**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
23. Procédé selon la revendication 19 pour la préparation d'un dérivé de pipéridine de formule générale (I), dans laquelle R représente un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé obtenu correspondant à cette formule, mais dans laquelle R est un groupe méthoxy, avec du tribromure de bore ou du trichlorure d'aluminium, en utilisant du chlorure de méthylène ou du benzène comme solvant, à une température comprise entre 20 et SOC, afin de transformer le groupe méthoxy en hydroxy.
24. Procédé selon la revendication 19 pour la préparation d'un dérivé de pipéridine de formule générale (I), dans laquelle R est un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'on soumet un composé obtenu correspondant à cette formule où R représente un groupe acyloxy, à l'hydrolyse acide ou alcaline avec de l'acide chlorhydrique dilué ou de l'hydroxyde de sodium ou de l'hydroxyde de potassium en solution alcoolique aqueuse, à une température comprise entre 20 et 90"C.
25. Procédé selon l'une des revendications 19 à 22 pour la préparation d'un dérivé de pipéridine de formule générale (I), dans laquelle Rl représente un groupe amino, caractérisé en ce que le groupe amino du réactif acide benzoïque de formule générale (III) est protégé par un groupe acyle, et en ce qu'après réaction avec le dérivé de pipéridine de formule générale (IV), le groupe de protection acyle du produit intermédiaire N-acylé est éliminé par hydrolyse acide ou alcaline pour donner un composé correspondant ayant la formule générale (I) où Rl représente un groupe amino.
26. Procédé selon l'une des revendications 19 à 25, caractérisé en ce qu'on transforme un dérivé de pipéridine de formule générale (I) en un sel d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable.
27. Procédé selon l'une des revendications 19 à 25, caractérisé en ce qu'on effectue la transformation d'un dérivé de pipéridine de formule générale (I), où R représente un groupe hydroxy, en un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux.
28. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'on effectue la transformation d'un dérivé de pipéridine de formule générale (I) obtenu en un sel d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptable.
29. Utilisation du dérivé de pipéridine de formule (I), d'un sel d'addition d'acide, d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptable de ce dérivé selon la revendication 1, comme ingrédient actif, associé à un véhicule ou à un diluant pharmacologiquement acceptable dans une composition pharmaceutique.
L'invention se rapporte à un dérivé de la pipéridine à usage thérapeutique, à son procédé de préparation, ainsi qu'à son utilisation dans une composition pharmaceutique.
Le nouveau dérivé de la pipéridine selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est de formule générale suivante:
EMI2.1
dans laquelle R représente un atome d'halogène, ou un groupe
hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, alcynyloxy inférieur,
ou aralcoyloxy, ou un groupe acyloxy inférieur, dans lequel la
fraction acyle est dérivée d'un acide carboxylique;
Rl représente un
atome d'hydrogène ou un groupe amino, alcoylamino inférieur,
dialcoylamino inférieur ou un groupe acylamino inférieur, dans
lequel la fraction acyle est dérivée d'un acide carboxylique et R2 représente un groupe nitro ou trifluorométhyle ou thioalcoyle inférieur, ou bien Rl et R2 forment ensemble un groupe triazoique;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur ou un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle présentant de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau, ou un groupe phényle;
R4 représente un groupe cycloalcényle ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau substitué au choix par un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur; R5, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou benzyle, et W représente une liaison simple ou un groupe alcoylène ou alcénylène inférieur, ainsi que les sels d'addition d'acide et sels d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptables de ce dérivé et, dans le cas où R est un groupe hydroxy, les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux dudit dérivé.
La désignation inférieur utilisée présentement pour les groupes alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy, alcoyle, alcényle, alcoylène, alcény léne, thioalcoyle, acyle, acyloxy et alcanoyle, signifie que le groupe en question renferme au plus 6 atomes de carbone. Il est bien entendu que les groupes cycloalcényles dans les définitions de R3 et R4 peuvent avoir une, deux ou trois doubles liaisons, comme approprié pour le nombre d'atomes de carbone dans le noyau. Les groupes cycloalcényles peuvent, par exemple, être des groupes cyclopentényle, cyclohexényle et cycloheptényle avec une double liaison, cyclohexadiényle (de préférence cyclohexa-1,4-diényle substitué au choix par un groupe alcoyle inférieur) et cycloheptatriényle.
Des composés préférés de formule générale I sont ceux ayant la formule plus spécifique
EMI2.2
dans laquelle R' représente un atome d'halogène (de préférence le chlore) ou un groupe hydroxy, alcoxy inférieur (de préférence méthoxy ou éthoxy), un groupe allyloxy, propargyloxy, acétoxy ou benzyloxy; Rl' représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino ou un groupe acylamino inférieur dans lequel la fraction acyle est dérivée d'un acide carboxylique (de préférence acétamido) et R2, représente un groupe nitro ou thiométhyle, ou bien R1' et R2, forment ensemble un groupe triasique; R3, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur (de préférence méthyle);
; R4' représente un groupe cyclohexényle (de préférence cyclohexa3-ényle) ou un groupe cyclohexadiényle (de préférence cyclohexa- 1 ,4-diényle) substitué au choix par un alcoyle inférieur (de préférence un groupe méthyle); R5,, R6, et R7, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur (de préférence méthyle ou éthyle), et W' représente un groupe méthylène ou, de préférence, une liaison simple, ainsi que les sels d'addition acide pharmacologiquement acceptables de ces composés.
Des composés d'une importance remarquable sont ceux de formule générale II dans laquelle R' représente un groupe alcoxy inférieur (de préférence méthoxy ou éthoxy), allyloxy ou propargyloxy, Rl' représente un groupe amino, R2' représente un groupe nitro, R3 est un atome d'hydrogène, R4 un groupe cyclohex-3-ènyle ou, de préférence, un groupe cyclohexa-1,4-diényle substitué au choix par un groupe méthyle; R5', R6' et R7' représentent chacun un atome d'hydrogène et W représente un groupe méthylène ou, de préférence, une simple liaison.
Des composés particulièrement préférés de l'invention sont: le N (I -cyclohexa- 1 ',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino5-nitrobenzamide, le N-[1-(2cyclohexa-l',4'-diénylèthy pipéride- 4-yl]-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, le N-(l-cyclohexa- 1 ',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-éffioxyamino- 5-nitrobenzamide, le N-[1 -(4-mèthylcyclohexa-
I ,4-diényl)méthySpipéride-4-yl]-2-éthoxyXamino-5-nitrobenzamide et le N-[1-(4-méthylcyslohexa-1,4-diényl)méthylpipéride-4-yl]- 2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide et leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement acceptables.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation du
dérivé de pipéridine susdit, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé réactif d'un acide benzoïque de formule générale:
EMI3.1
dans laquelle R, Rl et R2 sont définis comme précédemment avec un dérivé de pipéridine de formule générale:
EMI3.2
dans laquelle les divers symboles sont définis comme précédemment.
Le dérivé réactif dudit acide benzoïque peut être un halogénure (de préférence un chlorure), un alcoylester (de préférence un méthyle ter), un anhydride ou un anhydride mixte.
La réaction s'effectue de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple benzène, toluène, chloroforme, tétrahydrofuranne, N,N-diméthylformamide ou dioxanne, à une température comprise entre -5 et 120 C.
Les halogénures des acides benzoiques de formule générale III peuvent être préparés en faisant réagir l'acide avec le chlorure de thionyle ou un halogénure de phosphore en présence d'un solvant organique inerte tel que benzène, toluène ou hydrocarbure halogéné.
Des anhydrides mixtes des acides benzoïques de formule générale III peuvent être préparés en faisant réagir l'acide avec, par exemple, un chloroformiate d'alcoyle en présence d'une base organique azotée, par exemple la triéthylamine, dans un solvant Inerte, par exemple tétrahydrofuranne, N,N-diméthylformamide ou chlorure de méthylène et à une température comprise entre - 20 et + 25 C. Des esters et des anhydrides des acides benzoïques de formule III, pouvant être employés comme produits de départ dans le processus précité, peuvent être préparés à partir des acides benzoïques suivant des méthodes connues.
