide 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacétique ou son sel de K ou de Na, est donc utilisé seul ou en mélange avec d'autres produits, eux-mêmes inactifs ou actifs thérapeutiquement.

Pour une administration par voie orale, le produit actif de formule (I) est utilisé de préférence avec du Clofibrate et/ou un cholagogue cholérétique, tel que la divanillidènecyclohexanone (DVCH), du cyclobutyrol, du sorbitol, de la triamcinolone, de l'amfépramone, du méprobamate, de l'acétazolamide, de IV chymotripsme, des bromélaïnes, une lipase, de la vitamine A, etc.

Pour une administration par voie injectable, le produit actif de formule (I) est utilisé de préférence avec la hyaluronidase et/ou des mucopolysaccharidases, de l'a-chymotrypsine, etc.

Pour une administration par voie rectale, le produit actif de formule (I) est utilisé de préférence avec des mucopolysaccharidases.

Enfin, en vue d'une application transcutanée, le produit actif de formule (I) est utilisé de préférence avec un composé activateur de l'adénylatecyclase tel qu'une catécholamine comme l'adrénaline ou la noradrénaline, le baméthan, la néosynéphrine, le salbutamol, etc., et/ou avec la xanthine ou ses dérivés, la hyaluronidase, des mucopolysaccharidases, de l'acétazolamide, etc.

La toxicité des composés de formule (I), plus particulièrement celle de l'acide 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacétique, est faible. Elle a été mesurée, d'une part, sur des souris 5 d après une administration unique par voie intrapéritonéale du composé ci-dessus en solution diluée à 50% dans le propanediol et, d'autre part, sur des rats 5 d soit après une administration unique par voie intraveineuse de la même solution que pour les souris, soit après une administration unique per os du composé actif en suspension dans un gel de carboxyméthyl-cellulose. Le tableau I indique la valeur DLS0 en (ig/kg de poids vif.

Tableau I

Animal

Administration dl50 O-g/kg)

Souris voie intrapéritonéale

350

Rat voie intraveineuse

300

Rat per os

825

La toxicité de l'acide 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacétique a encore été étudiée par des observations effectuées sur des chiens 4 mois après

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

630 803

administrations per os du produit actif dilué dans du lactose à des doses de 150 u.g sous forme de gélules par kilo et par jour. Ces observations étaient les suivantes: aucune manifestation anormale; la consommation de nourriture un moment ralentie a repris l'allure de celle des témoins non traités ; rythmes respiratoire et cardiaque s normaux; aucune perturbation de l'électrocardiogramme, qui conserve son mouvement de base sinusoïdal normal; aucune modification biologique décelable. Après autopsie, une légère pâleur des thyroïdes a été observée, alors que le foie, les reins et la rate étaient normaux, de même que le poids du cœur. A l'examen histologique de io la thyroïde, du foie, de la moelle osseuse, ainsi qu'à l'analyse de la formule sanguine, rien n'a été observé de particulier.

L'aptitude de l'acide 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacétique à la pénétration percutanée a été mesurée sur des rats auxquels une crème contenant 0,2% de composé, dont une partie sous forme radioactive is comme traceur, a été appliquée; il a alors pu être constaté un passage rapide dans le sang, l'apparition de la radioactivité dans le sang étant observée moins de 10 min après l'application.

L'effet thérapeutique d'un traitement à base d'acide 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacétique sur la cholestérolémie installée a été ensuite 20 étudiée chez des poulets de la manière suivante: 50 poulets ont été soumis à un régime athérogène, régime destiné à créer une concentration importante de cholestérol dans le sang, pendant 30 d, ce qui a conduit à faire passer la quantité totale moyenne de cholestérol (moyenne sur les 50 poulets) de 125 mg/100 ml de sang (quantité 25 normale) à 340 mg/100 ml (cholestérolémie installée). Puis,

30 poulets ont reçu per os 500 jxg du produit actif ci-dessus par kilo et par jour, les 19 autres poulets (1 poulet étant décédé à la suite du régime athérogène) étant utilisés comme contrôle. Le régime athérogène est maintenu tant pour les 19 poulets témoins que pendant la durée du traitement des 30 poulets traités; les résultats obtenus sont présentés dans le tableau II.

