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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I
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worin R1 eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen oder eine Phenylgruppe, R2 Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und falls R1 für eine Alkyl- oder Cycloalkyl gruppe steht, auch Wasserstoff, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
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in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels dehydriert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischen Verbindungen der For mehl 1
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worin R1 eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen oder eine Phenylgruppe, R2 Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und falls Rl für eine Alkyl- oder Cycloalkyl gruppe steht, auch Wasserstoff, bedeuten.
R1 als verzweigte Alkylgruppe bedeutet vorzugsweise die
Isopropyl- oder Isobutylgruppe und als Cycloalkylgrup pe vorzugsweise die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cy cloheptylgruppe, besonders die Cyclohexylgruppe.
R1 bedeutet bevorzugt Cyclohexyl oder Phenyl.
R2 bedeutet als Halogen bevorzugt Chlor, als Alkylgruppe die Methylgruppe.
R2 ist vorzugsweise Chlor oder Methyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II dehydriert.
Diese Dehydrierung erfolgt in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels wie z.B. Palladium auf Kohle oder 2,3-Di chlor-S,6-dicyan- 1 ,4-benzochinon.
Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, bei Temperaturen von 20 bis 200 , durchgeführt.
Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Dioxan oder p-Cymol.
Die Ausgangsprodukte der Formel II werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel III, ggf. nach vorangehender Veresterung und Halogenierung bzw. Alkylierung, in an sich bekannter Weise (z.B. mit LiAIH4 oder Diboran) zu Verbindungen der Formel IV reduziert und in diesen letzten Verbindungen ebenfalls nach an sich bekannten Methoden den Rest X (z.B. mit BBr3) unter gleichzeitiger Umsetzung der Methoxy- in eine Hydroxylgruppe einführt und die erhaltenen Verbindungen der Formel V, worin X eine mit dem Wasserstoffatom der phenolischen Hydroxylgruppe als HX leicht abspaltbare Gruppe (z.B. Cl, Br oder J) bedeutet, cyclisiert.
Diese Cyclisierung erfolgt in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer tertiären Stickstoffbase oder eines säurebindenden Salzes wie Natriumacetat.
Als tertiäre Stickstoffbasen können z.B. Pyridin, Tri äthylamin und vorzugsweise 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec- -5-en verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, ggf. in einem tJberschuss der tertiären organischen Base durchgeführt bei Temperaturen zwischen 200 und 100 . Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Methylenchlorid, im Falle von Natriumacetat vorzugsweise Äthanol.
In allen obigen Formeln haben R1 und Re die für die Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. So besitzen die Verbindungen der Formel I eine ödemhemmende und entzündungshemmende, sowie anti arthritische Wirkung, wie sie im Carrageen-Oedemtest, bzw.
im Freund Adjuvans Arthritis-Test an der Ratte gezeigt werden kann. Im allgemeinen werden bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Die Verbindungen besitzen überdies eine fiebersenkende und analgetische Wirkung.
Die zu verwendende Dosis variiert naturgemäss je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei 20 bis 3000 mg, vorzugsweise bei 60 bis 1000 mg; für orale Applikation enthält eine geeignete Verabreichungsform 15 bis 250 mg der Wirksubstanz, vermischt mit flüssigen oder festen Trägersubstanzen.
Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel Verwendung finden. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
Alle Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden.
Beispiel 1
5-Chlor-6-cyclohexyl-benzofuran
1 g 5-Chlor-6-cyclohexyl-2,3-dihydrobenzofuran und 960 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon werden in 100 ml Dioxan während 18 Stunden am Rückfluss gekocht.
Nach dem Erkalten wird filtriert und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wird an 20 g Kieselgel chromatographiert.
Mit Toluol wird einheitliches, öliges 5-Chlor-6-cyclohexyl -benzofuran eluiert.