Les dérivés de pipéridine de formule générale IV, dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par réduction des 4-pipéridone-oximes correspondantes avec l'hydrure de lithium/ aluminium en présence de diéthyléther ou de tétrahydrofuranne. Les dérivés de pipéridine de formule générale IV, où R3 et/ou R4 sont un groupe cyclohexadiényle, peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule générale IV, dans laquelle R3 et/ou R4 sont un groupe phényle, par réduction avec le lithium dans l'ammoniac liquide ou dans une alcoylamine inférieure.
Les dérivés de pipéridine de formule générale IV dans laquelle R7 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou benzyle, peuvent être préparés à partir des composés substitués N-acylés correspondants par réduction du groupe carbonyle en méthylène, en utilisant l'hydrure de lithium/aluminium.
D'autres dérivés de pipéridine de formule générale IV peuvent être préparés par des méthodes connues.
Les dérivés de pipéridine de formule générale I peuvent également être préparés, par réaction directe d'un acide benzoïque de formule générale III avec un dérivé de pipéridine de formule générale IV, en présence d'un agent déshydratant approprié. De tels agents sont: le tétrachlorure de silicium, un mono-, di- ou trialcoylsîlylchlorure, le tétrachlorure de titane, le N,N'-dicyclohexy!carbodiimide, le chlorure de thionyle, l'anhydride sulfurique dans le sulfoxyde de diméthyle, le chlorure de toluéne-p-sulfonyle, l'acétone diméthylacétal ou un agent polymère déshydratant. La réaction s'effectue dans un solvant organique inerte, par exemple chlorure de méthylène, acétone, pyridine, acétate d'éthyle ou dioxanne, à une température comprise entre 20 et 110 C.
Les dérivés de pipéridine de formule générale I, où R représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés, également, à partir des dérivés O-méthylés correspondants de formule générale I (où R représente un groupe méthoxy), en faisant réagir ces composés avec du tribromure de bore ou du trichlorure d'aluminium, en utilisant le chlorure de méthylène ou le benzène comme solvant, à une température comprise entre 20 et SOC. Les composés O-méthylés employés comme produits de départ dans ce procédé peuvent être préparés suivant les méthodes précédemment décrites en utilisant des produits de départ dans lesquels R représente un groupe méthoxy.
Les dérivés de pipéridine de formule générale I, où R représente un groupe hydroxy, peuvent également être préparés à partir des dérivés O-acylés correspondants de formule générale I, où R représente un groupe acyloxy. Dans ce cas, les dérivés O-acylés sont hydrolysés par l'acide chlorhydrique dilué ou par l'hydroxyde de sodium ou de potassium en solution aqueuse alcoolique, à une température comprise entre 20 et 90 C.
Dans la préparation des composés de formule générale I, dans laquelle R1 représente un groupe amino, il est parfois conseillé d'utiliser comme produits de départ des composés correspondants dans lesquels le groupe amino est protégé par un groupe acyle, ce groupe acyle de protection étant de préférence un groupe acétyle, chloroacétyle, trifluoroacétyle ou phtaloyle. Après la réaction, les produits intermédiaires N-acylés sont soumis à l'hydrolyse acide ou alcaline, en vue de fournir les composés correspondants de formule générale I, où Rl représente un groupe aminé.
L'hydrolyse acide des composés N-acylés peut se faire par chauffage avec l'acide chlorhydrique dilué, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel, tandis que l'hydrolyse alcaline se fait de préférence à une température comprise entre 20 et 90 C, avec l'hydroxyde de sodium ou de potassium en solution alcoolique aqueuse.
Les dérivés de la pipéridine, de formule générale I, présentent, comme propriétés pharmacologiques principales, la faculté de s'opposer aux effets de la dopamine ou des agents dopaminergiques d'origine endogène ou exogène, et de provoquer la stimulation des mécanismes sérotoninergiques. Dans le cas où le contrôle homéostatique est un équilibre entre les mécanismes dopaminergiques et sérotoninergiques, ces deux actions sont synergiques, et la contribution précise de chacune d'elles dans la réponse finale biologique est difficile à déterminer. Sous forme groupée, ces composés ont présenté des activités que l'on peut considérer comme favorables, dans le traitement de divers disfonctionnements cérébraux, de l'obésité et de troubles gastro-intestinaux chez les mammifères, y compris l'homme.
Leurs propriétés caractéristiques manifestées chez les animaux expérimentaux sont: I'antagonisme des effets des agents dopaminergiques tels que l'apomorphine, l'induction de catatonie, la production d'anesthésie locale, la stimulation du transit gastro-intestinal et l'induction d'effets à la fois spasmogéniques et spasmolytiques sur les muscles lisses, conformément au tonus initial de repos.
Toutefois, du fait que dans les séries antidopaminergiques, les propriétés sérotoninergiques et d'anesthésie locale n'agissent pas nécessairement en parallèle, les applications cliniques des divers dérivés peuvent être bien différentes. Sous forme groupée, ces composés peuvent être utilisés dans le traitement d'une variété d'états affectant le système nerveux central, tels que psychose aiguë et chronique, psychose maniaque, schizophrénie, troubles sérieux du comportement, états dépressifs non mélancoliques et migraines, et sont efficaces dans le traitement de nausées et de vomissements d'origines diverses, provenant par exemple de troubles gastrointestinaux, insuffisances cardiaques congestives, états postopératoires, etc., ainsi que dans le traitement d'autres troubles gastrointestinaux tels que dyspepsie, flatulences, insuffisances biliaires, hernies hiatales, ulcères peptiques,
reflux oesophagite, gastrite, duodénite et cholélithiase. Ces composés peuvent être également utilisés dans le traitement de l'obésité et des états associés où l'administration d'un agent supprimant l'appétit est autorisée.
Pour les utilisations thérapeutiques, les composés de formule générale I peuvent être employés sous forme de sels d'addition
d'acides minéraux ou organiques biologiquement et pharmaceutique-
ment acceptables, tels que sulfates, hydrohalogénures (par exemple
chlorhydrates), phosphates, alcanesulfonates inférieurs, arylsulfona
tes et sels des acides aliphatiques ou aromatiques de I à 20 atomes de
carbone pouvant renfermer une ou plusieurs doubles liaisons ou
d'autres groupements fonctionnels tels que hydroxy, alcoxy inférieur,
amino ou céto, par exemple des fumarates.
les dérivés de pipéridine de formule générale I, dans laquelle R
représente un groupe hydroxy, peuvent également former des sels
pharmacologiquement acceptables avec des métaux alcalins ou
alcalino-terreux, ces sels étant obtenus en faisant réagir les dérivés de
formule 1, où R est un groupe hydroxy, avec un carbonate ou un
hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, en utilisant l'eau, le méthanol ou l'éthanol comme solvant à une température comprise entre 40 et 100"C.
Ces composés peuvent également être employés à des fins thérapeutiques sous la forme de sels d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptables, tels que les sels formés par réaction des composés de formule générale I, avec des sulfates ou des halogénures d'alcoyle inférieur.
Les sels d'addition d'acides et les sels d'ammonium quaternaire de formule générale I peuvent être préparés suivant des méthodes connues.
L'invention a également pour objet l'utilisation, dans une composition pharmaceutique, du dérivé de la pipéridine de formule I ou d'un sel d'addition d'acide, d'un sel de métal alcalin ou alcalinoterreux ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptable de ce dérivé comme ingrédient actif associé à un véhicule ou à un diluant pharmaceutiquement acceptable. De préférence, les compositions sont préparées sous une forme appropriée pour l'administration orale, topique, percutanée ou parentérale.
Les véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables qui sont mélangés avec le ou les composés actifs, ou les sels de ces composés, en vue de former les compositions de l'invention sont bien connus en eux-mêmes et les excipients utilisés sont fonction entre autres de la méthode appliquée pour l'administration desdites compositions. Ces compositions sont de préférence adaptées pour l'administrationper os. Dans ce cas, les compositions pour l'administration orale peuvent se présenter sous forme de comprimés, capsules, pastilles ou granulés effervescents, ou de préparations liquides telles que mélanges, élixirs, sirops ou suspensions renfermant toutes un ou plusieurs composés de l'invention; ces préparations peuvent être obtenues suivant des méthodes bien connues dans la technique.
Les diluants pouvant être utilisés dans la préparation de ces compositions comprennent des diluants liquides et solides qui sont compatibles avec l'ingrédient actif, conjointement avec des agents colorants ou aromatisants, si on le désire. Les comprimés ou capsules peuvent renfermer avantageusement 0,1 à 20 mg et, de préférence, 0,1 à 5 mg d'ingrédient actif ou la quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide, de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'ammonium quaternaire de ces compositions.
