CH630602A5

CH630602A5 - Process for the preparation of N-(3,4-dimethylphenyl)-D-ribamine

Info

Publication number: CH630602A5
Application number: CH1336377A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Scholz
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1976-11-06
Filing date: 1977-11-02
Publication date: 1982-06-30
Also published as: JPS5359632A; FR2370033B1; GB1586677A; DE2650830A1; FR2370033A1; CA1101887A

Description

Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-[3,4-Dimethylphenyl]-D-ribamin der Formel I This invention relates to a new process for the preparation of N- [3,4-dimethylphenyl] -D-ribamine of the formula I.

h3C h3C

XX XX

h H

I I.

n ch2 n ch2

ch-oh (!) ch-oh (!)

ch-oh ch-oh ch2-oh ch-oh ch-oh ch2-oh

N-[3,4-Dimethylphenyl]-D-ribamin, ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von Vitamin B2, lässt sich z.B. nach einem in der US-PS 2 384 105 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von D-Ribose und 3,4-Dimethyl-anilin und anschliessende katalytische Hydrierung bei Temperaturen bis 100 °C herstellen. Da D-Ribose bekanntlich schwer zugänglich ist, wird nach dem Verfahren der US-PS 2 411611 3,4-Dimethylanilin mit D-Ribonsäure-y-lacton zu D-Ribonsäure-3,4-dimethylanilid kondensiert. Aus dem Anilid wird dann durch Acetylieren, Chlorieren, Hydrieren und Desacetylieren das N-[3,4-Dimethylphenyl]-D-ribamin hergestellt. Nach diesem umständlichen Verfahren lässt sich N-[3,4-Dimethylphenyl]-D-ribamin nicht wirtschaftlich herstellen. N- [3,4-dimethylphenyl] -D-ribamine, an important intermediate for the production of vitamin B2, can e.g. by a process described in US Pat. No. 2,384,105, by reaction of D-ribose and 3,4-dimethyl-aniline and subsequent catalytic hydrogenation at temperatures up to 100.degree. Since D-ribose is known to be difficult to access, 3,4-dimethylaniline is condensed with D-ribonic acid y-lactone to give D-ribonic acid 3,4-dimethylanilide by the process of US Pat. No. 2,411,611. The anilide is then produced by acetylation, chlorination, hydrogenation and deacetylation to give N- [3,4-dimethylphenyl] -D-ribamine. This cumbersome process cannot produce N- [3,4-dimethylphenyl] -D-ribamine economically.

Man hat auch schon vorgeschlagen, 3,4-Dimethylanilin oder die entsprechende Nitroverbindung im Gemisch mit D-Ribonsäure-y-lacton in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Platinoxid zu hydrieren. Bei diesem aus der 5 US-PS 2 422 997 bekannten Verfahren, das zur Vermeidung von Nebenreaktionen bei Temperaturen unter 100 °C durchgeführt wird, erhält man N-[3,4-Dimethylphenyl]-D-ribamin in mässigen Ausbeuten. It has also been proposed to hydrogenate 3,4-dimethylaniline or the corresponding nitro compound in a mixture with D-ribonic acid-y-lactone in an inert solvent using platinum oxide. In this process known from US Pat. No. 2,422,997, which is carried out at temperatures below 100.degree. C. to avoid side reactions, N- [3,4-dimethylphenyl] -D-ribamine is obtained in moderate yields.