II ressort du tableau que l'action thérapeutique contre l'hypercholestérolémie de l'acide 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacétique est efficace, puisque la quantité de cholestérol dans le sang est revenue, après 36 d de traitement, à un niveau presque normal, compte tenu du fait que le régime athérogène est maintenu.

L'effet clinique de quelques préparations médicamenteuses selon l'invention a été étudié, notamment en ce qui concerne l'activité thérapeutique contre l'hypercholestérolémie, l'hyperlipidémie et l'obésité. Les conditions d'administration et les résultats obtenus sont décrits dans les exemples 1 à 5 suivants.

Exemple 1:

De l'acide 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacétique seul a été administré 3 fois par jour à raison de 350 u.g par fois à 3 hommes (sujets 1 à 3) et à 4 femmes (sujets 4 à 7) d'âge compris entre 35 et 52 ans. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau III.

Tableau III

Sujet

1

2

3

4

5

6

7

Durée du traitement (semaines)

3

4

3

4

5

3

Cholestérol (mg/ml)

Avant

3,40

3,50

3,90

4,15

4,2

3,20

3,80

Après

2,20

2,60

3,20

3,10

2,50

2,40

Lipides totaux (mg/ml)

Avant

7,0

8,0

6

8,2

9

10,2

8

1 Après

6,0

5,4

7,9

7,5

8,0

6,5

\ Avant

71

97

84

65

62

70

48

Poids du sujet (kg)

1 Après

68

92

79

60

59

64

47

Taille du sujet (m)

1,62

1,75

1,76

1,54

1,60

1,53

1,55

Diminution des mensurations (cm)

taille

3

5

7

3

7

2

hanches

4

6

5

4

7

3

cuisses

2

3

4

2

.• 3

1

Sujet

1

Durée du traitement (semaines) Cholestérol (mg/ml)

Lipides totaux (mg/ml)

Poids du sujet (kg)

Taille du sujet (m)

Diminution des mensurations (cm) taille hanches cuisses

Avant Après Avant Après Avant Après

3

3,10

2,60

7,5

6,5

72

68

1,70

4

3 2

3

4,50

2,50

9,0

7,5

87

81

1,75

6 5 2

4,05

3,10

9,5

8,2

81

77

1,65

5 4 3

3,20 2,50 7,8

6,0 v

99 V

90

1,80

Tableau II

Durée du traitement

—

36 d

57 d

Cholestérol total (en mg/100 ml)

Poulets témoins

340

315

330

Poulets traités

340

145

Tableau IV

630 803

4

Exemple 2:

Une préparation sous forme de gélules contenant 350 y.g d'acide 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacêtique, 25 mg d'amfépramone et 100 mg de méprobamate a été administrée à raison de deux gélules par jour à 4 malades du sexe masculin âgés de 45 à 55 ans. Les résultats obtenus figurent dans le tableau IV.

( Voir page précédente)

Exemple 3:

Une crème contenant 100 mg d'acide 3,5,3\5'-tétra-iodothyro-acétique, 15000 TRU de mucopolysaccharidases et un excipient (par exemple comportant 12 g de cétomacrogol, 5 g d'hexylester d'acide 5 laurique, 0,05 g de p-oxybutyrate de méthyle et 0,05 g de p-oxybutyr-ate de propyle, le reste étant de l'eau q.s.p. 100 g), a été appliquée localement à 5 femmes souffrant d'obésité avec cellulite. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau V.

Tableau V

Sujet

1

2

3

4

5

Durée du traitement (semaines) Souplesse cutanée f Avant 1 Après

4

nulle bonne

6

moyen assez b.

6

nulle bonne

6

nulle assez b.

6

nulle bonne

Phénomène peau d'orange

Diminution des mensurations (cm) taille hanches cuisses Tolérance

J Avant 1 Après oui amél.

4 3 2 B

oui tr. am.

6 4 3 B

oui tr. am.

3 3 2 B

oui peu am.

5

6 4 B

oui tr. am.

4 4 2 B

amél. = aspect de la peau amélioré tr. am. = aspect de la peau très amélioré peu am. = aspect de la peau peu amélioré B = bonne; par tolérance bonne, on entend que les femmes auxquelles la crème ci-dessus a été appliquée n'ont pas présenté d'effets secondaires décelables.

