CH616423A5

CH616423A5 -

Info

Publication number: CH616423A5
Application number: CH713973A
Authority: CH
Inventors: Harold Francis Hodson; John Frederick Batchelor
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1972-05-19
Filing date: 1973-05-18
Publication date: 1980-03-31
Also published as: ATA435573A; DE2325300A1; IL50000A0; GB1447031A; CA1024987A; ES414888A1; SE7604471L; IE37645B1; FR2185407A1; FR2300088B1; AR210237A1; FR2293198A1; AR209311A1; AU5595973A; AR206633A1; IL42311A; IE37645L; US3905989A; LU67622A1; JPS4948657A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von für medizinische Zwecke geeigneten tricyclischen Verbindungen der Formel I The invention relates to a process for the preparation of tricyclic compounds of the formula I suitable for medical purposes

worin wherein

Z1 in der 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung eine 5-Tetrazolyl-, 5-(l-Alkyl)-tetrazolyl- oder 5-(2-Alkyl)-tetrazolylgruppe, worin die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und jeweils gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe oder einer alkalischen oder sauren Gruppe substituiert sein können; Z1 in the 1-, 2-, 3- or 4-position represents a 5-tetrazolyl, 5- (1-alkyl) -tetrazolyl or 5- (2-alkyl) -tetrazolyl group, in which the alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms and each may optionally be substituted with a hydroxyl group or an alkaline or acidic group;

Z2 Wasserstoff oder in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung eine der Gruppe Z1 entsprechende Gruppe oder eine Carboxyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylthio-, Amino-, Acyl-amino-, Nitro- oder Cyanogruppe, Halogen oder eine Car-bonsäureacylgruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei jeweils der Alkylanteil der Acyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acylamino-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Z2 is hydrogen or in the 5-, 6-, 7- or 8-position a group corresponding to the group Z1 or a carboxyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, amino, acylamino, nitro or cyano group, Halogen or a carboxylic acid acyl group, an alkyl or alkoxy group, the alkyl portion of the acyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, acylamino, alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups each having 1 to 6 carbon atoms; and

Z3 eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Methylengruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens eines der Symbole Z1 und Z- eine 5-Tetrazolyl- oder 5-(l-Alkyl)-tetra-zolylgruppe bedeutet, sowie von deren Salzen. Z3 represents a bond, an oxygen or sulfur atom or a carbonyl, sulfinyl or methylene group, with the proviso that at least one of the symbols Z1 and Z- is a 5-tetrazolyl or 5- (1-alkyl) -tetra-zolyl group means, and their salts.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I bei Säugetieren und in vitro bei Säugetierpräparaten als Inhibitoren bei allergischen Reaktionen, welche mit reaginen Antikörpern, der Art, wie sie für das Asthma beim Menschen verantwortlich sind, im Zusammenhang stehen, wirken. Im Gegensatz dazu wurde bei der Untersuchung bisher bekannter tricyclischer Verbindungen lediglich eine antiinflammatorische Wirkung festgestellt, vgl. NL-OSen 7008636 und 7008628. It has been found that the compounds of formula I act in mammals and in vitro in mammalian preparations as inhibitors in allergic reactions which are associated with reactive antibodies, of the type which are responsible for human asthma. In contrast, only an anti-inflammatory effect was found in the investigation of previously known tricyclic compounds, cf. NL-OSen 7008636 and 7008628.

Die antiallergische Wirkung ist darauf zurückzuführen, dass die Freisetzung von anaphylaktischen Mediatoren unterdrückt wird. The anti-allergic effect is due to the fact that the release of anaphylactic mediators is suppressed.