Les compositions liquides adaptées pour l'emploi par voie orale peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions. Les solutions peuvent être des solutions aqueuses d'un sel soluble ou d'un autre dérivé du composé actif associé avec, par exemple, du sucrose pour former un sirop. Les suspensions peuvent renfermer un composé actif insoluble selon Invention ou un sel d'addition d'acide, un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux ou un sel d'ammonium quaternaire de ce composé associé avec de l'eau, conjointement avec un agent de mise en suspension ou un agent aromatisant.
Les compositions pour injection parentérale peuvent être préparées à partir des sels solubles, lesquels peuvent être lyophilisés ou non et dissous dans l'eau ou dans un fluide approprié pour injection parentérale.
Les composés peuvent être mélangés avec d'autres agents actifs antiacides et antiulcéres (à l'exclusion d'agents anticholinergiques)
pour l'usage par voie orale ou, dans des cas appropriés, par voie
parentérale.
Les dosages utilisés pour des indications gastro-intestinales et
pour des effets tranquillisants et antiémétiques semblent se situer
entre 0,5 et 50 mg/d.
Les exemples suivants illustrent le procédé de la préparation du
dérivé de la pipéridine selon l'invention.
Exemple 1:
A une solution d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzoique
(4,2 g; 0,02 mol) dans le N,N-diméthylformamide (400 ml), on ajoute
une solution de triéthylamine (2,78 ml; 0,02 mol) dans le N,N
diméthylformamide (5 ml). On refroidit le mélange à -5 à - 10'C et
l'on ajoute une solution de chloroformiate d'éthyle (2,2 g; 0,02 mol)
dans le tétrahydrofuranne (5 ml). Le mélange réactionnel est agité à
la même température pendant 2 h, puis on ajoute une solution de
lcyciohexa-1',4'-diényiméthyl-4-aminopipéridine (3,84 g;
0,02 mol)
dans le tétrahydrofuranne (15 ml). Après agitation pendant 1 h à -5
à - 10' C, la température est ramenée à la température ambiante au
cours d'une nuit. On élimine le solvant sous vide et le résidu est versé
dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le produit
solide obtenu est extrait à épuisement avec du chlorure de méthylène,
les couches organiques sont lavées avec une solution aqueuse de
bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, séchées (Na2SO4), et le
solvant est éliminé sous vide.
On obtient le N-(lcyclohexa-l',4'-di- énylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide
(4,7 g) que l'on transforme en son chlorhydrate par traitement avec
une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éthanol; le chlor
hydrate fond à 192-194"C (déc.).
Les dérivés suivants sont préparés d'une façon similaire:
le N-[l-(l-cyclohexa-1',4'-diényléthyl)pipkide-4-yl]-2-methoxy- 4-amino-5-nitrobenzamide, dont le chlorhydrate fond à 219-221"C; le N-méthyl-N-(l -cyclohexa- I ',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)- 2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 205-207"C (déc.);
le N-( 1 -cyclohexa- i ',4'-diény!méthylpipéride4-yl)-2-méthoxy-4-acét- amido-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 184-186"C; le N-( i -cyciohexa- 1 ' ,4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy- 4,5-azimidobenzamide, dont le fumarate fond à 178-180"C (déc.); le N-(l-cyclohexa-1',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 161-163"C; le N-(l-cyclohexa-1',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-éthoxy4-amino-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 212-214"C (déc.);
le N-( 1 -cyclohexa- 1 ',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-allyloxy4-amino-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 198-200"C; le N-(l-cyclohexa-1',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-propargyloxy- 4-amino-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 198-200 C (déc.); le N-( i -cyclohexa- 1 ',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-chloro-4-ami- no-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 201-203" C (déc.);
le fumarate de bis[N-(l-cyciohexa-1',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)- 2-benzyloxy-5-méthylthiobenzamide], p.f. 154-156"C; le N-( 1 -cyclohexa-3'-énylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-5-nitro- benzamide, dont le fumarate fond à 201-203'C; le N-(l-cyslohexa-3'-ény!méthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acét- amido-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 204-206"C (déc.);
le N-(l -cyciohexa-3'-énylméthyipipéride-y -2-méthoxy-4-amino- 5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 220-222"C; le N-[l -(4-méthylcyclohexa- I ,4-diényl)méthylpipéride-4-yl]-2-chloro- 4-amino-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 219-221"C (déc.); le fumarate de bis{N-[1-(4-méthylcyclohexa-1,4-diényl)méthylpipé- ride-4-yl]-2-allyloxy-4-amino-5-nitrobenzamide}, p.f. 197-199"C (déc.);
le N-[1-(4-méthylcyclohexa-1,4-diényl)méthylpipéride4-yl]- 2-éthoxy4-amino-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 220-222"C (déc.);
le N-[1 -(4méthylcyciohexa- 1 ,4-diényl)méthylpipéride-4-yl]-
2-méthoxy-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 148-150"C;
le N-[1-(4-méthylcyclohexa-1,4-diényl)méthylpipéride-4-yl]-
2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à
225-227'C (déc.);
le N-[1-(4méthylcyclohexa- 1 ,4-diènyi)mèthylpipèride-4-yl]-
2-propargyloxy-4-amino-5-nitrobenzamide, p.f. 185-187 C;
le N-(l-cyclohexa-1',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-hydroxy
4-amino-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 233-235"C
(déc.);
;
le N-( I -cyclohexa- I ',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-acetoxy-4-acét-
amido-5-nitrobenzamide, p.f. 218-220 C (déc.);
le N-[1-(2-cyclohexa- 1 ',4'-diénylèthyl)pipèride-4-yl]-2-méthoxy-
4-amino-5-nitrobenzamide, p.f. 215-217"C;
le N-[l-(2-cyciohexa-l ',4'-diényléthyl)pipéride-4-yl]-2-éthoxy 4-amino-5-nitrobenzamide, p.f. 200-202"C; le N-[1-(2-cyclohexa- 1 ',4'-diényléthyl)pipéride-4-yl]-2-propargyioxy- 4amino-5-nitrobenzamide, p.f. 163-165"C; le N-(1-cyclohexa-3'-énylméthylpipéride-4-yl)-2-allyloxy-4-amino-
5-nitrobenzamide, p.f. 190-192"C; le N-(1-cyclohexa-3'-énylméthylpipéride-4-yl)-2-éthoxy-4-amino- 5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à 227-229 C (déc.);
le N-( 1 -cyclohexa- 1 ',4'-diénylméthyl-3-méthylpipéride-4-yl)- 2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, dont le fumarate fond à
192-194 C (déc.), et le N-éthyl-N-(I-cydohexa-1',4'-diény!méthylpipéride-4-yl)- 2-méthoxy-5-nitrobenzamide, dont le chlorhydrate fond à 232-234 C (déc.).
Les fumarates précédemment mentionnés sont obtenus par addition d'acide fumarique en quantité stoechlométrique à une solution éthanolique chaude à base de pipéridine. La solution chaude obtenue est refroidie et le fumarate est cristallisé.
Exemple 2:
On fait bouillir au reflux pendant 3 h, un mélange de N-(l-cyclo hexa- 1 ',4'.diénylméthylpipéride.4.yl).2.acètoxy.4.acétamido
5-nitrobenzamide (3,5 g; 0,007 mol) (préparé suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1), d'hydroxyde de sodium (0,75 g; 0,0155 mol), d'eau (65 mi) et d'éthanol (35 ml). On dilue ensuite le mélange avec de l'eau, on neutralise par l'acide chlorhydrique, on sépare le solide par filtration, on lave à l'eau, puis au diéthyléther, ce qui fournit 2,6 g de N-(1-cyslohexa-1',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)- 2-hydroxy-4-acétamido-5-nitrobenzamide, p.f. 215-217 C (déc.).
Exemple 3:
On fait bouillir au reflux pendant 3 h, un mélange de N (1 -cyclohexa- 1 ',4'-diénylmêthylpipéride-4-yl).2-hydroxy.