In der älteren nicht vorveröffentlichen DE-OS 2 558 515 io wird ein Verfahren beschrieben, bei dem man N-[3,4-Di-methylphenyl]-D-ribamin durch katalytische Hydrierung eines Gemisches aus 3,4-Dimethylanilin und/oder 3,4-Di-methylnitrobenzol und D-Ribonsäure, deren Ester oder D-Ribonsäure-y-lacton bei 100 bis 155 °C erhält. Bei dieser Aris beitsweise sind die Ausbeuten verbesserungswürdig, wenn man vom 3,4-Dimethylnitrobenzol ausgeht. Verwendet man 3,4-Dimethylanilin, sind Nebenreaktionen nicht auszu-schliessen. So kann 3,4-Dimethylanilin mit D-Ribonsäure-y -lacton zum D-Ribonsäure-3,4-dimethylanilid reagieren (J. 20 Chem. Soc. 1945,167). Ausserdem katalysiert 3,4-Dimethyl-anilin bei Temperaturen von etwa 130 °C die Epimerisierung von D-Ribonsäure-y-lacton zu D-Arabonsäure-y-lacton, das in Gegenwart von 3,4-Dimethylanilin zum nicht erwünschten N-[3,4-Dimethylphenyl]-N-D-arabinamin hydriert wird. 25 Es wurde nun gefunden, dass man N-[3,4-Dimethyl-phenyl]-D-ribamin der Formel I The older, unpublished DE-OS 2 558 515 io describes a process in which N- [3,4-dimethylphenyl] -D-ribamine is obtained by catalytic hydrogenation of a mixture of 3,4-dimethylaniline and / or 3 , 4-dimethylnitrobenzene and D-ribonic acid, its ester or D-ribonic acid-y-lactone at 100 to 155 ° C. In this Aris example, the yields are in need of improvement if one starts from 3,4-dimethylnitrobenzene. If 3,4-dimethylaniline is used, side reactions cannot be ruled out. For example, 3,4-dimethylaniline can react with D-ribonic acid y-lactone to give D-ribonic acid 3,4-dimethylanilide (J. 20 Chem. Soc. 1945,167). In addition, 3,4-dimethyl-aniline catalyzes the epimerization of D-ribonic acid-y-lactone to D-arabonic acid-y-lactone at temperatures of about 130 ° C. 3,4-Dimethylphenyl] -ND-arabinamine is hydrogenated. 25 It has now been found that N- [3,4-dimethyl-phenyl] -D-ribamine of the formula I

30 30th

H3C H3C

xr h N. xr h N.

*ch2 ch-oh ch-oh (i) * ch2 ch-oh ch-oh (i)

35 ch-oh ch2-oh besonders vorteilhaft herstellen kann, wenn man D-Ribon-40 säure-y-lacton in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines 3,4-Dimethylnitrobenzolderivates, dessen Nitrogruppe partiell reduziert ist, katalytisch hydriert. 35 ch-oh ch2-oh can be produced particularly advantageously if D-ribon-40 acid-y-lactone is catalytically hydrogenated in an organic solvent and in the presence of a 3,4-dimethylnitrobenzene derivative, the nitro group of which is partially reduced.

3,4-Dimethylnitrobenzolderivate, deren Nitrogruppe partiell reduziert ist, sind z.B. Derivate des 3,4-Dimethyl-45 benzols, die in 1-Stellung eine Azoxy-, Azo-, Hydrazo-, Nitroso-, Hydroxylamino- oder Diazoaminogruppe enthalten, wie die Verbindungen der allgemeinen Formel H 3,4-dimethylnitrobenzene derivatives, the nitro group of which is partially reduced, are e.g. Derivatives of 3,4-dimethyl-45-benzene which contain an azoxy, azo, hydrazo, nitroso, hydroxylamino or diazoamino group in the 1-position, such as the compounds of the general formula H

h3C. h3chf>x h3C. h3chf> x

(II), (II),

60 60

in der X für einen der Reste -NO, -NHOH, -NH-N=N-R, 55 -NH-NH-R, -N=N-R oder-NO=N-R steht und R einen 3,4-Dimethylphenylrest bedeutet. in which X represents one of the radicals -NO, -NHOH, -NH-N = N-R, 55 -NH-NH-R, -N = N-R or-NO = N-R and R represents a 3,4-dimethylphenyl radical.

Ausgangsstoffe der Formel II sind folgende Verbindungen: 3,4,3',4'-Tetramethylazoxybenzol, 3,4,3',4'-Tetra-methylazobenzol, S^^'^'-Tetramethylhydrazobenzol, 3,4-Dimethylnitrosobenzol, 3,4,3',4'-Tetramethyldiazo-amidobenzol und 4-Hydroxylamino-o-xylol. Von diesen Verbindungen sind 3,4,3',4'-TetramethylazoxybenzoI und 3,4,3',4'-Tetramethylazobenzolbevorzugt. The starting materials of formula II are the following compounds: 3,4,3 ', 4'-tetramethylazoxybenzene, 3,4,3', 4'-tetra-methylazobenzene, S ^^ '^' - tetramethylhydrazobenzene, 3,4-dimethylnitrosobenzene, 3 , 4,3 ', 4'-tetramethyldiazo-amidobenzene and 4-hydroxylamino-o-xylene. Of these compounds, 3,4,3 ', 4'-tetramethylazoxybenzoI and 3,4,3', 4'-tetramethylazobenzene are preferred.