Die Inhibitorwirkung der Verbindungen der Formel I lässt sich wie folgt nachweisen: The inhibitory activity of the compounds of the formula I can be demonstrated as follows:

a) Durch Versuche, welche sich auf die Empfindlichkeit der passiven Hautanaphylaxe (PCA-Test) stützen. Bei diesen Versuchen wird die Hautreaktion, welche als Resultat einer Wechselwirkung zwischen einem intravenös injizierten spezifischen Antigen und einem zellfixierten reaginen Antikörper, welcher zuvor in die Haut eines Säugetieres injiziert worden war, vorliegt [siehe z.B.: Z. Ovary: Fedn. Proc. Am. Soc. exp. Biol. 24 (1965) 94] gemessen;; a) By experiments based on the sensitivity of passive skin anaphylaxis (PCA test). In these experiments, the skin reaction which is the result of an interaction between an intravenously injected specific antigen and a cell-fixed reactine antibody which had previously been injected into the skin of a mammal is present [see, for example: Z. Ovary: Fedn. Proc. At the. Soc. exp. Biol. 24 (1965) 94] ;;

b) durch Messen der ausgeschütteten Histaminmenge nach einem Antigenangriff bei peritonealen Mastzellen aktiv sensitivierter Ratten [siehe z.B.: 1) Acta Pharmacol. et Toxicol. 30, supp. (1971) 1; 2) Thorax, 27/1 (1972) 38]; b) by measuring the amount of histamine released after an antigen attack in peritoneal mast cells of actively sensitized rats [see e.g .: 1) Acta Pharmacol. et Toxicol. 30, supp. (1971) 1; 2) Thorax, 27/1 (1972) 38];

c) durch Messen der ausgeschütteten Histaminmenge aus zerkleinertem menschlichen Lungengewebe, welches passiv in vitro mit Reaginen sensitiviert wurde, sobald es mit dem homologen Antigen angegriffen wurde [siehe z.B.: Br. Med. J. 3 (1968) 272]. Die Wirkung der Säuren der Formel I wurde wie oben beschrieben nachgewiesen, wobei anionische Lösungen verwendet wurden. c) by measuring the amount of histamine released from crushed human lung tissue, which was passively sensitized in vitro with reagents as soon as it was attacked with the homologous antigen [see, for example: Br. Med. J. 3 (1968) 272]. The action of the acids of the formula I was demonstrated as described above, using anionic solutions.

Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen der Formel I zählen z.B. die Ammoniumsalze, die Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze, die Erdalkalisalze, wie beispielsweise die Magnesium-und Calciumsalze, sowie die Salze organischer Basen, beispielsweise die Aminsalze, welche sich von den Mono-, Dioder Tri-niederalkyl- oder Niederalkanolaminen herleiten, wie beispielsweise Triäthanolamin oder das Diäthylamino-äthylamin, ferner Salze mit heterocyclischen Aminen, wie beispielsweise Piperidin, Pyridin, Piperazin und Morpholin. Für die intravenöse und pulmonare Darreichung eignen sich vor allem wasserlösliche Salze, wobei diese vorzugsweise eine Löslichkeit in Wasser von mindestens lmg/ml Wasser haben sollten. The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I include e.g. the ammonium salts, the alkali metal salts, such as sodium and potassium salts, the alkaline earth salts, such as the magnesium and calcium salts, and the salts of organic bases, for example the amine salts, which are derived from the mono-, di- or tri-lower alkyl or lower alkanolamines, such as triethanolamine or the diethylamino-ethylamine, also salts with heterocyclic amines, such as piperidine, pyridine, piperazine and morpholine. Water-soluble salts are particularly suitable for intravenous and pulmonary administration, although these should preferably have a solubility in water of at least 1 mg / ml of water.

Jeder Alkylrest der Alkyltetrazole kann gegebenenfalls durch mindestens eine Hydroxylgruppe oder einen Basen616423 Each alkyl radical of the alkyltetrazoles can optionally be substituted by at least one hydroxyl group or a base616423

oder Säurerest substituiert sein. Geeignete basische Substi-tuenten sind u.a. Aminogruppen, welche gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können und heterocyclische Aminogruppen, wie beispielsweise Piperidin oder Morpholin. Geeignete saure Substituenten sind beispielsweise Carboxyl- und Tetrazolylgruppen. Ester und Amide, welche basische Substituenten aufweisen, sowie die Amide selbst, können in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze vorliegen. or acid residue may be substituted. Suitable basic substituents include Amino groups, which can optionally be substituted by one or two alkyl groups, and heterocyclic amino groups, such as piperidine or morpholine. Suitable acidic substituents are, for example, carboxyl and tetrazolyl groups. Esters and amides which have basic substituents, as well as the amides themselves, can be in the form of pharmaceutically acceptable salts.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin Particularly preferred compounds of formula I are those in which

