**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Hydrazino-6-aza-3H 1,4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ri ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, R3 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen und No ein Stickstoffatom oder die Gruppe
EMI1.2
ist, einschliesslich der tautomeren und optisch-isomeren Formen und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
worin X die Gruppe -N(NO)Alkyl bedeutet und Alkyl ein gesättigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist oder eine Oxy-, Mercapto-, Amino-,
Benzylamino-, Cl-Cs-Alkoxy-, CI-C5 Alkylthio-, Cl-Cs-Alkylamino- oder Di-Cz-Cs-Alkylamino- gruppe ist und die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen haben mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel H2N - NHR4 III worin R4 die angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrazingruppe einer erhaltenen Verbindung der Formel I acyliert.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrazingruppe einer erhaltenen Verbindung der Formel I alkyliert.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus der Hydrazingruppe R4 einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Acylgruppe abspaltet.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe -oN(O), die für No in einer erhaltenen Verbindung der Formel I steht, deoxygeniert.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung durch Behandlung mit einer Säure in ihre Salze überführt.
7. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in optisch aktive Isomere spaltet.
8. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von optisch aktiven Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive Ausgangssubstanz einsetzt.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Hydrazino-6-aza-3H-1,4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin Rl ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, R3 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen und No ein Stickstoffatom oder die Gruppe
EMI1.5
ist, einschliesslich der tautomeren und optisch-isomeren Formen und der Salze.
Die Alkylgruppen und Alkoxygruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 C-Atomen und können gerade oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert. Butoxygruppen. Unter den Halogenatomen sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt, Unter den Substitutionsstellen des Restes R3 ist die ortho-Stellung bevorzugt. Bei der aliphatischen Acylgruppe handelt es sich vorzugsweise um eine solche mit 2 bis 4 C-Atomen wie die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe.
Die Verfahrensprodukte stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von anderen organischen Verbindungen dar.
Ausserdem besitzen die Verfahrensprodukte selbst wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Beispielsweise besitzen sie psychosedative und anniolytische Eigenschaften.
Auch eine antiphlogistische und/oder ulkushemmende Wir
kung kann vorhanden sein.
Die Herstellung erfolgt dadurch, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
worin X die Gruppe -N(NO)Alkyl bedeutet und Alkyl ein gesättigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist oder X bedeutet eine Oxy-, Mercapto-, Amino-, Benzylamino-, Cl-Cs-Alkoxy-, Cl-Cs-Alkylthio-, Ct -Cs-Alkylamino- oder Di-Cl-Cs-Alkyl- aminogruppe ist und die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen haben mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel IH2N-NHRJ III worin R4 die angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt und gegebenenfalls die Hydrazingruppe acyliert bzw. alkyliert und gegebenenfalls eine Acyltruppe wieder abspaltet und gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung die Hydrazingruppe acyliert bzw.
alkyliert und eine Verbindung der Formel I, worin No die Gruppe 3N(o) bedeutet zur entsprechenden Verbindung, worin No ein Stickstoffatom ist, deoxygeniert.
Das Verfahren wird in polaren Lösungsmitteln wie Wasser, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin, tertiären Aminen oder Gemischen solcher Mittel oder auch in einem Überschuss der Hydrazin-Verbindung ausgeführt. Die Temperaturen liegen z.B. zwischen 0 und 1500C.
Die Verbindungen der Formel II können, falls X eine Mercaptogruppe, Oxygruppe, Aminogruppe oder Alkylaminogruppe ist, gegebenenfalls auch ganz in der tautomeren Form der Struktur - NH - C( = X) - vorliegen. Für das Verfahren selbst ist dies ohne Bedeutung.
In den erhaltenen Verfahrensprodukten kann gegebenenfalls der Rest R4 durch Alkylierung bzw. Acylierung eingeführt werden. Hierzu wird die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R4 Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel R4Z umgesetzt. In dieser Formel R4Z bedeutet Z entweder die Gruppe - COHal und Hal Chlor oder Brom oder die Gruppe - COOalk und alk eine niedere Alkylgruppe oder die Gruppe - COOAr und Ar ein gegebenenfalls substituierter Benzyloder Phenylrest oder die Gruppe - COOAcyl und Acyl eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen oder die Gruppe ArSO2O - und Ar ein aromatischer Rest, insbesondere ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest oder die Gruppe -O(S02)1S2 oder die Gruppe-CH= CO oder Chlor, Brom oder Jod;
R'4 ist Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 bzw.
1 bis 6 C-Atomen.