Als Lösungsmittel sind an sich übliche organische Lösungsmittel geeignet, die sich unter den Bedingungen der ka-talytischen Hydrierung nicht oder in nicht wesentlichem Ausmass verändern. Beispielsweise seien genannt: Alkohole, Organic solvents which are customary per se are suitable as solvents and do not change or change to an insignificant extent under the conditions of the catalytic hydrogenation. Examples include: alcohols,

3 3rd

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wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol oder Äther, wie Dioxan. Dioxan ist das bevorzugte Lösungsmittel. such as methanol, ethanol, propanol and butanol or ether, such as dioxane. Dioxane is the preferred solvent.

Als für die katalytische Hydrierung geeignete Katalysatoren kommen z. B. Metalle der Übergangselemente, wie Kupfer, Chrom, Nickel, Eisen, Platin, Palladium, Rhodium, Cer, Thorium und Zink, die Metalle Aluminium und Magnesium oder die Oxide der genannten Metalle in Betracht. Gut geeignet sind auch Mischungen der genannten Metalle bzw. Metalloxide, wie die in Schwab: «Handbuch der Katalyse», Band 5 auf den Seiten 567-577 genannten Mischoxide. Als besonders vorteilhaft haben sich Kupferoxid und/oder Kupfer enthaltende Katalysatoren erwiesen, insbesondere solche, die feinverteiltes Kupferoxid und/oder Kupfer auf einem Katalysatorträger enthalten. Als Trägermaterial enthalten diese Katalysatoren z.B. hochschmelzende Oxide, wie Chromoxid, Aluminiumoxid oder Ceroxid. Derartige Katalysatoren werden z.B. von H. Adkins in Organic Reactions Volume VIII, 1954, Seiten 8 und 9 und in der DE-OS 2 024 282 beschrieben. Von diesen Katalysatoren sind solche, die Kupferoxid und Chromoxid sowie solche, die Kupferoxid und Aluminiumoxid enthalten, sehr gut geeignet. Suitable catalysts for catalytic hydrogenation are, for. B. metals of the transition elements, such as copper, chromium, nickel, iron, platinum, palladium, rhodium, cerium, thorium and zinc, the metals aluminum and magnesium or the oxides of the metals mentioned. Mixtures of the metals or metal oxides mentioned are also very suitable, such as the mixed oxides mentioned in Schwab: “Handbook of Catalysis”, Volume 5 on pages 567-577. Copper oxide and / or copper-containing catalysts have proven to be particularly advantageous, in particular those which contain finely divided copper oxide and / or copper on a catalyst support. These catalysts contain e.g. high melting oxides, such as chromium oxide, aluminum oxide or cerium oxide. Such catalysts are e.g. by H. Adkins in Organic Reactions Volume VIII, 1954, pages 8 and 9 and in DE-OS 2 024 282. Of these catalysts, those which contain copper oxide and chromium oxide and those which contain copper oxide and aluminum oxide are very suitable.

ro ro

20 20th

Besonders zweckmässig ist es, die Katalysatoren vor dem Einsatz mit Wasserstoff zu behandeln. Diese Vorhydrierung wird z.B. bei Temperaturen bis zu 400 °C, vorzugsweise bei 150 bis 250 °C und einem Wasserstoffdruck von 0,01 (ohne Lösungsmittel) bis 300 bar (Suspension in einem Lösungsmittel) durchgeführt. It is particularly expedient to treat the catalysts with hydrogen before use. This prehydrogenation is e.g. at temperatures up to 400 ° C, preferably at 150 to 250 ° C and a hydrogen pressure of 0.01 (without solvent) to 300 bar (suspension in a solvent).

Die erfindungsgemässe Hydrierung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 70 bis 160 °C, vor allem im Temperaturbereich 125 bis 145 °C durchgeführt. Der Wasserstoffdruck beträgt zweckmässigerweise 1 bis 1000, vorzugsweise 100 bis 300 bar. Die Ausgangsstoffe werden zweckmässig im stöchiometrischen Verhältnis zur Umsetzung gebracht. Zweckmässig verwendet man 100 bis 400 Gewichtsteile Lösungsmittel, bezogen auf 100 Gewichtsteile des Gemisches der Ausgangsstoffe. The hydrogenation according to the invention is preferably carried out at temperatures from 70 to 160 ° C., especially in the temperature range 125 to 145 ° C. The hydrogen pressure is advantageously 1 to 1000, preferably 100 to 300 bar. The starting materials are expediently implemented in a stoichiometric ratio. It is expedient to use 100 to 400 parts by weight of solvent, based on 100 parts by weight of the mixture of the starting materials.