Exemple 4:

De l'acide 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacétique a été appliqué sous la forme d'une solution à 0,2% dans du propanediol dilué, par ionisation (électrode — ; 15 m A), à raison de 20 min 2 fois par semaine et avec, en alternance, application de la crème décrite dans l'exemple 3.

Il a été observé une nette diminution des bourrelets adipeux, une nette diminution des infiltrations sous-cutanées de type cellulitique et, par là, une amélioration des mensurations; la tolérance au traitement s'est révélée excellente.

Exemple 5:

Deux sujets ont été traités pendant 8 semaines avec une prépara-30 tion contenant 0,350 mg d'acide 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacétique et 0,5 mg de triamcinolone, et ont montré une diminution importante de poids et une réduction simultanée de l'obésité, ainsi qu'une amélioration des paramètres biologiques.

35 Exemple 6:

Une préparation sous forme de gélules contenant 0,5 mg d'acide 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacétique, 200 mg de divanillidènecyclo-hexanone et 25 000 U.I. d'acétate d'axérophtol (vitamine A) a été administrée à raison de 3 gélules par jour à 4 malades du sexe 40 masculin. Le traitement a été effectué pendant 2 à 3 semaines et répété 2 ou 3 fois, avec une semaine de repos thérapeutique entre chaque traitement. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau VI.

Tableau VI

Sujet

1

2

3

4

Durée du traitement (semaines)

2x2

2x3

3x2

2x3

Cholestérol total (mg/ml)

f Avant

3,10

3,05

2,80

3,60

1 Après

2,40

2,50

2,10

2,70

Lipides totaux (mg/ml)

f Avant

6,9

6,1

6,0

7,05

1 Après

6

5,9

5,4

5,6

Il résulte des exemples précédents que, quels que soient les modes de réalisation et d'administration adoptés, les préparations médicamenteuses qui font l'objet de la présente invention constituent des agents thérapeutiques de valeur pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipidémie, des lipodystrophies localisées, de certaines formes d'obésité avec surcharges pondérales et/ou infiltrations sous-cutanées de type cellulitique.

A titre d'exemples pour illustrer l'invention, on peut encore -mentionner les compositions suivantes A à D pour lesquelles les domaines de dosages donnés correspondent à la posologie journalière globale.

A. Pour administration per os Posologie journalière globale

60 acide tétra-iodothyroacétique 1 à 3 mg et/ou acide tétra-iodothyro-

propionique 1 à 3 mg et/ou Clofibrate là 1,5 g et/ou cyclobutyrol 0,3 à 0,8 g

65 et/ou DVCH 0,6 à 1 g et/ou sorbitol 3 à 5 g et/ou triamcinolone 0,05 à 2 mg et/ou amfépramone 50 à 100 mg

5

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et/ou méprobamate et/ou acétazolamide et/ou a-chymotrypsine et/ou bromélaïne (extraite d'Ananas sativus et d'A. comosus)

et/ou lipase

0,05 à 0,2 g 50 à 300 mg 50 à 50 000 U.C. Hb

100 000 à 300 000 unités 10 000 à 30 000 unités d'activité lipolytique

B. Pour administration par voie injectable acide tétra-iodothyroacétique 0,5 à 1,5 mg et/ou acide tétra-iodothyro-

propionique et/ou hyaluronidase et/ou mucopolysaccharidases et/ou a-chymotrypsine

0,5 à 1,5 mg 5000 à 20 000 TRU 10 000 à 20 000 TRU 50 000 U.C. Hb

C. Pour administration par voie rectale acide tétra-iodothyroacétique 0,5 à 1,5 mg et/ou acide tétra-iodothyro-

propionique 0,5 à 1,5 mg et/ou mucopolysaccharidases 10 000 à 15 000

D. Pour administration par voie transcutanée a) crème, gel, pommade,

liniment doses en pourcentage acide tétra-iodothyroacétique 0,1 à 0,2 et/ou acide tétra-iodothyro-

propionique 0,1 à 0,2

et/ou adrénaline, noradrénaline, baméthan, néosynéphrine, salbutamol, xanthine et dérivés de celle-ci et/ou hyaluronidase et/ou mucopolysaccharidases et/ou acétazolamine b) solutions pour ionisation acide tétra-iodothyroacétique et/ou acide tétra-iodothyro-

propionique et/ou mucopolysaccharidases

5000 à 20 000 TRU 10000 à 15 000 TRU 3 à 10%

0,05 à 0,2 0,05 à 0,2

10000 à 15000 TRU

35

L'acide 3,5,3',5'-triiodothyroacétique, ainsi que les produits iodo-phénolés similaires, peut être préparé, par exemple, par les réactions successives suivantes:

a) Formation du composé de formule

CHU

par réaction du chlorodinitrobenzaldéhyde et du p-méthoxyphénol en présence de CH3 — H2 ou d'un réducteur tel que du bisulfite.