Beispiele sind Cl-G-Alkylhalogenide, niedere Di-CI-C6- alkylsulfate (Dimethylsulfat), p-Toluolsulfonsäure-Cl-C6-al- kylester, aliphatische C2-C6-Carbonsäurehalogenide, aliphatische C-C6-Carbonsäureanhydride, sowie Ketene. Diese Reaktionen werden z.B. in inerten Lösungs- bzw. Suspensionsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Benzol, Toluol, Alkoholen, Tetrahydrofuran, Pyridin, tertiären Aminen oder Aceton bei Temperaturen zwischen 0 bis 200 C vorzugsweise 0 bis 100 C, durchgeführt. Gegebenenfalls wird in Anwesenheit von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, tertiären Aminen, Pyridinen gearbeitet.
Diese Umsetzungen können auch über die entsprechenden Alkaliverbindungen durchgeführt werden. In solchen Fällen stellt man zuerst mittels Alkalihydriden, Alkaliamiden oder Alkalialkoholaten (NaH, NaNH2, K-tert.-Butylat) bei Temperaturen zwischen 0 bis 1500C in einem inerten Mittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder auch Gemischen aus beispielsweise Toluol und wenig (0,1 bis 0,5 %) Dimethylformamid die entsprechenden Alkaliverbindungen her und setzt dann das alkylierende bzw. acylierende Agens (insbesondere Alkylhalogenide, Säurehalogenide, Dialkylsulfate) zu.
Gegebenenfalls kann in den so erhaltenen Verbindungen eine oder mehrere Acylgruppen wieder abgespalten werden, beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH3) bei Raumtemperatur oder auch kurzem Kochen. Als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel.
Die Deoxygenierung kann durch katalytische Hydrierung oder durch chemische Deoxygenierung erfolgen. Sie wird beispielsweise in Lösungsmitteln wie Dioxan, Chloroform, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Dimethylformamid, Äthylacetat usw. vorgenommen. Als Katalysatoren für die katalytische Hydrierung eignen sich z.B. die üblichen metallischen Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Raney-Nickel. Als Lösungsmittel kommen für die Hydrierung auch niedere Alkohole in Betracht. Gegebenenfalls kann unter einem Druck bis 50 atü gearbeitet werden. Bei der chemischen Deoxygenierung benutzt man vorzugsweise Titantrichlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorigsäureester (insbesondere die niederen Alkylester) oder Dimethylsulfoxyd in den obengenannten Lösungsmitteln, insbesondere Dioxan, Benzol oder Toluol.
Die Temperaturen bei denen die Deoxygenierung durchgeführt wird, liegen im allgemeinen zwischen 0 und 2000C, vorzugsweise zwischen 0 und 100'C.
Basische Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden.
Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage. Beispiele für solche Säuren sind: H2SO4, Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Äthyldiamintetraessigsäure, Sulfaminsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Methansulfonsäure, Guajazulensulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Glykolsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Acetaminoessigsäure, Oxyäthansulfonsäure.
Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge.
Verbindungen der Formel I können auch in tautomeren Formen vorliegen und zwar ganz oder teilweise in einer der möglichen tautomeren Formen. Im allgemeinen liegt unter den normalen Arbeits- und Aufbewahrungsbedingungen ein Gleichgewicht vor.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive bzw.
diastereomere Form erhalten wird.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden.
Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise, kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen z.B. in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.
Beispielsweise kommen solche Verbindungen der allgemeinen Formel I in Betracht, worin die Symbole R1 bis R4 sowie No die folgenden Bedeutungen haben: Rt: Cl,FoderBr R2: Wasserstoff R3: Wasserstoff, Fluor oder Chlor, wobei die o-Stellung bevorzugt ist R4: Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen oder einen Acetyl-, Propionyl- oder
Butyrylrest Stickstoff oder NO
Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind zum Teil aus der deutschen Offenlegungsschrift 2259 471 bekannt.
Ausgangsverbindungen der Formel II, worin X eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Benzylamino- oder Dialkylaminogruppe ist, entstehen z.B. aus Verbindungen der Formel II, worin X = OH, SH oder NH2 ist bzw. deren tautomeren Form, indem man diese zuerst in ihre Alkalisalze überführt und dann in üblicher Weise alkyliert bzw. benzyliert.
Ausgangsverbindungen der Formel II, worin X NH2 oder eine Alkylaminogruppe ist, erhält man aus der entsprechenden Thioverbindung (X = SH) durch Umsetzung in polaren Medien mit NH3 oder Alkylaminen (Methylamin). Diese Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln wie niedern Alkoholen (Methanol, Äthanol) oder Cycloalkanolen (Cyclohexanol) oder überschüssigem Amin bei Temperaturen zwischen 0 und 150"C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel II, worin X NH2 oder eine Alkylaminogruppe ist, kann man auch erhalten, indem man die entsprechenden 6-Aza-1 ,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinone- (2) (in der tautomeren Form Verbindungen der Formel II, worin X = OH ist) mit NH3 oder einem Cl-C4-Alkylamin (CH3NH2, C2HsNH2, C3H7NH2, C4HsNH2) unter Zusatz von Titantetrachlorid umsetzt. Beispielsweise kann man das 2 Methylamino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin auf folgende Weise erhalten:
Eine Mischung von 6,1 g 5-(o-Chlorphenyl)-6-aza-7-chlor- 1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2) und 50 ml Toluol wird mit 3,1 g Methylamin versetzt und hierzu unter Eiskühlung bei 5 bis 15 C 1,3 ml Titantetrachlorid zugetropft.