NMR.-Spektrum (CDCI3): 1,0-2,1 (10 H), 3,1(1 H), 6,66 (1 H), 7,19 (1 H), 7,55 (2 H).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlor-6-cyclo- hexyl-2,3-dihydrobenzofuran kann wie folgt hergestellt werden:
a) (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenylJ-essgsäure-methylester
Eine Lösung von 20 g (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)- essigsäure in 200 ml trockenem Methanol wird bei 0 mit HCl-Gas gesättigt. Nach 18 Stunden Stehen bei 22 wird zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird an 500 g Kieselgel chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird einheitliches Produkt eluiert.
b) (5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäure methylester
Der oben erhaltene (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-es- sigsäure-methylester wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und mit 5,5 ml Sulfurylchlorid und 200 mg Kieselgel versetzt. Nach 60 Stunden Rühren bei 22 dampft man weitgehend ein und chromatographiert den Rückstand an 300 g Kieselgel. Mit Methylenchlorid wird einheitliches Produkt eluiert.
c) 2-(5-Chlor-4-cydohexyl-2-methoxyphenyl)-äthanol
16 g (5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäure -methylester in 350 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei 0 unter Inertgas portionsweise mit 7 g LiAIH4 versetzt.
Dann wird 18 Stunden bei 22 nachgerührt. Zur Vernichtung des überschüssigen LiAIH4 werden vorsichtig 20 ml Essigester zugetropft. Dann wird auf eine Lösung von NH4CI in Eiswasser gegossen, mit 2N-H2SO4 angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 250 g Kieselgel chromatographiert. Das mit Methylenchlorid eluierte Produkt wird im Kugelrohr destilliert. Smp. 78-79 .
d) 1-Brnm-2-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-hydrnxyphenyl)-ädzan
11 g 2-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-äthanol in 300 ml trockenem Methylenchlorid werden bei 0 unter Rühren langsam mit 20 ml Bortribromid versetzt. Dann wird noch 5 Stunden bei 220 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 200 g Kieselgel chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird 1-Brom-2-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan eluiert. Smp. 77-78 .
e) 5-Chlor-6-cydohexyl-2,3-dihydrn-benzofirnn
4,4 g 1-Brom-2-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl) -äthan in 100 ml Methylenchlorid werden bei 0 mit 1,84 ml 1,5-Diazabicyclo[5,4,Ojundec-5-en versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 22 wird weitgehend eingedampft und der Rückstand an 60 g Kieselgel chromatographiert. Das mit Methylenchlorid eluierte Produkt wird im Kugelrohr destilliert. Bei 140 /0,1 mm geht reines 5-Chlor-6-cyclohexyl-2,3-dihydro -benzofuran über. Smp. 84-850.
NMR.-Spektrum (CDCI3): 1,1-1,9 (10 H), 2,94 b (1 H), 3,11 t (2 H), 4,51 t (2 H), 6,65 s (1 H), 7,09 s (1 H).
Beispiel 2
5-Me thyl-6-phenyl-benzojuran
830 mg 2,3-Dihydro-5-methyl-6-phenyl-benzofuran und 100 mg Palladium auf Kohle werden in 10 ml frisch destilliertem p-Cymol während 48 Stunden rückflussiert. Nach dem Erkalten wird über Talk filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an 15 g Kieselgel chromatographiert. Mit Toluol wird einheitliches, öliges 5-Methyl-6 -phenyl-benzofuran eluiert.
NMR.-Spektrum (CDCl3): 2,30 (3 H), 6,71(1 H), 7,1-7,6 (8H).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-Dihydro-5-methyl-6-phenyl-benzofuran wird wie folgt hergestellt: (2-Methoxy-4-biphenyl)-essigsäure wird mit l,l-Dichlor- -methyl-methyläther umgesetzt, die entstandene 5-Formylverbindung mit NaBH4 zum entsprechenden 5-Hydroxymethylderivat reduziert, dann zur 5-Methylverbindung hydriert, anschliessend die erhaltene (2-Methoxy-5-methyl-4-biphenyl) -essigsäure mit Diboran zum entsprechenden Alkohol reduziert und diese Verbindung mit BBr3 umgesetzt. Das erhaltene 1-Brom-2-(2-hydroxy-5-methyl-4-biphenyl)-äthan wird schliesslich nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode zum 2,3-Dihydro-5-methyl-6-phenyl-benzofuran cyclisiert.
Auf analoge Weise erhält man durch Dehydrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel II folgende Verbindungen:
Beispiel 3 6-Cyclohexyl-5-methyl-benzofuran
NMR.-Spektrum (CDCl,): 1,2-2,1(10 H), 2,38 s (3 H), 2,75 b (1 H), 6,62 (1 H), 7,2-7,5 (3 H).
Beispiel 4 5-Chlor-6-phenyl-benwjuran NMR.-Spektrum (CDCl,): 6,78 (1 H), 7,2-7,7 (8 H).