b) Remplacement des deux groupes nitro par deux groupes

—NH2 par réduction (Ni Raney) en milieu alcoolique; puis diazota-tion de la diamine non isolée et réaction de Sandmeyer en présence d'une solution iodo-iodurée en milieu acide sulfurique, afin de remplacer les deux groupes —NH2 par deux groupes iodo.

c) Formation de l'acide correspondant par traitement au moyen de PCI 5 et obtention du dérivé chloré, puis traitement de celui-ci par KCN et transformation en nitrile, et hydrolyse par HI en présence de phosphore rouge.

d) Iodation par I2 en milieu ammoniacal pour fournir le dérivé tétra-iodé désiré, après recristallisation dans l'alcool absolu, ayant un point de fusion de 241° C et présentant les caractéristiques spectrales suivantes:

— spectrométrie infrarouge (pastille KBr)

v OH 3460 cm"1

v C = O 1708 cm"1 v C—O—C 1147 cm"1

— spectrométrie UV

absorption maximale à 300 nm ±1,5

sî% =59,0 1 cm résonance magnétique nucléaire

(solvant: (CD3)2CO; s en ppm; référence interne TMS)

En outre, on peut également prévoir des préparations à diffusion étalée présentées sous la forme galénique de microbilles, afin de mieux utiliser l'effet retard propre des composés actifs de formule (I). 45

Enfin, la préparation des composés actifs de formule (I), utilisés dans les préparations médicamenteuses selon l'invention, sera maintenant décrite en référence à l'exemple suivant concernant la préparation de l'acide 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacétique.

S

Protons

Allure

Intégration (protons)

8,3-9,5

oh, cooh basse

2 échangeables avec D20

7,88

h2 et h6

singulet

2

7,15

h'2 et h'6

singulet

2

3,68

ch2

singulet

2

R

Claims

630 803

1. Préparation médicamenteuse ayant une activité thérapeutique notamment contre l'hypercholestérolémie, l'hyperlipidémie et l'obésité, caractérisée en ce qu'elle comprend comme produit actif au moins un composé représenté par la formule générale (I),

dans laquelle R est un reste acide carboxylique aliphatique, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, seul ou en mélange avec d'autres produits actifs et/ou avec des excipients.

2. Préparation médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est l'acide 3,5,3',5'-tétra-iodothyroacétique.

2

REVENDICATIONS

3. Préparation médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est l'acide 3,5,5',5'-tétra-iodothyropropionique.

4. Préparation médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit sel est un sel d'un métal alcalin, un sel de métal alcalino-terreux ou un sel organique.

5. Préparation médicamenteuse selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que Iesdits autres produits actifs comprennent un ou plusieurs composés choisis parmi les cholagogues cholérétiques, le cyclobutyrol, le sorbitol, la triamcinolone, l'amfépramone, le mépro-bamate, l'acétazolamide, lVchymotripsine, les bromélaïnes, les lipases et la vitamine A.

6. Préparation médicamenteuse selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que Iesdits autres produits actifs comprennent un ou plusieurs composés choisis parmi les mucopolysaccharidases, la hyaluronidase et lVchymotripsine.

7. Préparation médicamenteuse selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que Iesdits autres produits actifs comprennent un ou plusieurs composés choisis parmi les catécholamines, le bamé-than, la néosynéphrine, le salbutamol, la xanthine ou ses dérivés, la hyaluronidase, les mucopolysaccharidases et l'acétazolamide.

8. Préparation médicamenteuse selon la revendication 7, caractérisée en ce quelle comprend au moins un composé de formule (I) et une catécholamine.

9. Préparation médicamenteuse selon la revendication 8, caractérisée en ce que la catécholamine est l'adrénaline ou la noradrénaline.