Es wird 2 Stunden bei 20C gerührt, dann noch 3 Stunden bei 900C. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird aus Äthanol umkristallisiert.
(Ausbeute 6 g; F. 228 bis 230"C)
Diese Verbindung kann dann wie zuvor angegeben nitrosiert werden.
Ein anderer Weg besteht darin, dass man ein entsprechendes 2-Halogen-(Chlor)methyl-4-phenyl-5-aza-chinazolin-(3)- oxid, welches in 6-Stellung durch Rl, in dem Phenylrest durch R3 und in der 2-ständigen Halogenmethylgruppe durch den Rest R2 substituiert ist mit NH3 oder einem Cl-C4-Alkylamin umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel II entsteht, worin Rl, R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben und No die Gruppe NO und X eine Aminogruppe oder eine Ci- C4-Alkylaminogruppe ist, beispielsweise analog folgender Vorschrift: 187 g 2-Chlormethyl-4-(o-chlorphenyl)-5-aza-6chlorchinazolin-3-oxid werden in eine Mischung von 1,61 Methanol und 300 g Methylamin bei Zimmertemperatur unter Rühren eingetragen.
Die Nitrosoverbindung geht dabei unter Gasentwicklung in Lösung. Nach einiger Zeit beginnt das Reaktionsprodukt, 2-Methylamino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7chlor-3H-1,4-benzodiazpein-4-oxid, auszukristallisieren. Es wird abgesaugt. Der Verbindung ist analysenrein.
(Ausbeute 159 g; F. 242 bis 244"C)
Die so erhaltenen 2-Alkylamino-6-aza-3H-1,4-benzodiaze- pin-4-oxide können dann gegebenenfalls nach vorhergehender Deoxygenierung der Stickstoffoxid-Gruppe nitrosiert werden.
Solche Verbindungen der Formel II, worin die Gruppe -N(NO)Alkyl ist, können beispielsweise durch Nitrosierung von solchen Verbindungen erhalten werden, in denen X eine niedere Alkylamino- bzw. Alkyliminogruppe ist (z.B. Methylaminogruppe). Letztere Verbindungen sind ebenfalls in der deutschen Offenlegungsschrift 2 259 471 beschrieben. Die Nitrosierung erfolgt durch Behandeln der entsprechenden 2-Alkyl anuno-5-phenyl-6-aza-3H- 1,4-benzodiazepine mit salpetriger Säure in der für die Nitrosierung sekundärer Amine üblichen Weise.
Im einzelnen kann eine solche Nitrosierung beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
26 g 2-Methylamino-5 -(o-chlor-phenyl)-6-aza-7-chlor-3H- 1,4-benzodiazepin-4-oxid werden in 190 ml Eisessig gelöst, dann unter Rühren bei 20"C 8,5 g Natriumnitrit in Portionen zugefügt. Nach 60 Minuten Rühren verdünnt man mit 600 ml Wasser, worauf das Reaktionsprodukt das 2-(N-Nitroso methyl-amino)-5-(o-chlor-phenyl)-6-aza-7-chlor-3H-1,4-ben- zodiazepin-4-oxid auskristallisiert. Es wird abgesaugt und mit Wasser und wenig Äthanol gewaschen. Das Reaktionsprodukt ist genügend rein für die weitere Umsetzung.
Ausbeute 25 g F. 196-198"C.
Beispiel 1 2-Hydrazino-5-Phenyl-6-aza-7-chlor-3H-1,4-benzodiaze- pin-4-oxid
EMI3.1
In eine Lösung von 150 ml 100% Hydrazinhydrat in einem Liter Methanol werden bei Zimmertemperatur 112 g 2-(N Nitrosomethylamino)-5-phenyl-6-aza-7-chlor-3H- 1 ,4-benzo- diazepin-4-oxid in Portionen eingetragen. Die Substanz geht unter Gasentwicklung und leichter Erwärmung in Lösung. Das Reaktionsprodukt kristallisiert nach einiger Zeit aus. Es wird in Methanol und Äther gewaschen.