Z1 eine 5-Tetrazolylgruppe oder ein Salz davon in 3-Stel-lung; Z1 is a 5-tetrazolyl group or a salt thereof in the 3-position;

Z2 Wasserstoff, Chlor oder Brom oder eine Carboxyl-oder Nitrogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung; und Z2 is hydrogen, chlorine or bromine or a carboxyl or nitro group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the 5-, 6-, 7- or 8-position; and

Z3 eine Bindung, Sauerstoff oder eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeuten, oder worin Z3 represents a bond, oxygen or a carbonyl or methylene group, or in which

Z1 eine 5-Tetrazolylgruppe in 3-Stellung; Z1 is a 5-tetrazolyl group in the 3-position;

Z2 Wasserstoff oder Methyl in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung; und Z2 is hydrogen or methyl in the 5-, 6-, 7- or 8-position; and

Z3 Sauerstoff oder Carbonyl bedeuten. Z3 is oxygen or carbonyl.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II The compounds of formula I are prepared according to the invention by using a compound of formula II

worin wherein

Y7 die gleiche Bedeutung wie Z1 hat oder einer Gruppe der Formel III Y7 has the same meaning as Z1 or a group of the formula III

i" b <m)' i "b <m) '

worin R3 und R4 zusammen eine Bindung bilden; R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NH-NH2 oder eine Aminogruppe bedeuten; oder worin R3 eine Hydroxylgruppe und R4 eine Aminogruppe; oder worin R3 eine Alkylgruppe und R4 ein Halogen bedeuten, wherein R3 and R4 together form a bond; R3 is hydrogen or an alkyl group and R4 is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, -NH-NH2 or an amino group; or wherein R3 is a hydroxyl group and R4 is an amino group; or in which R3 is an alkyl group and R4 is a halogen,

entspricht; und corresponds; and

Ys die gleiche Bedeutung wie Z2 hat oder einer Gruppe der Formel III Ys has the same meaning as Z2 or a group of the formula III

entspricht, mit der Massgabe, dass mindestens eines der Symbole Y7 und Ys eine Gruppe der Formel III darstellt, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt. with the proviso that at least one of the symbols Y7 and Ys represents a group of the formula III, is reacted with hydrochloric acid or one of its salts and the compound of the formula I obtained is then optionally converted into its pharmaceutically acceptable salts.

Von den Ausgangsverbindungen der Formel II sind diejenigen, bei denen in der Gruppe III R3 und R4 zusammen eine Bindung darstellen, d.h. die Nitrile, bevorzugt. Of the starting compounds of formula II are those in which R3 and R4 together in group III represent a bond, i.e. the nitriles, preferred.

Bedeuten in der Gruppe III R3 Wasserstoff oder Alkyl und R4 eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, so liegen Imido-ester vor. If in group III R3 is hydrogen or alkyl and R4 is an alkoxy or alkylthio group, imido esters are present.

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

616423 616423

4 4th

Amidrazone oder Amidine liegen vor, falls R3 Wasserstoff oder Alkyl und R4 eine Gruppe -NH-NH2 bzw. -NH2 bedeuten. Amidrazones or amidines are present if R3 is hydrogen or alkyl and R4 is a group -NH-NH2 or -NH2.

Aldoxime liegen vor, wenn R3 eine Hydroxygruppe und R4 eine Aminogruppe bedeuten, während Imidohalogenide vorliegen, wenn R3 eine Alkylgruppe und R4 Halogen bedeuten. Ausgehend von Nitrilen und Aldoximen gelangt man zu den 5-Tetrazolylverbindungen, während ausgehend von Imidohalogeniden nur die Alkyltetrazolylverbindungen erhalten werden. Aldoximes are present when R3 is a hydroxyl group and R4 is an amino group, while imidohalides are present when R3 is an alkyl group and R4 is halogen. The 5-tetrazolyl compounds are obtained from nitriles and aldoximes, while only the alkyltetrazolyl compounds are obtained from imidohalides.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Verwendung eines Salzes der Stickstoffwasserstoffsäure und in einem polaren aprotischen Lösungsmittel. The reaction is preferably carried out using a salt of hydrochloric acid and in a polar aprotic solvent.