Nach dem Verfahren der Erfindung erhält man reines N-[3,4-Dimethylphenyl]-D-ribamin in guter Ausbeute. Pure N- [3,4-dimethylphenyl] -D-ribamine is obtained in good yield by the process of the invention.

Beispiel 1 example 1

Hydrierung von 3,4,3',4'-Tetramethyl-azoxy-benzol mit D-Ribonsäure-y-lacton zu N-[3,4-Dimethylphenyl]-N-D-ri-bamin Hydrogenation of 3,4,3 ', 4'-tetramethyl-azoxy-benzene with D-ribonic acid-y-lactone to N- [3,4-dimethylphenyl] -N-D-ri-bamin

H3 H3

H^C H ^ C

çh-0h ch-oh ch-oh cho-0h çh-0h ch-oh ch-oh cho-0h

18 g Kupferoxid-Aluminiumoxidkatalysator werden in 150 ml Dioxan 8 Stunden bei 220 °C und 150 bar Wasserstoffdruck vorhydriert. Dann gibt man 12,7 g (0,05 Mol) 3,4,3',4'-Tetramethyl-azoxy-benzol und 14,8 g (0,1 Mol) D-Ribonsäure-y-lacton hinzu und hydriert 24 Stunden bei 135 °C und 250 bar Wasserstoffdruck. Nach beendeter Hydrierung und Abkühlen setzt man 125 ml Äthanol zu und erwärmt um z.T. ausgefallenes N-[3,4-Dimethylphenyl]-N-D-ribamin in Lösung zu bringen. Man saugt den Katalysator ab, engt das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. 18 g of copper oxide-aluminum oxide catalyst are prehydrogenated in 150 ml of dioxane for 8 hours at 220 ° C. and 150 bar hydrogen pressure. Then 12.7 g (0.05 mol) of 3,4,3 ', 4'-tetramethyl-azoxy-benzene and 14.8 g (0.1 mol) of D-ribonic acid-y-lactone are added and the mixture is hydrogenated 24 Hours at 135 ° C and 250 bar hydrogen pressure. When the hydrogenation and cooling have ended, 125 ml of ethanol are added and the mixture is warmed to to bring the precipitated N- [3,4-dimethylphenyl] -N-D-ribamine into solution. The catalyst is suctioned off, the filtrate is concentrated and the residue is recrystallized from ethanol.

Ausbeute: 70% N-[3,4-Dimethylphenyl]-N-D-ribamin Yield: 70% N- [3,4-dimethylphenyl] -N-D-ribamine

8d= -23,54° (C = 0,4; Methanol) Analyse C13H21N04 MG: 255,31 gef.: C 61,1 H 8,1 O 25,1 40 ber.: C 61,15 H 8,29 O 25,07 8d = -23.54 ° (C = 0.4; methanol) Analysis C13H21N04 MG: 255.31 found: C 61.1 H 8.1 O 25.1 40 calc .: C 61.15 H 8.29 O 25.07

N 5,9 % N 5,49% N 5.9% N 5.49%

13C-NMR-Spektrum (DDMSO; TMS-Standard) Chemische Verschiebung (ppm): 147,2; 136,0; 129,8; 114,1; 109,9; 73,5; 72,8; 70,3; 63,2; 46,0; 19,7; 18,3. 13C NMR spectrum (DDMSO; TMS standard) Chemical shift (ppm): 147.2; 136.0; 129.8; 114.1; 109.9; 73.5; 72.8; 70.3; 63.2; 46.0; 19.7; 18.3.

Beispiel 2 Example 2

Hydrierung von 3,4,3',4'-Tetramethylhydrazobenzol mit D-Ribonsäure-y-lacton zu N-[3,4-DimethylphenyI]-N-D-ri-bamin Hydrogenation of 3,4,3 ', 4'-tetramethylhydrazobenzene with D-ribonic acid-y-lactone to N- [3,4-dimethylphenyl] -N-D-ri-bamin

H3 H3

H3C \— H3C \ -

oh oh Oh oh

4 2 4 2

h,c t) h, c t)

H^C H ^ C

n ch2 n ch2

ch-oh ch-oh ch-oh ch^-oh ch-oh ch-oh ch-oh ch ^ -oh

24,03 g (0,1 Mol) 3,4,3',4'-Tetramethylhydrabenzol und 29,6 g (0,2 Mol) D-Ribonsäure-y-lacton werden mit 18 g eines wie in Beispiel 1 vorhydrierten Kupferoxid-Aluminium-oxid-Katalysators 24 Stunden bei 135 °C und 290 bar Wasserstoffdruck hydriert. Aufarbeitung wie in Beispiel 1. 24.03 g (0.1 mol) of 3,4,3 ', 4'-tetramethylhydrabenzene and 29.6 g (0.2 mol) of D-ribonic acid-y-lactone are mixed with 18 g of a copper oxide prehydrogenated as in Example 1 -Aluminium oxide catalyst hydrogenated for 24 hours at 135 ° C and 290 bar hydrogen pressure. Refurbishment as in example 1.