F. 235 bis 2400C (Zersetzung) Ausbeute 99 g.
Beispiel 2 2-Hydrazino-5-(o-fluorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-1,4-ben- zodiazepin-4-oxid
EMI4.1
165 g 2-(N-Nitrosomethylamino)-5-(o-fluorphenyl)-6-aza- 7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid werden mit 250 ml Hydrazinhydrat in 1,5 Liter Methanol wie in Beispiel 1 umgesetzt. Da die Reaktion etwas exotherm ist, kühlt man mit einem Eiswasserbad. Nach 2 Stunden wird abgesaugt, mit Methanol und Äther gewaschen.
F. 238 bis 2400C (Zersetzung). Ausbeute 127 g.
Beispiel 3 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H- 1,4-ben- zodiazepin
EMI4.2
23 g 2-(N-Nitrosomethylamino)-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7chlor-3H-1,4-benzodiazepin werden mit 30 g Hydrazinhydrat in 200 ml Methanol analog Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert nach einiger Zeit, beim Rühren unter Kühlen, aus.
F. 235 bis 2400C (Zersetzung). Ausbeute 18 g.
Beispiel 4 2-Hydrazino-5 -(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H- 1,4-ben- zodiazepin-4-oxid
EMI4.3
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 18 g 2-(Nitroso methylamino)-5-phenyl-6-aza-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin- 4-oxid und 150 ml 100% Hydrazinhydrat hergestellt. Man erhält 15 g Endprodukt.
F. 2600C (Zersetzung).
Beispiel 5 2-Hydrazino-5-phenyl-6-aza-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin
EMI4.4
117 g 2-(N-Nitrosomethylamino)-5-phenyl-6-aza-7-chlor3H-1,4-benzodiazepin werden in 700 ml Methanol gelöst und hierzu 130 ml Hydrazinhydrat bei 20C gegeben. Das Reaktionsprodukt fällt aus und wird abgesaugt. Die Substanz ist rein.
F. 228-230"C (Zersetzung). Ausbeute 94 g.
Beispiel 6
2-(2-Acetylhydrazino)-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7 chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid
EMI4.5
30 g 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H-1,4- benzodiazepin-4-oxid werden in einem Gemisch von 300 ml Pyridin und 150 ml Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur gerührt, wobei allmählich alles in Lösung geht. Nach 2 Stunden Rühren wird über Nacht stehen gelassen, dann auf Wasser gegossen. Die auskristallisierte Substanz ist das 2-N,N'-Diacetylhydrazino-5 -(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-3H- 1,4-benzodiazepin-(4)-oxid. Sie wird abgesaugt und mit viel Wasser gewaschen und kann aus Dimethylformamid-Äthanol umkristallisiert werden.
Ausbeute 37 g; F. 211 bis 2140C (Zersetzung)
30 g der so erhaltenen Zwischenstufe werden in einem Gemisch von 30 ml 10-N-Natriumhydroxidlösung, 30 ml Wasser und 900 ml Äthanol 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird mit Eisessig neutralisiert. Durch Zusatz von Wasser wird das Reaktionsprodukt zum Kristallisieren gebracht.
Ausbeute 20 g; F. 252 bis 2540C.
Beispiel 7 2- (2-Acetylhydrazino)-5-(o-chlor-phenyl) -6-aza-7- chlor-3H-1,4-benzodiazepin
EMI5.1
15 g 2-Hydrazino-5-(o-chlor-phenyl)-6-aza-7-chlor-3H1,4-benzodiazepin werden analog Beispiel 5 mit 75 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Es werden 15 g der entsprechenden Diacetylverbindung mit dem Schmelzpunkt 188 bis 190C (nicht umkristallisiert) erhalten.
15 g der so erhaltenen Diacetylverbindung werden mit 200 ml Alkohol verrührt, 15 ml 10 normale Natronlauge zugegeben und 5 Minuten gerührt. Dann werden 15 ml Wasser zugegeben und die Mischung 20 Minuten gerührt. Anschliessend wird mit Eisessig auf pH 6 eingestellt. Das Realctionspro- dukt kristallisiert aus. Nach Absaugen und Waschen mit Wasser wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 10 g; F. 196-198"C.
Beispiel 8
2-(2-Propionylhydrazino)-5-phenyl-6-aza-7chlor-3H-1,4-benzodiazepin
EMI5.2
8 g 1,1'-Carbonyldiimidazol werden mit 120 ml Dioxan (getrocknet) verrührt. Dann werden 4 ml Propionsäure zugegeben und 30 Minuten gerührt, wobei CO2 entweicht. Nun werden 12 g 2-Hydrazino-5-phenyl-6-aza-7-chlor-3H-1,4benzodiazepin unter Rühren zugegeben, wobei die Verbindung langsam in Lösung geht. Nach ca. einer Stunde beginnt das Reaktionsprodukt zu kristallisieren. Es wird noch zwei Stunden weiter gerührt, dann werden die erhaltenen Kristalle abgesaugt und mit Dioxan und Äther gewaschen. Man löst in ca. 300 ml heissem Methanol, gibt 100 ml Wasser zu, filtriert und lässt abkühlen. Die auskristallisierte Propionylverbindung wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen.