4-acétamido-5-nitrobenzamide (2,1 g; 0,0050 mol) (préparé comme décrit dans l'exemple 2), d'hydroxyde de sodium (0,40 g; 0,01 mol), d'eau (50 ml) et d'éthanol (25 ml). On dilue ensuite le mélange avec de l'eau, on neutralise par l'acide chlorhydrique dilué et l'on recueille le précipité par filtration. Ce précipité est lavé à l'eau, puis avec le dièthyléther, ce qui fournit 1,8 g de N-(l-cyclohexa1',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-hydroxy.4.amino 5-nitrobenzamide. Ce composé est traité par l'acide fumarique selon le processus décrit à la fin de l'exemple 1, ce qui donne le fumarate de N-(l-cyclohexa-l ',4'-diény!méthylpipéride-4-yl)-2-hydroxy-4-amino- 5-nitrobenzamide, p.f. 233-235"C (déc.).
Exemple 4:
On fait bouillir au reflux pendant 2h un mélange de N-(l -cyclo- hexa-3'-énylmethylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido-5-nitro- benzamide (4,3 g; 0,01 mol) (préparé selon le processus décrit dans l'exemple 1), d'acide chlorhydrique concentré (5 ml), de méthanol (40ml) et d'eau (40 ml). Le méthanol est éliminé sous vide et le mélange est rendu alcalin avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sépare le solide par filtration et l'on obtient le N (1 -cyclohexa-3'-énylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxyamino-4-5
5-nitrobenzamide (3,5 g). Le fumarate est préparé suivant la méthode
décrite à la fin de l'exemple 1, p.f. 220-222" C.
Exemple 5:
On fait bouillir au reflux pendant 2h une suspension de N-(l-cy
clohexa- 1 ',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-acétoxy-4-acétamido
5-nitrobenzamide (4,56 g; 0,01 mol) (préparé selon le processus décrit
dans l'exemple 1) dans i'èthanoi (30 ml), I'acide chlorhydrique
concentré (4,5 ml) et l'eau (60 ml). Le mélange est dilué avec de l'eau,
rendu alcalin par le bicarbonate de sodium et extrait au chloroforme.
La solution organique est séchée (Na2 804), le solvant est éliminé
sous vide et le résidu trituré avec le diéthyléther, de façon à fournir
un solide qui est traité avec la quantité stoechiométrique d'acide
fumarique dans l'éthanol chaud. Par refroidissement et nouvelle
recristallisation de l'éthanol, on obtient 3,1 g de fumarate de N-(l-cy
clohexa-1',4'-dienylméthylpipéride-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-nitro-
benzamide, p.f. 233-235"C (déc.).
Exemple 6:
Une solution de N-(l-cyclohexa-l ',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-
2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide (3,8 g; 0,01 mol) (préparé
comme décrit dans l'exemple 1) dans le chlorure de méthylène (70 ml)
est ajoutée à une autre solution de tribromure de bore (2,84 ml;
0,03 mol) dans le chlorure de méthylène (20 ml). Le mélange est agité
à température ambiante pendant 24 h, puis versé dans un mélange
d'une solution saturée de bicarbonate de sodium dans l'eau (250 ml)
et de chlorure de méthylène (100 ml). La solution organique décantée
est séchée et le solvant est éliminé sous vide pour donner une pâte qui
est triturée avec de l'éther de pétrole.
Le résidu obtenu est traité avec la quantité stoechiométrique d'acide fumarique dans l'méthanol chaud pour donner 3,2 g de fumarate de N-(l-cyslohexa-1',4'-diénylméthyl- pipéride-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-nitrobenzamide, p.f. 233-235 C (déc.).
Exemple 7:
On ajoute successivement du N,N'-dicyclohexy!carbodiimide (4,12 g; 0,02 mol) et de la l-cyclohexa-1',4'-diénylméthyl- 4-aminopipéridine (3,8 g; 0,02 mol) à une solution d'acide 2-méthoxy-4.acétamido.5.nitrobenzoïque (5,1 g; 0,02 mol) dans le chlorure de méthylène (125 ml). Après agitation pendant une nuit à température ambiante, on sépare par filtration la N,N' dicyclohexylurée insoluble, on lave la solution avec de l'eau, on sèche (Na2SO4) et l'on élimine le solvant sous vide, ce qui donne un produit solide.
Ce dernier est mis en suspension dans l'méthanol chaud et traité avec la quantité stoechiomètrique d'acide fumarique pour donner une solution à partir de laquelle on cristallise le fumarate de N-( 1-cyclohexa- 1 ,4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy- 4-acétamido-5-nitrobenzamide (5,9 g). Après recristallisation par le méthanol, ce composé fond à 184-186 C.
Exemple 8:
Une solution de chlorure de 2-méthoxy-4-acétamido5-nitrobenzoyle (8,2 g; 0,03 mol) dissous dans le tétrahydrofuranne anhydre (45 ml) est ajoutée petit à petit à une autre solution de 1-cyclohexa-1',4'-diénylméthyl-4-aminopipéridine (5,25 g; 0,028 mol) et de triéthylamine (3,87 ml; 0,028 mol) dans le tétrahydrofuranne anhydre (45 mi), à température ambiante. Lorsque cette addition est terminée, le mélange est abandonné à température ambiante, sous agitation pendant une nuit, puis concentré sous vide, versé dans de l'eau et extrait au chloroforme. La solution organique est séchée (Na2SO4) et le solvant est éliminé sous vide.
Le résidu est mis en suspension dans le méthanol chaud et traité avec la quantité stoechiométrique d'acide fumarique pour donner une solution à partir de laquelle on cristallise le fumarate de N-(l-cyclohexa- I ',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-acétamido- 5-nitrobenzamide (12,8 g), p.f. 184-186 C.
Exemple 9:
A une solution de N-(l-cyclohexa-1',4'-diénylméthylpipéride- 4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide (1,2 g; 0,0031 mol) (préparé comme décrit dans l'exemple 1) dans l'acétone (40 ml) et de chloroforme (40 ml), on ajoute de l'iodure de méthyle (1,25 ml; 0,02 mol). Après agitation à température ambiante pendant 15 h, on recueille le produit solide qu'on lave au diéthyléther, ce qui donne 1,2g d'iodure de N-(l-cyclohexa-1',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)- 2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide méthyle. Après recristallisation par un mélange d'eau/méthanol, le produit fond à 213-215 C (déc.).
Les exemples suivants illustrent les compositions pharmaceutiques selon l'invention.
Exemple 10:
50000 capsules renfermant chacune 0,5 mg de chlorhydrate de N ( I -cyclohexa- I ',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino- 5-nitrobenzamide sont préparées à partir de la formulation suivante:
chlorhydrate de N-(l-cyclohexa-1',4'-diénylméthyl
pipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 25 g
acide citrique 50g
stéarate de magnésium 5000 g
lactose pulvérisé à sec 11175 g
Pluronic F-68 2000 g
laurylsulfate de sodium 1750 g
Mode opératoire:
On mélange ensemble le N-(l-cyclohexa-l',4'-diénylméthylpipé- ride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, l'acide citrique, le laurylsulfate de sodium, le lactose et le Pluronic F-68, et l'on passe ce mélange au tamis d'une ouverture de mailles de 0,6 mm.
On ajoute le stéarate de magnésium et le mélange est encapsulé dans des capsules de gélatine de dimensions appropriées.
Exemple 11:
100000 comprimés renfermant chacun 1 mg de chlorhydrate de N-( 1 -cyclohexa- 1 ',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy 4-amino-5-nitrobenzamide sont préparés à partir de la formulation suivante:
chlorhydrate de N-( 1 -cyclohexa- 1 ',4'-diénylmèthyl-
pipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 100 g
cellulose microcristalline 1850 g
lactose pulvérisé à sec 9820 g
amidon carboxyméthylé 570 g
stéarylfumarate de sodium 80 g
silice colloïdale 80g
Mode opératoire:
Toutes les poudres sont passées au tamis de largeur de mailles de 0,6 mm.
Elles sont ensuite mélangées dans un appareil mélangeur approprié pendant 30 min et compressées en comprimés de 125 mg en utilisant des disques de 6 mm et des poinçons biseautés à plat. Le temps de désagrégation de ces comprimés est d'environ 60 s.