Die Ausgangsprodukte für die Beispiele 3 und 4 werden analog zu den Beispielen 1 und 2 hergestellt.
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new heterocyclic compounds of formula I.
EMI1.1
in which R1 is a branched alkyl group with 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms or a phenyl group, R2 halogen or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and if R1 is an alkyl or cycloalkyl group, also hydrogen, mean, characterized in that compounds of formula II
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dehydrated in the presence of a dehydrating agent.
The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic compounds of flour 1
EMI1.3
in which R1 is a branched alkyl group with 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms or a phenyl group, R2 halogen or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and if Rl is an alkyl or cycloalkyl group, also hydrogen, mean.
R1 as a branched alkyl group preferably means
Isopropyl or isobutyl group and as cycloalkyl group preferably the cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group, especially the cyclohexyl group.
R1 preferably denotes cyclohexyl or phenyl.
R2 preferably represents chlorine as halogen and methyl group as alkyl group.
R2 is preferably chlorine or methyl.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by dehydrating compounds of the formula II.
This dehydration takes place in the presence of a dehydrating agent such as e.g. Palladium on carbon or 2,3-di chloro-S, 6-dicyan- 1, 4-benzoquinone.
The reaction is advantageously carried out in an inert solvent, at temperatures from 20 to 200.
The solvent used is preferably dioxane or p-cymene.
The starting products of the formula II are prepared, for example, by reducing a compound of the formula III, if appropriate after prior esterification and halogenation or alkylation, to compounds of the formula IV in a manner known per se (for example with LiAIH4 or diborane) and in these last Compounds likewise introduces the radical X (for example with BBr3) with simultaneous reaction of the methoxy group into a hydroxyl group and the compounds of the formula V obtained in which X is a group which can easily be split off with the hydrogen atom of the phenolic hydroxyl group as HX (for example Cl , Br or J) means cyclized.
This cyclization takes place in the presence of a base, preferably a tertiary nitrogen base or an acid-binding salt such as sodium acetate.
As tertiary nitrogen bases e.g. Pyridine, triethylamine and preferably 1,5-diazabicyclo [5,4,0] undec- -5-ene can be used. The reaction is advantageously carried out in an inert organic solvent, if appropriate in an excess of the tertiary organic base, at temperatures between 200 and 100. The solvent used is preferably methylene chloride, in the case of sodium acetate preferably ethanol.
In all of the above formulas, R1 and Re have the meanings given for the compound of the formula I. If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by methods known per se or analogously to the methods described here or analogously to methods known per se.
The compounds of the formula I are distinguished in the pharmacological test by diverse and strongly pronounced effects and can therefore be used as a remedy. For example, the compounds of the formula I have an anti-edema and anti-inflammatory and anti-arthritic effect, such as those in the carrageenan edema test
can be shown in Freund's adjuvant arthritis test on the rat. In general, satisfactory results are obtained with test animals with a dose of 1 to 100 mg / kg body weight. The compounds also have an antipyretic and analgesic effect.
The dose to be used naturally varies depending on the type of administration and the condition to be treated.
In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 1 to 100 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form. For larger mammals the daily dose is 20 to 3000 mg, preferably 60 to 1000 mg; For oral administration, a suitable administration form contains 15 to 250 mg of the active substance, mixed with liquid or solid carrier substances.
The compounds of formula I can be used as medicinal products. These remedies, for example a solution or a tablet, can be prepared by known methods using the customary auxiliaries and carriers.
All temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
5-chloro-6-cyclohexyl-benzofuran
1 g of 5-chloro-6-cyclohexyl-2,3-dihydrobenzofuran and 960 mg of 2,3-dichloro-5,6-dicyan-1,4-benzoquinone are refluxed in 100 ml of dioxane for 18 hours.
After cooling, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated.
The residue is chromatographed on 20 g of silica gel.
Uniform, oily 5-chloro-6-cyclohexyl-benzofuran is eluted with toluene.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCI3): 1.0-2.1 (10H), 3.1 (1H), 6.66 (1H), 7.19 (1H), 7.55 (2H) ).
The 5-chloro-6-cyclo-hexyl-2,3-dihydrobenzofuran used as the starting material can be prepared as follows:
a) (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenylJ-acetic acid methyl ester
A solution of 20 g (4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) acetic acid in 200 ml dry methanol is saturated at 0 with HCl gas. After standing at 22 for 18 hours, the mixture is evaporated to dryness.