Ausbeute 7,5 g; F. 196-198 C.
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of 2-hydrazino-6-aza-3H 1,4-benzodiazepines of the general formula
EMI1.1
wherein Ri is a halogen atom, R2 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 6 C atoms, R3 is hydrogen, a halogen atom, an alkyl group with 1 to 6 C atoms or an alkoxy group with 1 to 6 C atoms, R4 is hydrogen, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms or an aliphatic acyl group with 2 to 6 carbon atoms and No a nitrogen atom or the group
EMI1.2
is, including the tautomeric and optically isomeric forms and their salts, characterized in that a compound of the formula
EMI1.3
in which X denotes the group -N (NO) alkyl and alkyl is a saturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or an oxy, mercapto, amino,
Is benzylamino, Cl-Cs-alkoxy, CI-C5 alkylthio, Cl-Cs-alkylamino or di-Cz-Cs-alkylamino group and the other symbols have the meanings given with a hydrazine of the general formula H2N - NHR4 III where R4 has the meanings given.
2. The method according to claim 1, characterized in that the hydrazine group of a compound of the formula I obtained is acylated.
3. The method according to claim 1, characterized in that alkylating the hydrazine group of a compound of formula I obtained.
4. The method according to claim 1, characterized in that an acyl group is split off from the hydrazine group R4 of a compound of formula I obtained.
5. The method according to claim 1, characterized in that the group -oN (O), which stands for No in a compound of the formula I obtained, is deoxygenated.
6. The method according to claim 1, characterized in that a compound obtained is converted into its salts by treatment with an acid.
7. The method according to claim 1, characterized in that a racemate obtained is split into optically active isomers.
8. The method according to claim 1 for the production of optically active isomers, characterized in that one uses an optically active starting substance.
The invention relates to a new process for the preparation of 2-hydrazino-6-aza-3H-1,4-benzodiazepines of the general formula
EMI1.4
wherein Rl is a halogen atom, R2 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 6 C atoms, R3 is hydrogen, a halogen atom, an alkyl group with 1 to 6 C atoms or an alkoxy group with 1 to 6 C atoms, R4 is hydrogen, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms or an aliphatic acyl group with 2 to 6 carbon atoms and No a nitrogen atom or the group
EMI1.5
is, including the tautomeric and optically isomeric forms and the salts.
The alkyl groups and alkoxy groups preferably consist of 1 to 4 carbon atoms and can be straight or branched. Examples include: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butoxy, isobutoxy and tert. Butoxy groups. Fluorine, chlorine and bromine are preferred among the halogen atoms. The ortho position is preferred among the substitution sites of the radical R3. The aliphatic acyl group is preferably one having 2 to 4 carbon atoms, such as the acetyl, propionyl and butyryl group.
The process products represent valuable intermediates for the synthesis of other organic compounds.
In addition, the process products themselves have valuable pharmacodynamic properties. For example, they have psychosedative and anniolytic properties.
Also an anti-inflammatory and / or ulcer-inhibiting we
kung may be present.
The preparation takes place by using a compound of the formula
EMI2.1
wherein X represents the group -N (NO) alkyl and alkyl is a saturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or X represents an oxy, mercapto, amino, benzylamino, Cl-Cs-alkoxy, Cl-Cs -Alkylthio-, Ct -Cs-alkylamino or Di-Cl-Cs-alkylamino group and the other symbols have the meanings given with a hydrazine of the general formula IH2N-NHRJ III in which R4 has the meanings given, and if appropriate the Hydrazine group is acylated or alkylated and, if appropriate, an acyl group is split off again and, if appropriate, the hydrazine group is acylated or
alkylated and deoxygenated a compound of formula I in which No is the group 3N (o) to the corresponding compound in which No is a nitrogen atom.
The process is carried out in polar solvents such as water, methanol, ethanol, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dioxane, pyridine, tertiary amines or mixtures of such agents or in an excess of the hydrazine compound. The temperatures are e.g. between 0 and 1500C.
If X is a mercapto group, oxy group, amino group or alkylamino group, the compounds of the formula II can optionally also be present in the tautomeric form of the structure - NH - C (= X). This is irrelevant for the process itself.