Exemple 12:
10000 suppositoires renfermant chacun 1 mg de chlorhydrate de N-( 1 -cyclohexa- 1 ' ,4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy- 4-amino-5-nitrobenzamide sont préparés comme suit:
chlorhydrate de N-(l-cyclohexa-1',4'-diénylméthyl-
pipéride-4-yl)-2.méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 10 g
huile de théobromine 19990 g
Mode opératoire:
L'huile de théobromine est fondue et le composé actif est mis en suspension dans celle-ci. Le mélange est ensuite versé dans des moules appropriés pour suppositoires, de manière à obtenir des suppositoires de 2,0 g.
Exemple 13:
- 50000 ampoules renfermant chacune 0,5 mg de chlorhydrate de N-( 1 -cyclohexa- 1 ',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy- 4-amino-5-nitrobenzamide sont préparées en utilisant la formulation suivante:
chlorhydrate de N-(l-cyciohexa-1',4'-diénylméthyl-
pipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 25 g
chlorure de sodium 500 g
eau, qualité injectable, q.s. 1001
Mode opératoire:
Le chlorhydrate de N-(l-cyclohexa-1',4'-diénylméthy!pipéride- 4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide et le chlorure de sodium sont dissous dans environ 801 d'eau tout en chauffant légèrement. La solution est diluée avec de l'eau jusqu'à 1001, passée à travers un filtre retenant les bactéries et répartie dans des ampoules de verre de 2ml, de façon connue.
La production de la solution injectable peut se faire dans des conditions stériles. Il est également possible d'opérer dans des conditions normales et de stériliser ensuite à chaud les ampoules remplies.
Exemple 14:
1000 flacons (de capacité 150 ml) renfermant chacun 15 mg de chlorhydrate de N.(1.cyclohexa-1',4'.diénylméthylpipéride-4-yl)- 2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide sont préparés comme suit:
chlorhydrate de N-(1-cyclohexa-1',4'-diénylméthyl-
pipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 15 g
sorbitol 70000 g
acide sorbique 125g
acide citrique 125g
eau distillée, q.s. 1501
agent aromatisant q.s.
Mode opératoire:
Le chlorhydrate de N-(l-cyslohexa-1',4'-diénylméthylpipéride- 4-yl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitrobenzamide et l'acide sorbique sont dissous dans 100 1 d'eau, puis on ajoute le sorbitol, I'acide citrique et l'agent aromatisant, sous agitation jusqu'à dissolution. Le mélange est dilué à 1501 et réparti dans les flacons.
Des compositions similaires à celles décrites dans les exemples 10 à 14 peuvent être préparées en renfermant, comme ingrédient actif, des dérivés de pipéridine de formule générale I autres que le N-(l-cy- clohexa- 1 ',4'-diénylméthylpipéride-4-yl)-2-méthoxy-4-amino - 5-nitrobenzamide, par exemple d'autres produits conformes aux formules mentionnées à la fin de l'exemple 1 ou dans les exemples 2 à 9.
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23. The method of claim 19 for the preparation of a piperidine derivative of general formula (I), in which R represents a hydroxy group, characterized in that a compound obtained reacting corresponding to this formula, but in which R is a methoxy group, with boron tribromide or aluminum trichloride, using methylene chloride or benzene as solvent, at a temperature between 20 and SOC, in order to transform the methoxy group into hydroxy.
24. The process as claimed in claim 19 for the preparation of a piperidine derivative of general formula (I), in which R is a hydroxy group, characterized in that a compound obtained corresponding to this formula is subjected where R represents a group acyloxy, for acid or alkaline hydrolysis with dilute hydrochloric acid or sodium hydroxide or potassium hydroxide in aqueous alcoholic solution, at a temperature between 20 and 90 "C.
25. Method according to one of claims 19 to 22 for the preparation of a piperidine derivative of general formula (I), in which R 1 represents an amino group, characterized in that the amino group of the benzoic acid reagent of general formula (III) is protected by an acyl group, and in that, after reaction with the piperidine derivative of general formula (IV), the acyl protecting group of the N-acylated intermediate product is removed by acid or alkaline hydrolysis to give a corresponding compound having the general formula (I) where R1 represents an amino group.
26. Method according to one of claims 19 to 25, characterized in that a piperidine derivative of general formula (I) is transformed into a pharmacologically acceptable acid addition salt.
27. Method according to one of claims 19 to 25, characterized in that the transformation of a piperidine derivative of general formula (I), where R represents a hydroxy group, into an alkali metal or alkaline earth metal.
28. The method of claim 19, characterized in that one performs the transformation of a piperidine derivative of general formula (I) obtained in a pharmacologically acceptable quaternary ammonium salt.
29. Use of the piperidine derivative of formula (I), an acid addition salt, an alkali or alkaline earth metal salt or a pharmacologically acceptable quaternary ammonium salt of this derivative according to claim 1, as an active ingredient, associated with a pharmacologically acceptable carrier or diluent in a pharmaceutical composition.
The invention relates to a piperidine derivative for therapeutic use, to its preparation process, as well as to its use in a pharmaceutical composition.
The new piperidine derivative according to the invention is characterized in that it has the following general formula:
EMI2.1
in which R represents a halogen atom, or a group
hydroxy, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkynyloxy,
or aralcoyloxy, or a lower acyloxy group, in which the
acyl fraction is derived from a carboxylic acid;
Rl represents a
hydrogen atom or amino group, lower alkylamino,
lower dialcoylamino or a lower acylamino group, in
wherein the acyl moiety is derived from a carboxylic acid and R2 represents a nitro or trifluoromethyl or lower thioalkyl group, or alternatively R1 and R2 together form a triazo group;
R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl or lower alkenyl group or a cycloalkyl or cycloalkenyl group having from 3 to 7 carbon atoms in the nucleus, or a phenyl group;
R4 represents a cycloalkenyl group having from 3 to 7 carbon atoms in the nucleus substituted optionally by a lower alkyl or lower alkenyl group; R5, R6 and R7 each represents a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkenyl or benzyl group, and W represents a single bond or an alkylene or lower alkenylene group, as well as the acid addition salts and salts of d pharmacologically acceptable quaternary ammonium of this derivative and, in the case where R is a hydroxy group, the alkali and alkaline earth metal salts of said derivative.
The lower designation currently used for the alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkyl, alkenyl, alkylene, alkenyl, thioalkyl, acyl, acyloxy and alkanoyl groups means that the group in question contains at most 6 carbon atoms. It is understood that the cycloalkenyl groups in the definitions of R3 and R4 may have one, two or three double bonds, as appropriate for the number of carbon atoms in the nucleus. The cycloalkenyl groups can, for example, be cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl groups with a double bond, cyclohexadienyl (preferably cyclohexa-1,4-dienyl substituted optionally by a lower alkyl group) and cycloheptatrienyl.
Preferred compounds of general formula I are those having the more specific formula
EMI2.2
wherein R 'represents a halogen atom (preferably chlorine) or a hydroxy, lower alkoxy group (preferably methoxy or ethoxy), an allyloxy, propargyloxy, acetoxy or benzyloxy group; Rl 'represents a hydrogen atom or an amino group or a lower acylamino group in which the acyl fraction is derived from a carboxylic acid (preferably acetamido) and R2, represents a nitro or thiomethyl group, or else R1' and R2 , together form a triassic group; R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (preferably methyl);
; R4 'represents a cyclohexenyl group (preferably cyclohexa3-enyl) or a cyclohexadienyl group (preferably cyclohexa- 1,4-dienyl) substituted optionally by a lower alkyl (preferably a methyl group); R5 ,, R6, and R7 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group (preferably methyl or ethyl), and W 'represents a methylene group or, preferably, a single bond, as well as the salts of pharmacologically acceptable acid addition of these compounds.
Compounds of remarkable importance are those of general formula II in which R 'represents a lower alkoxy group (preferably methoxy or ethoxy), allyloxy or propargyloxy, Rl' represents an amino group, R2 'represents a nitro group, R3 is a hydrogen atom, R4 a cyclohex-3-enyl group or, preferably, a cyclohexa-1,4-dienyl group optionally substituted by a methyl group; R5 ', R6' and R7 'each represent a hydrogen atom and W represents a methylene group or, preferably, a single bond.