The residue is chromatographed on 500 g of silica gel. Uniform product is eluted with methylene chloride.
b) (5-chloro-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) acetic acid methyl ester
The (4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) -acetic acid methyl ester obtained above is dissolved in 500 ml of methylene chloride and mixed with 5.5 ml of sulfuryl chloride and 200 mg of silica gel. After stirring at 22 for 60 hours, the mixture is largely evaporated and the residue is chromatographed on 300 g of silica gel. Uniform product is eluted with methylene chloride.
c) 2- (5-chloro-4-cydohexyl-2-methoxyphenyl) ethanol
16 g (5-chloro-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) acetic acid methyl ester in 350 ml dry tetrahydrofuran are mixed with 7 g LiAIH4 in portions at 0 under inert gas.
Then the mixture is stirred at 22 for 18 hours. To destroy the excess LiAIH4, 20 ml of ethyl acetate are carefully added dropwise. Then it is poured onto a solution of NH4CI in ice water, acidified with 2N-H2SO4 and extracted three times with ethyl acetate. The organic phases are washed with water, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue is chromatographed on 250 g of silica gel. The product eluted with methylene chloride is distilled in a Kugelrohr. M.p. 78-79.
d) 1-Brnm-2- (5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydrynxyphenyl) -adzan
11 g of 2- (5-chloro-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) ethanol in 300 ml of dry methylene chloride are slowly added with 20 ml of boron tribromide at 0 with stirring. Then the mixture is stirred at 220 for a further 5 hours. The reaction mixture is poured onto ice water and extracted three times with methylene chloride.
The organic phases are washed with water, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue is chromatographed on 200 g of silica gel. 1-Bromo-2- (5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl) -ethane is eluted with methylene chloride. M.p. 77-78.
e) 5-chloro-6-cydohexyl-2,3-dihydrn-benzofirnn
4.4 g of 1-bromo-2- (5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl) -ethane in 100 ml of methylene chloride are mixed with 1.84 ml of 1,5-diazabicyclo [5,4, Ojundec-5 -en offset. After 2 hours of stirring at 22, the mixture is largely evaporated and the residue is chromatographed on 60 g of silica gel. The product eluted with methylene chloride is distilled in a Kugelrohr. At 140 / 0.1 mm, pure 5-chloro-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran passes over. Mp 84-850.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCI3): 1.1-1.9 (10 H), 2.94 b (1 H), 3.11 t (2 H), 4.51 t (2 H), 6.65 s (1H), 7.09 s (1H).
Example 2
5-methyl-6-phenylbenzojuran
830 mg of 2,3-dihydro-5-methyl-6-phenyl-benzofuran and 100 mg of palladium on carbon are refluxed in 10 ml of freshly distilled p-cymene for 48 hours. After cooling, it is filtered through talc and the filtrate is evaporated. The residue is chromatographed on 15 g of silica gel. Uniform, oily 5-methyl-6-phenyl-benzofuran is eluted with toluene.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3): 2.30 (3H), 6.71 (1H), 7.1-7.6 (8H).
The 2,3-dihydro-5-methyl-6-phenyl-benzofuran used as starting material is prepared as follows: (2-methoxy-4-biphenyl) acetic acid is reacted with l, l-dichloro- methyl methyl ether, which The resulting 5-formyl compound is reduced with NaBH4 to the corresponding 5-hydroxymethyl derivative, then hydrogenated to the 5-methyl compound, then the (2-methoxy-5-methyl-4-biphenyl) acetic acid obtained is reduced to the corresponding alcohol with diborane and this compound is reacted with BBr3 . The 1-bromo-2- (2-hydroxy-5-methyl-4-biphenyl) ethane obtained is finally cyclized to 2,3-dihydro-5-methyl-6-phenyl-benzofuran using the method described in Example 1.
The following compounds are obtained in an analogous manner by dehydrogenation of the corresponding compounds of the formula II:
Example 3 6-Cyclohexyl-5-methyl-benzofuran
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3): 1.2-2.1 (10 H), 2.38 s (3 H), 2.75 b (1 H), 6.62 (1 H), 7.2 -7.5 (3H).
Example 4 5-Chloro-6-phenyl-benwjuran NMR Spectrum (CDCl 1): 6.78 (1 H), 7.2-7.7 (8 H).
The starting products for Examples 3 and 4 are prepared analogously to Examples 1 and 2.