Ausbeute: 75% N-[3,4-Dimethylphenyl]-N-D-ribamin. ss Beispiel 3 Yield: 75% N- [3,4-dimethylphenyl] -N-D-ribamine. Example 3

Hydrierung von 3,4,3',4'-Tetramethylazobenzol mit D-Ribonsäure-y-lacton zu N-[3,4-Dimethylphenyl)-N-D-riba-min Hydrogenation of 3,4,3 ', 4'-tetramethylazobenzene with D-ribonic acid-y-lactone to N- [3,4-dimethylphenyl) -N-D-riba-min

630602 630602

4 4th

h3c n = n ch- h3c n = n ch-

ho-ch high

XX XX XX XX

+ 2 + 2

H^C H ^ C

ch. ch.

29,6 g (0,2 Mol) D-Ribonsäure-y-lacton und 23,8 g (0,1 Mol) 3,4,3',4'-Tetramethylazobenzol werden mit 18 g (8 Stunden bei 200 °C in Dioxan) vorhydriertem Kupferoxidkatalysator 24 Stunden bei 135 °C und 300 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach beendeter Hydrierung setzt man 300 ml Äthanol hinzu, erwärmt, saugt den Katalysator ab und engt ein. Der Rückstand wird aus 150 ml Äthanol umkristallisiert. 29.6 g (0.2 mol) of D-ribonic acid-y-lactone and 23.8 g (0.1 mol) of 3,4,3 ', 4'-tetramethylazobenzene are mixed with 18 g (8 hours at 200 ° C. hydrogenated in dioxane) prehydrogenated copper oxide catalyst at 135 ° C and 300 bar hydrogen pressure for 24 hours. When the hydrogenation has ended, 300 ml of ethanol are added, the mixture is heated, the catalyst is filtered off with suction and the mixture is concentrated. The residue is recrystallized from 150 ml of ethanol.

-N -N

15 15

ch2 ch2

ch-oh ch-oh ch-oh ch^-oh ch-oh ch-oh ch-oh ch ^ -oh

Ausbeute: 60% N-[3,4-Dimethylphenyl]-N-D-ribamin Yield: 60% N- [3,4-dimethylphenyl] -N-D-ribamine

IR und 13C-NMR-Spektrum stimmen mit der Struktur von N-[3,4-Dimethylphenyl]-N-D-ribamin überein. IR and 13C-NMR spectrum agree with the structure of N- [3,4-dimethylphenyl] -N-D-ribamine.

Analyse: c13h21no4 Analysis: c13h21no4

gef.: ber.: found: calculated:

C 61,1 C 61,15 C 61.1 C 61.15

H 8,1 H 8,29 H 8.1 H 8.29

O 25,3 O 25,07 O 25.3 O 25.07

N 5,3 % N 5,49% N 5.3% N 5.49%

Claims

630 602

2. The method according to claim 1, characterized in that 3,4-dimethylbenzenes used as partially reduced derivatives of 3,4-dimethyl-nitrobenzene, which in the 1-position is an azoxy, azo, hydrazo, nitroso, hydroxylamino - or diazoamino group included.

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of N- [3,4-dimethyl-phenyl] -D-ribamine of the formula I

h3C

h n xr

H3C

(I),

ch2 ch-oh ch-oh ch-oh ch2-oh characterized in that D-ribonic acid-y-lactone is catalytically hydrogenated in an organic solvent and in the presence of a 3,4-dimethylnitrobenzene derivative, the nitro group of which is partially reduced.

3. The method according to claim 1, characterized in that 3,4,3 ', 4'-tetramethylazoxybenzene or 3,4,3', 4'-tetramethylazobenzene is used as the partially reduced 3,4-dimethylinitrobenzene derivative.

4. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the hydrogenation with catalysts which contain copper oxide and / or copper.