Particularly preferred compounds of the invention are: N (I -cyclohexa- 1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino5-nitrobenzamide, N- [1- (2cyclohexa-1 ', 4'-dienylethy piperide- 4-yl] -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, N- (l-cyclohexa- 1', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-effioxyamino- 5-nitrobenzamide, N- [1 - (4-methylcyclohexa-
I, 4-dienyl) methySpiperide-4-yl] -2-ethoxyXamino-5-nitrobenzamide and N- [1- (4-methylcyslohexa-1,4-dienyl) methylpiperide-4-yl] - 2-methoxy-4 -amino-5-nitrobenzamide and their pharmacologically acceptable acid addition salts.
The invention also relates to a process for preparing the
aforementioned piperidine derivative, characterized in that a reactive derivative of a benzoic acid of general formula is reacted:
EMI3.1
in which R, R1 and R2 are defined as above with a piperidine derivative of general formula:
EMI3.2
in which the various symbols are defined as above.
The reactive derivative of said benzoic acid can be a halide (preferably a chloride), an alkyl ester (preferably a methyl ter), an anhydride or a mixed anhydride.
The reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent, for example benzene, toluene, chloroform, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dioxane, at a temperature between -5 and 120 C.
The halides of benzoic acids of general formula III can be prepared by reacting the acid with thionyl chloride or a phosphorus halide in the presence of an inert organic solvent such as benzene, toluene or halogenated hydrocarbon.
Mixed anhydrides of benzoic acids of general formula III can be prepared by reacting the acid with, for example, an alkyl chloroformate in the presence of an organic nitrogenous base, for example triethylamine, in an inert solvent, for example tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or methylene chloride and at a temperature between - 20 and + 25 C. Esters and anhydrides of benzoic acids of formula III, which can be used as starting materials in the above process, can be prepared from benzoic acids according to known methods.
The piperidine derivatives of general formula IV, in which R7 is a hydrogen atom, can be prepared by reduction of the corresponding 4-piperidone-oximes with lithium aluminum hydride in the presence of diethyl ether or tetrahydrofuran. The piperidine derivatives of general formula IV, where R3 and / or R4 are a cyclohexadienyl group, can be prepared from the corresponding compounds of general formula IV, in which R3 and / or R4 are a phenyl group, by reduction with lithium in liquid ammonia or in a lower alkylamine.
The piperidine derivatives of general formula IV in which R7 is a lower alkyl, lower alkenyl or benzyl group, can be prepared from the corresponding N-acylated substituted compounds by reduction of the carbonyl group to methylene, using lithium hydride / aluminum.
Other piperidine derivatives of general formula IV can be prepared by known methods.
The piperidine derivatives of general formula I can also be prepared, by direct reaction of a benzoic acid of general formula III with a piperidine derivative of general formula IV, in the presence of an appropriate dehydrating agent. Such agents are: silicon tetrachloride, a mono-, di- or trialkylsyl chloride, titanium tetrachloride, N, N'-dicyclohexy! Carbodiimide, thionyl chloride, sulfuric anhydride in dimethyl sulfoxide, toluene-p-sulfonyl chloride, dimethylacetal acetone or a polymeric drying agent. The reaction is carried out in an inert organic solvent, for example methylene chloride, acetone, pyridine, ethyl acetate or dioxane, at a temperature between 20 and 110 C.
The piperidine derivatives of general formula I, where R represents a hydroxy group, can also be prepared from the corresponding O-methylated derivatives of general formula I (where R represents a methoxy group), by reacting these compounds with boron tribromide or aluminum trichloride, using methylene chloride or benzene as solvent, at a temperature between 20 and SOC. The O-methylated compounds used as starting materials in this process can be prepared according to the methods previously described using starting materials in which R represents a methoxy group.
The piperidine derivatives of general formula I, where R represents a hydroxy group, can also be prepared from the corresponding O-acylated derivatives of general formula I, where R represents an acyloxy group. In this case, the O-acylated derivatives are hydrolyzed by dilute hydrochloric acid or by sodium or potassium hydroxide in aqueous alcoholic solution, at a temperature between 20 and 90 C.
In the preparation of the compounds of general formula I, in which R1 represents an amino group, it is sometimes advisable to use as starting materials corresponding compounds in which the amino group is protected by an acyl group, this protective acyl group being preferably an acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl or phthaloyl group. After the reaction, the N-acylated intermediate products are subjected to acid or alkaline hydrolysis, in order to provide the corresponding compounds of general formula I, where R 1 represents an amino group.
The acid hydrolysis of the N-acylated compounds can be carried out by heating with dilute hydrochloric acid, preferably at the boiling point of the reaction mixture, while the alkaline hydrolysis is preferably carried out at a temperature between 20 and 90 C, with sodium or potassium hydroxide in aqueous alcoholic solution.
The piperidine derivatives, of general formula I, have, as main pharmacological properties, the ability to oppose the effects of dopamine or dopaminergic agents of endogenous or exogenous origin, and to provoke the stimulation of serotonergic mechanisms. In the case where homeostatic control is a balance between dopaminergic and serotonergic mechanisms, these two actions are synergistic, and the precise contribution of each of them in the final biological response is difficult to determine. In grouped form, these compounds have exhibited activities which can be considered favorable, in the treatment of various brain dysfunctions, obesity and gastrointestinal disorders in mammals, including humans.
Their characteristic properties manifested in experimental animals are: the antagonism of the effects of dopaminergic agents such as apomorphine, induction of catatonia, production of local anesthesia, stimulation of gastrointestinal transit and induction of both spasmogenic and spasmolytic effects on smooth muscles, in accordance with the initial resting tone.
However, because in the anti-dopaminergic series, the serotonergic and local anesthesia properties do not necessarily act in parallel, the clinical applications of the various derivatives may be very different. In grouped form, these compounds can be used in the treatment of a variety of conditions affecting the central nervous system, such as acute and chronic psychosis, manic psychosis, schizophrenia, serious behavioral disorders, non-melancholic depressive states and migraines, and are effective in the treatment of nausea and vomiting of various origins, originating for example from gastrointestinal disorders, congestive heart failure, postoperative conditions, etc., as well as in the treatment of other gastrointestinal disorders such as dyspepsia, flatulence, biliary insufficiency , hiatal hernias, peptic ulcers,
reflux esophagitis, gastritis, duodenitis and cholelithiasis. These compounds can also be used in the treatment of obesity and associated conditions where the administration of an appetite suppressing agent is authorized.
For therapeutic uses, the compounds of general formula I can be used in the form of addition salts
of mineral or organic acids biologically and pharmaceutical-
acceptable, such as sulfates, hydrohalides (e.g.
hydrochlorides), phosphates, lower alkanesulfonates, arylsulfona
tes and salts of aliphatic or aromatic acids of I to 20 atoms of
carbon which may contain one or more double bonds or
other functional groups such as hydroxy, lower alkoxy,
amino or keto, for example fumarates.
the piperidine derivatives of general formula I, in which R
represents a hydroxy group, can also form salts
pharmacologically acceptable with alkali metals or
alkaline earth, these salts being obtained by reacting the derivatives of
formula 1, where R is a hydroxy group, with a carbonate or a
alkali or alkaline earth metal hydroxide, using water, methanol or ethanol as solvent at a temperature between 40 and 100 "C.
These compounds can also be used for therapeutic purposes in the form of pharmacologically acceptable quaternary ammonium salts, such as the salts formed by reaction of the compounds of general formula I, with sulphates or lower alkyl halides.
The acid addition salts and the quaternary ammonium salts of general formula I can be prepared according to known methods.
A subject of the invention is also the use, in a pharmaceutical composition, of the piperidine derivative of formula I or of an acid addition salt, of an alkali or alkaline earth metal salt or of a salt pharmacologically acceptable quaternary ammonium derivative of this derivative as an active ingredient associated with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Preferably, the compositions are prepared in a form suitable for oral, topical, percutaneous or parenteral administration.
The pharmaceutically acceptable vehicles or diluents which are mixed with the active compound (s), or the salts of these compounds, in order to form the compositions of the invention are well known in themselves and the excipients used depend, among other things, on the method applied for the administration of said compositions. These compositions are preferably suitable for administering bones. In this case, the compositions for oral administration may be in the form of effervescent tablets, capsules, troches or granules, or of liquid preparations such as mixtures, elixirs, syrups or suspensions all containing one or more compounds of the invention; these preparations can be obtained by methods well known in the art.