In the process products obtained, the radical R4 can optionally be introduced by alkylation or acylation. For this purpose, the compound of the formula I obtained in which R4 is hydrogen is reacted with a compound of the formula R4Z. In this formula R4Z, Z means either the group - COHal and Hal chlorine or bromine or the group - COOalk and alk a lower alkyl group or the group - COOAr and Ar an optionally substituted benzyl or phenyl radical or the group - COOAcyl and acyl an aliphatic acyl group with 2 up to 6 carbon atoms or the group ArSO2O - and Ar an aromatic radical, in particular a phenyl or naphthyl radical optionally substituted by one or more alkyl radicals or the group -O (S02) 1S2 or the group -CH = CO or chlorine, bromine or Iodine;
R'4 is hydrogen or an alkyl radical with 1 to 5 or
1 to 6 carbon atoms.
Examples are Cl-G-alkyl halides, lower di-CI-C6-alkyl sulfates (dimethyl sulfate), p-toluenesulfonic acid-Cl-C6-alkyl esters, aliphatic C2-C6-carboxylic acid halides, aliphatic C-C6-carboxylic acid anhydrides and ketenes. These reactions are e.g. in inert solvents or suspending agents such as dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, alcohols, tetrahydrofuran, pyridine, tertiary amines or acetone at temperatures between 0 to 200 C, preferably 0 to 100 C. If appropriate, the procedure is carried out in the presence of customary acid-binding agents such as alkali carbonates, tertiary amines, pyridines.
These reactions can also be carried out using the corresponding alkali compounds. In such cases, the first step is to use alkali hydrides, alkali amides or alkali alcoholates (NaH, NaNH2, K-tert-butoxide) at temperatures between 0 to 1500 ° C. in an inert medium such as dioxane, dimethylformamide, benzene, toluene or else mixtures of, for example, toluene and a little (0.1 to 0.5%) dimethylformamide, the corresponding alkali compounds and then the alkylating or acylating agent (especially alkyl halides, acid halides, dialkyl sulfates).
If necessary, one or more acyl groups can be split off again in the compounds thus obtained, for example by saponification with dilute acids or by means of basic substances (potash, soda, aqueous alkali solutions, alcoholic alkali solutions, NH3) at room temperature or briefly boiling. Examples of suitable solvents or suspending agents are: water, lower aliphatic alcohols, cyclic ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, aliphatic ethers, dimethylformamide and so on, and mixtures of these agents.
Deoxygenation can be carried out by catalytic hydrogenation or by chemical deoxygenation. It is carried out, for example, in solvents such as dioxane, chloroform, aromatic hydrocarbons, dimethylformamide, ethyl acetate, etc. Suitable catalysts for catalytic hydrogenation are e.g. the usual metallic hydrogenation catalysts, especially Raney nickel. Lower alcohols are also suitable as solvents for the hydrogenation. If necessary, you can work under a pressure of up to 50 atm. Chemical deoxygenation is preferably carried out using titanium trichloride, phosphorus trichloride, phosphorous acid esters (in particular the lower alkyl esters) or dimethyl sulfoxide in the abovementioned solvents, in particular dioxane, benzene or toluene.
The temperatures at which the deoxygenation is carried out are generally between 0 and 2000C, preferably between 0 and 100'C.
Basic compounds of the general formula I can be converted into the salts by known methods.
The known and therapeutically usable acid residues come into consideration as anions for these salts. Examples of such acids are: H2SO4, phosphoric acid, hydrohalic acids, ethyldiamine tetraacetic acid, sulfamic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphor sulfonic acid, methanesulfonic acid, guaiaculene sulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, glucic acid, gluconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glyconic acid, glycolic acid, Benzoic acid, citric acid, acetamino acetic acid, oxyethanesulfonic acid.
The free bases can be prepared in the usual way from the salts of the compounds, for example by treating a solution in an organic agent such as alcohols (methanol) with sodium carbonate or sodium hydroxide solution.
Compounds of the formula I can also be present in tautomeric forms, in whole or in part in one of the possible tautomeric forms. In general, there is a balance under normal working and storage conditions.
Those compounds of the formula I which contain asymmetric carbon atoms and are generally obtained as racemates can be split into the optically active isomers in a manner known per se, for example using an optically active acid. However, it is also possible to use an optically active starting substance from the outset, in which case a corresponding optically active or
diastereomeric form is obtained.
The compounds obtained according to the invention are suitable for the production of pharmaceutical compositions.
The pharmaceutical compositions or medicaments can contain one or more of the compounds according to the invention or else mixtures thereof with other pharmaceutically active substances. The usual pharmaceutical carriers and auxiliaries can be used to produce the pharmaceutical preparations.
The drugs can be used enterally, parenterally, orally or perlingually. For example, administration can take the form of tablets, capsules, pills, dragées, suppositories, ointments, jellies, creams, powders, liquids, dusting powders or aerosols. The liquida comes e.g. in question: oily or aqueous solutions or suspensions, emulsions, injectable aqueous and oily solutions or suspensions.