The diluents which can be used in the preparation of these compositions include liquid and solid diluents which are compatible with the active ingredient, together with coloring or flavoring agents, if desired. The tablets or capsules may advantageously contain 0.1 to 20 mg and, preferably, 0.1 to 5 mg of active ingredient or the equivalent amount of an acid addition salt, of alkali or alkaline earth metal. or quaternary ammonium of these compositions.
Liquid compositions suitable for oral use may be in the form of solutions or suspensions. The solutions can be aqueous solutions of a soluble salt or another derivative of the active compound combined with, for example, sucrose to form a syrup. The suspensions may contain an insoluble active compound according to the invention or an acid addition salt, an alkali or alkaline earth metal salt or a quaternary ammonium salt of this compound combined with water, together with an agent or a flavoring agent.
The compositions for parenteral injection can be prepared from the soluble salts, which can be lyophilized or not and dissolved in water or in a fluid suitable for parenteral injection.
The compounds can be mixed with other active antacid and antiulcer agents (excluding anticholinergic agents)
for oral use or, where appropriate, for oral use
parenteral.
The dosages used for gastrointestinal indications and
for tranquilizing and antiemetic effects seem to lie
between 0.5 and 50 mg / d.
The following examples illustrate the process for preparing the
piperidine derivative according to the invention.
Example 1:
To a solution of 2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzoic acid
(4.2 g; 0.02 mol) in N, N-dimethylformamide (400 ml), is added
a solution of triethylamine (2.78 ml; 0.02 mol) in N, N
dimethylformamide (5 ml). The mixture is cooled to -5 to -10 ° C. and
an ethyl chloroformate solution (2.2 g; 0.02 mol) is added
in tetrahydrofuran (5 ml). The reaction mixture is stirred at
the same temperature for 2 h, then add a solution of
lcyciohexa-1 ', 4'-dienyimethyl-4-aminopiperidine (3.84 g;
0.02 mol)
in tetrahydrofuran (15 ml). After stirring for 1 hour at -5
at - 10 ° C, the temperature is brought back to room temperature at
overnight course. The solvent is removed in vacuo and the residue is poured
in an aqueous solution of sodium bicarbonate. The product
solid obtained is extracted on exhaustion with methylene chloride,
the organic layers are washed with an aqueous solution of
sodium bicarbonate, then with water, dried (Na2SO4), and the
solvent is removed in vacuo.
N- (cyclohexa-1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide is obtained
(4.7 g) which is transformed into its hydrochloride by treatment with
a saturated solution of hydrochloric acid in ethanol; chlor
hydrates melts at 192-194 "C (dec.).
The following derivatives are prepared in a similar way:
N- [1- (1-cyclohexa-1 ', 4'-dienylethyl) pipkide-4-yl] -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, the hydrochloride of which melts at 219-221 "C; N-methyl-N- (1 -cyclohexa- I ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) - 2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 205-207 "C (dec.) ;
N- (1-cyclohexa- i ', 4'-dieny! methylpiperide4-yl) -2-methoxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 184-186 "C; N- ( i -cyciohexa- 1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4,5-azimidobenzamide, the fumarate of which melts at 178-180 "C (dec.); N- (1-cyclohexa-1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 161-163 "C; N- (l-cyclohexa-1', 4 '-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-ethoxy4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 212-214 "C (dec.);
N- (1-cyclohexa- 1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-allyloxy4-amino-5-nitrobenzamide, whose fumarate melts at 198-200 "C; N- (l-cyclohexa- 1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-propargyloxy- 4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 198-200 C (dec.); N- (i -cyclohexa- 1', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-chloro-4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 201-203 "C (dec.);
bis fumarate [N- (1-cyciohexa-1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) - 2-benzyloxy-5-methylthiobenzamide], m.p. 154-156 "C; N- (1-cyclohexa-3'-enylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy-5-nitro-benzamide, the fumarate of which melts at 201-203'C; N- (l -cyslohexa-3'-eny! methylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-acet-amido-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 204-206 "C (dec.);
N- (1 -cyciohexa-3'-enylmethyipiperide-y -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 220-222 "C; N- [1 - (4-methylcyclohexa- I , 4-dienyl) methylpiperide-4-yl] -2-chloro-4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 219-221 "C (dec.); Bis {N- [1- ( 4-methylcyclohexa-1,4-dienyl) methylpiperid-4-yl] -2-allyloxy-4-amino-5-nitrobenzamide}, mp 197-199 "C (dec.);
N- [1- (4-methylcyclohexa-1,4-dienyl) methylpiperide4-yl] - 2-ethoxy4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 220-222 "C (dec.);
N- [1 - (4methylcyciohexa- 1, 4-dienyl) methylpiperide-4-yl] -
2-methoxy-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 148-150 "C;
N- [1- (4-methylcyclohexa-1,4-dienyl) methylpiperide-4-yl] -
2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at
225-227'C (dec.);
N- [1- (4methylcyclohexa- 1, 4-diènyi) methylpiperide-4-yl] -
2-propargyloxy-4-amino-5-nitrobenzamide, m.p. 185-187 C;
N- (1-cyclohexa-1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-hydroxy
4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 233-235 "C
(Dec.);
;
N- (I -cyclohexa- I ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-acetoxy-4-acet-
amido-5-nitrobenzamide, m.p. 218-220 C (dec.);
N- [1- (2-cyclohexa- 1 ', 4'-dienylethyl) piperide-4-yl] -2-methoxy-
4-amino-5-nitrobenzamide, m.p. 215-217 "C;
N- [1- (2-cyciohexa-1 ', 4'-dienylethyl) piperide-4-yl] -2-ethoxy 4-amino-5-nitrobenzamide, m.p. 200-202 "C; N- [1- (2-cyclohexa- 1 ', 4'-dienylethyl) piperide-4-yl] -2-propargyioxy-4 amino-5-nitrobenzamide, mp 163-165" C; N- (1-cyclohexa-3'-enylmethylpiperide-4-yl) -2-allyloxy-4-amino-
5-nitrobenzamide, m.p. 190-192 "C; N- (1-cyclohexa-3'-enylmethylpiperide-4-yl) -2-ethoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at 227-229 C (dec.);
N- (1-cyclohexa- 1 ', 4'-dienylmethyl-3-methylpiperide-4-yl) - 2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, the fumarate of which melts at
192-194 C (dec.), And N-ethyl-N- (I-cydohexa-1 ', 4'-dieny! Methylpiperide-4-yl) - 2-methoxy-5-nitrobenzamide, including the hydrochloride 232-234 C (dec.).
The fumarates previously mentioned are obtained by adding fumaric acid in stoichiometric amount to a hot ethanolic solution based on piperidine. The hot solution obtained is cooled and the fumarate is crystallized.
Example 2:
Boiled at reflux for 3 h, a mixture of N- (1-cyclo hexa- 1 ', 4'.dienylmethylpiperide.4.yl) .2.acetoxy.4.acetamido
5-nitrobenzamide (3.5 g; 0.007 mol) (prepared according to the procedure described in Example 1), sodium hydroxide (0.75 g; 0.0155 mol), water (65 mi) and ethanol (35 ml). The mixture is then diluted with water, neutralized with hydrochloric acid, the solid is filtered off, washed with water and then with diethyl ether, which provides 2.6 g of N- (1- cyslohexa-1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) - 2-hydroxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide, pf 215-217 C (dec.).
Example 3:
Boiled at reflux for 3 h, a mixture of N (1-cyclohexa- 1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) .2-hydroxy.
4-acetamido-5-nitrobenzamide (2.1 g; 0.0050 mol) (prepared as described in example 2), sodium hydroxide (0.40 g; 0.01 mol), water ( 50 ml) and ethanol (25 ml). The mixture is then diluted with water, neutralized with dilute hydrochloric acid and the precipitate is collected by filtration. This precipitate is washed with water, then with diethyl ether, which gives 1.8 g of N- (1-cyclohexa1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-hydroxy.4.amino 5-nitrobenzamide . This compound is treated with fumaric acid according to the process described at the end of Example 1, which gives N- (l-cyclohexa-l ', 4'-dieny! Methylpiperide-4-yl) fumarate - 2-hydroxy-4-amino- 5-nitrobenzamide, pf 233-235 "C (dec.).
Example 4:
A mixture of N- (1-cyclohexa-3'-enylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-acetamido-5-nitro-benzamide (4.3 g; 0, is boiled under reflux for 2 h. 01 mol) (prepared according to the process described in Example 1), concentrated hydrochloric acid (5 ml), methanol (40 ml) and water (40 ml). The methanol is removed in vacuo and the mixture is made alkaline with an aqueous solution of sodium bicarbonate. The solid is separated by filtration and the N (1-cyclohexa-3'-enylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxyamino-4-5 is obtained.
5-nitrobenzamide (3.5 g). The fumarate is prepared according to the method
described at the end of Example 1, m.p. 220-222 "C.
Example 5:
A suspension of N- (l-cy) is boiled at reflux for 2 hours.
clohexa- 1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-acetoxy-4-acetamido
5-nitrobenzamide (4.56 g; 0.01 mol) (prepared according to the process described
in Example 1) in ethanoi (30 ml), hydrochloric acid
concentrate (4.5 ml) and water (60 ml). The mixture is diluted with water,
made alkaline by sodium bicarbonate and extracted with chloroform.
The organic solution is dried (Na2 804), the solvent is removed
under vacuum and the residue triturated with diethyl ether, so as to provide
a solid which is treated with the stoichiometric amount of acid
fumaric in hot ethanol. By cooling and new
recrystallization from ethanol, 3.1 g of N- (l-cy fumarate) are obtained
clohexa-1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-hydroxy-4-amino-5-nitro-
benzamide, m.p. 233-235 "C (dec.).
Example 6:
A solution of N- (1-cyclohexa-1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -
2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide (3.8 g; 0.01 mol) (prepared
as described in Example 1) in methylene chloride (70 ml)
is added to another solution of boron tribromide (2.84 ml;
0.03 mol) in methylene chloride (20 ml). The mixture is stirred
at room temperature for 24 h, then poured into a mixture
a saturated solution of sodium bicarbonate in water (250 ml)
and methylene chloride (100 ml). The decanted organic solution
is dried and the solvent is removed under vacuum to give a paste which
is triturated with petroleum ether.
The residue obtained is treated with the stoichiometric amount of fumaric acid in hot methanol to give 3.2 g of N- fumarate (1-cyslohexa-1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2 -hydroxy-4-amino-5-nitrobenzamide, pf 233-235 C (dec.).
Example 7:
N, N'-dicyclohexy! Carbodiimide (4.12 g; 0.02 mol) and l-cyclohexa-1 ', 4'-dienylmethyl-4-aminopiperidine (3.8 g; 0.02) are successively added. mol) to a solution of 2-methoxy-4.acetamido.5. nitrobenzoic acid (5.1 g; 0.02 mol) in methylene chloride (125 ml). After stirring overnight at room temperature, the insoluble N, N 'dicyclohexylurea is filtered off, the solution is washed with water, dried (Na2SO4) and the solvent is removed in vacuo, which gives a solid product.
The latter is suspended in hot methanol and treated with the stoichiometric amount of fumaric acid to give a solution from which the fumarate of N- (1-cyclohexa- 1, 4'-dienylmethylpiperide-4-) is crystallized. yl) -2-methoxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide (5.9 g). After recrystallization from methanol, this compound melts at 184-186 C.
Example 8:
A solution of 2-methoxy-4-acetamido5-nitrobenzoyl chloride (8.2 g; 0.03 mol) dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (45 ml) is gradually added to another solution of 1-cyclohexa-1 ' , 4'-dienylmethyl-4-aminopiperidine (5.25 g; 0.028 mol) and triethylamine (3.87 ml; 0.028 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (45 mi), at room temperature. When this addition is complete, the mixture is left at room temperature, with stirring overnight, then concentrated in vacuo, poured into water and extracted with chloroform. The organic solution is dried (Na2SO4) and the solvent is removed in vacuo.
The residue is suspended in hot methanol and treated with the stoichiometric amount of fumaric acid to give a solution from which the fumarate of N- (1-cyclohexa- I ', 4'-dienylmethylpiperide-4) is crystallized. yl) -2-methoxy-4-acetamido-5-nitrobenzamide (12.8 g), mp 184-186 C.
Example 9:
To a solution of N- (1-cyclohexa-1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide (1.2 g; 0.0031 mol) (prepared as described in Example 1) in acetone (40 ml) and chloroform (40 ml), methyl iodide (1.25 ml; 0.02 mol) is added. After stirring at room temperature for 15 h, the solid product is collected and washed with diethyl ether, which gives 1.2 g of N- iodide (1-cyclohexa-1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) - 2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide methyl. After recrystallization from a mixture of water / methanol, the product melts at 213-215 C (dec.).
The following examples illustrate the pharmaceutical compositions according to the invention.
Example 10:
50,000 capsules each containing 0.5 mg of N hydrochloride (I -cyclohexa- I ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide are prepared from the following formulation:
N- (1-cyclohexa-1 ', 4'-dienylmethyl hydrochloride
piperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 25 g
citric acid 50g
magnesium stearate 5000 g
dry powdered lactose 11 175 g
Pluronic F-68 2000 g
sodium lauryl sulfate 1750 g
Procedure:
N- (1-cyclohexa-1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, citric acid, sodium lauryl sulfate, lactose are mixed together and Pluronic F-68, and pass this mixture through a sieve with a 0.6 mm mesh opening.
The magnesium stearate is added and the mixture is encapsulated in gelatin capsules of appropriate size.
Example 11:
100,000 tablets, each containing 1 mg of N- (1-cyclohexa- 1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy 4-amino-5-nitrobenzamide hydrochloride are prepared from the following formulation:
N- (1-cyclohexa- 1 ', 4'-dienylmethyl) hydrochloride
piperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 100 g
microcrystalline cellulose 1850 g
dry sprayed lactose 9820 g
carboxymethylated starch 570 g
sodium stearyl fumarate 80 g
colloidal silica 80g
Procedure:
All the powders are passed through a sieve with a mesh width of 0.6 mm.
They are then mixed in a suitable mixing device for 30 min and compressed into 125 mg tablets using 6 mm discs and flat beveled punches. The disintegration time of these tablets is approximately 60 s.
Example 12:
10,000 suppositories, each containing 1 mg of N- (1-cyclohexa- 1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy- 4-amino-5-nitrobenzamide hydrochloride are prepared as follows:
N- (1-cyclohexa-1 ', 4'-dienylmethyl- hydrochloride
piperide-4-yl) -2.methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 10 g
theobromine oil 19990 g
Procedure:
Theobromine oil is melted and the active compound is suspended therein. The mixture is then poured into suitable suppository molds, so as to obtain suppositories of 2.0 g.
Example 13:
- 50,000 ampoules, each containing 0.5 mg of N- (1-cyclohexa- 1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy- 4-amino-5-nitrobenzamide hydrochloride are prepared using the following formulation :
N- (1-cyciohexa-1 ', 4'-dienylmethyl- hydrochloride
piperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 25 g
sodium chloride 500 g
water, injectable quality, q.s. 1001
Procedure:
N- (1-cyclohexa-1 ', 4'-dienylmethyl! Piperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide hydrochloride and sodium chloride are dissolved in about 801 of water by heating slightly. The solution is diluted with water up to 1001, passed through a filter retaining the bacteria and distributed in 2 ml glass ampoules, in known manner.
The production of the solution for injection can be done under sterile conditions. It is also possible to operate under normal conditions and then hot sterilize the filled ampoules.
Example 14:
1000 vials (capacity 150 ml) each containing 15 mg of N. hydrochloride (1.cyclohexa-1 ', 4'.dienylmethylpiperide-4-yl) - 2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide are prepared as follows :
N- (1-cyclohexa-1 ', 4'-dienylmethyl- hydrochloride
piperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide 15 g
sorbitol 70,000 g
sorbic acid 125g
citric acid 125g
distilled water, q.s. 1501
flavoring agent q.s.
Procedure:
N- (1-cyslohexa-1 ', 4'-dienylmethylpiperide-4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide hydrochloride and sorbic acid are dissolved in 100 l of water, then add sorbitol, citric acid and flavoring agent, with stirring until dissolved. The mixture is diluted to 1501 and distributed in the bottles.
Compositions similar to those described in Examples 10 to 14 can be prepared by containing, as active ingredient, piperidine derivatives of general formula I other than N- (1-cyocohexa- 1 ', 4'-dienylmethylpiperide- 4-yl) -2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamide, for example other products in accordance with the formulas mentioned at the end of Example 1 or in Examples 2 to 9.