For example, those compounds of the general formula I are suitable in which the symbols R1 to R4 and No have the following meanings: Rt: Cl, FoderBr R2: hydrogen R3: hydrogen, fluorine or chlorine, the o position being preferred R4: hydrogen or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or an acetyl, propionyl or
Butyryl residue nitrogen or NO
Starting compounds for the process according to the invention
Some of the starting compounds of the formula II are known from German Offenlegungsschrift 2259 471.
Starting compounds of the formula II in which X is an alkoxy, alkylmercapto, benzylamino or dialkylamino group are formed, for example from compounds of the formula II in which X = OH, SH or NH2 or their tautomeric form by converting them first into their alkali metal salts and then alkylating or benzylating them in the customary manner.
Starting compounds of the formula II in which X is NH2 or an alkylamino group are obtained from the corresponding thio compound (X = SH) by reaction in polar media with NH3 or alkylamines (methylamine). This reaction can be carried out in polar solvents such as lower alcohols (methanol, ethanol) or cycloalkanols (cyclohexanol) or excess amine at temperatures between 0 and 150 ° C.
Compounds of formula II, wherein X is NH2 or an alkylamino group, can also be obtained by the corresponding 6-aza-1, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinone- (2) (in the tautomeric form compounds of Formula II, wherein X = OH) with NH3 or a Cl-C4-alkylamine (CH3NH2, C2HsNH2, C3H7NH2, C4HsNH2) with the addition of titanium tetrachloride. For example, 2-methylamino-5- (o-chlorophenyl) -6-aza-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine can be obtained in the following way:
A mixture of 6.1 g of 5- (o-chlorophenyl) -6-aza-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinone- (2) and 50 ml of toluene is mixed with 3.1 g Methylamine was added and 1.3 ml of titanium tetrachloride were added dropwise with ice cooling at 5 to 15 ° C.
It is stirred for 2 hours at 20C, then for 3 hours at 900C. After cooling, the reaction product crystallizes out. It is recrystallized from ethanol.
(Yield 6 g; F. 228 to 230 "C)
This compound can then be nitrosated as previously indicated.
Another way is that a corresponding 2-halo (chloro) methyl-4-phenyl-5-aza-quinazoline (3) oxide, which is in the 6-position by Rl, in the phenyl radical by R3 and in the 2-position halomethyl group substituted by the radical R2 is reacted with NH3 or a Cl-C4-alkylamine, a compound of the formula II being formed in which R1, R2 and R3 have the meanings indicated and No is the group NO and X an amino group or is a Ci-C4-alkylamino group, for example analogously to the following procedure: 187 g of 2-chloromethyl-4- (o-chlorophenyl) -5-aza-6chloroquinazoline-3-oxide are added to a mixture of 1.61 methanol and 300 g of methylamine Room temperature entered with stirring.
The nitroso compound dissolves with the evolution of gas. After a while, the reaction product, 2-methylamino-5- (o-chlorophenyl) -6-aza-7chlor-3H-1,4-benzodiazpein-4-oxide, begins to crystallize out. It is suctioned off. The connection is analytically pure.
(Yield 159 g; m.p. 242 to 244 "C)
The 2-alkylamino-6-aza-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxides thus obtained can then optionally be nitrosated after the nitrogen oxide group has been deoxygenated beforehand.
Compounds of formula II in which the group is -N (NO) alkyl can be obtained, for example, by nitrosation of those compounds in which X is a lower alkylamino or alkylimino group (e.g. methylamino group). The latter compounds are also described in German Offenlegungsschrift 2,259,471. The nitrosation is carried out by treating the corresponding 2-alkyl anuno-5-phenyl-6-aza-3H-1,4-benzodiazepines with nitrous acid in the manner customary for the nitrosation of secondary amines.
Such a nitrosation can be carried out, for example, as follows:
26 g of 2-methylamino-5 - (o-chlorophenyl) -6-aza-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide are dissolved in 190 ml of glacial acetic acid, then with stirring at 20 ° C. 8 5 g of sodium nitrite were added in portions and after 60 minutes of stirring, the mixture was diluted with 600 ml of water, whereupon the reaction product gave the 2- (N-nitroso methylamino) -5- (o-chlorophenyl) -6-aza-7- Chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide crystallized out, and the product was filtered off with suction and washed with water and a little ethanol. The reaction product was sufficiently pure for further reaction.
Yield 25 g F. 196-198 "C.
Example 1 2-Hydrazino-5-phenyl-6-aza-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxide
EMI3.1
112 g of 2- (N nitrosomethylamino) -5-phenyl-6-aza-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide are placed in a solution of 150 ml of 100% hydrazine hydrate in one liter of methanol at room temperature entered in portions. The substance dissolves with the evolution of gas and slight heating. The reaction product crystallizes out after some time. It is washed in methanol and ether.
F. 235 to 2400C (decomposition) yield 99 g.
Example 2 2-hydrazino-5- (o-fluorophenyl) -6-aza-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide
EMI4.1
165 g of 2- (N-nitrosomethylamino) -5- (o-fluorophenyl) -6-aza-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide are mixed with 250 ml of hydrazine hydrate in 1.5 liters of methanol as in Example 1 implemented. Since the reaction is somewhat exothermic, you cool with an ice water bath. After 2 hours, the product is filtered off with suction, washed with methanol and ether.
F. 238 to 2400C (decomposition). Yield 127 g.
Example 3 2-Hydrazino-5- (o-chlorophenyl) -6-aza-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine
EMI4.2
23 g of 2- (N-nitrosomethylamino) -5- (o-chlorophenyl) -6-aza-7chlor-3H-1,4-benzodiazepine are reacted with 30 g of hydrazine hydrate in 200 ml of methanol analogously to Example 1. The reaction product crystallizes out after some time, while stirring with cooling.
F. 235 to 2400C (decomposition). Yield 18 g.
Example 4 2-Hydrazino-5 - (o-chlorophenyl) -6-aza-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide
EMI4.3
The compound is prepared analogously to Example 1 from 18 g of 2- (nitroso methylamino) -5-phenyl-6-aza-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide and 150 ml of 100% hydrazine hydrate. 15 g of end product are obtained.
F. 2600C (decomposition).
Example 5 2-Hydrazino-5-phenyl-6-aza-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine
EMI4.4
117 g of 2- (N-nitrosomethylamino) -5-phenyl-6-aza-7-chloro3H-1,4-benzodiazepine are dissolved in 700 ml of methanol and 130 ml of hydrazine hydrate are added at 20C. The reaction product precipitates and is suctioned off. The substance is pure.
Mp 228-230 "C (decomposed). Yield 94 g.
Example 6
2- (2-Acetylhydrazino) -5- (o-chlorophenyl) -6-aza-7 chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide
EMI4.5
30 g of 2-hydrazino-5- (o-chlorophenyl) -6-aza-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide are stirred in a mixture of 300 ml of pyridine and 150 ml of acetic anhydride at room temperature, with gradually everything goes into solution. After stirring for 2 hours, it is left to stand overnight, then poured onto water. The crystallized substance is the 2-N, N'-diacetylhydrazino-5 - (o-chlorophenyl) -6-aza-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine (4) oxide. It is suctioned off and washed with plenty of water and can be recrystallized from dimethylformamide-ethanol.
Yield 37 g; F. 211 to 2140C (decomposition)
30 g of the intermediate thus obtained are stirred in a mixture of 30 ml of 10 N sodium hydroxide solution, 30 ml of water and 900 ml of ethanol for 30 minutes at room temperature. It is neutralized with glacial acetic acid. The reaction product is crystallized by adding water.
Yield 20 g; F. 252 to 2540C.
Example 7 2- (2-Acetylhydrazino) -5- (o-chlorophenyl) -6-aza-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine
EMI5.1
15 g of 2-hydrazino-5- (o-chlorophenyl) -6-aza-7-chloro-3H1,4-benzodiazepine are acetylated analogously to Example 5 with 75 ml of acetic anhydride. 15 g of the corresponding diacetyl compound with a melting point of 188 to 190C (not recrystallized) are obtained.
15 g of the diacetyl compound thus obtained are stirred with 200 ml of alcohol, 15 ml of 10 normal sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred for 5 minutes. Then 15 ml of water are added and the mixture is stirred for 20 minutes. The pH is then adjusted to 6 using glacial acetic acid. The reaction product crystallizes out. After suction and washing with water, the product is recrystallized from methanol.
Yield 10 g; F. 196-198 "C.
Example 8
2- (2-propionylhydrazino) -5-phenyl-6-aza-7chlor-3H-1,4-benzodiazepine
EMI5.2
8 g of 1,1'-carbonyldiimidazole are stirred with 120 ml of dioxane (dried). Then 4 ml of propionic acid are added and the mixture is stirred for 30 minutes, during which CO2 escapes. Now 12 g of 2-hydrazino-5-phenyl-6-aza-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine are added with stirring, the compound slowly dissolving. After about an hour, the reaction product begins to crystallize. The mixture is stirred for a further two hours, then the crystals obtained are filtered off with suction and washed with dioxane and ether. Dissolve in about 300 ml of hot methanol, add 100 ml of water, filter and let cool. The crystallized propionyl compound is filtered off and washed with methanol.
Yield 7.5 g; F. 196-198 C.