Die Verbindungen der Formel I können als freie Säuren oder in Form ihrer Salze isoliert werden. The compounds of formula I can be isolated as free acids or in the form of their salts.

Die 5-(l-Alkyl)- und 5-(2-Alkyl)-tetrazolyle können durch Alkylierung der entsprechenden 5-Tetrazolylverbindungen erhalten werden. The 5- (l-alkyl) - and 5- (2-alkyl) -tetrazolyls can be obtained by alkylation of the corresponding 5-tetrazolyl compounds.

Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich mit Vorteil auf Ausgangsverbindungen der Formel II, worin Y8 Wasserstoff, Z3 eine Carbonylgruppe und Y7 eine Cyanogruppe in 3-Stellung bedeutet, die man erhält, indem man eine entsprechende Verbindung, worin Y7 eine Carboxylgruppe bedeutet, amidiert und die erhaltene Carbamoylverbindung de-« hydratisiert, anwenden. The process according to the invention can be used advantageously on starting compounds of the formula II in which Y8 is hydrogen, Z3 is a carbonyl group and Y7 is a cyano group in the 3-position, which is obtained by amidating a corresponding compound in which Y7 is a carboxyl group and the resulting product De-hydrated carbamoyl compound, use.

Die Überführung der erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze kann entweder durch Neutralisation der Säure mit einer Brönsted-Base, z.B. organische Base, wie Äthanolamin, Ammoniak enthaltende Base sowie Alkali- oder Erdalkalimetallkationen liefernde Verbindungen, oder durch doppelte Umsetzung der entsprechenden Salze mit Salzen, welche das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Kation enthalten. Bevorzugt wird die doppelte Umsetzung an Ionenaustauscherharzen vorgenommen. The conversion of the compounds of formula I obtained into their pharmaceutically acceptable salts can be carried out either by neutralizing the acid with a Bronsted base, e.g. organic base, such as ethanolamine, base containing ammonia and compounds which provide alkali metal or alkaline earth metal cations, or by double reaction of the corresponding salts with salts which contain the desired pharmaceutically acceptable cation. The double reaction is preferably carried out on ion exchange resins.

Die Isolierung der Salze kann durch Ausfällen oder durch Entfernen des Lösungsmittels, z.B. durch Gefriertrocknen oder durch azeotrope Destillation, erfolgen. The salts can be isolated by precipitation or by removal of the solvent, e.g. by freeze drying or by azeotropic distillation.

Vorteilhafterweise werden die Verfahrensprodukte vor ihrer Verarbeitung zu pharmazeutischen Präparaten gereinigt, was allgemein durch Umkristallisieren geschieht. Die Reinigung kann ausserdem durch Überführung in ein Addukt mit Dimethylformamid und nachfolgendes Erhitzen des Adduktes erfolgen. The process products are advantageously cleaned before they are processed into pharmaceutical preparations, which is generally done by recrystallization. The cleaning can also be carried out by conversion into an adduct with dimethylformamide and subsequent heating of the adduct.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich für die Behandlung oder Prophylaxe von allergischen Zuständen bei Säugetieren, wie beispielsweise Asthma oder anderen allergischen Erkrankungen der Bronchien, Heuschnupfen (allergische Rhinitis), Conjunctivitis, Urticaria und Ekzemen. The compounds of the formula I are suitable for the treatment or prophylaxis of allergic conditions in mammals, such as, for example, asthma or other allergic diseases of the bronchi, hay fever (allergic rhinitis), conjunctivitis, urticaria and eczema.

Ganz besonders wirken sie bei durch Reagine verursachtem hypersensitivem Asthma (exogenem Asthma) und dem sogenannten «konstitutionellem Asthma», bei dem keine Empfindlichkeit gegenüber einem exogenem Antigen gezeigt werden kann. They are particularly effective in the case of hypersensitive asthma (exogenous asthma) caused by Reagins and the so-called "constitutional asthma", in which no sensitivity to an exogenous antigen can be shown.

Die Stärke einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis einer Verbindung der Formel I hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad der zu behandelnden Allergie ab, ebenso wie von der speziellen Verbindung der Formel I und ihrer Darreichungsform. Im allgemeinen liegen die Dosen zwischen 2 [ig bis 100 mg pro kg Körpergewicht eines Säugetieres. The strength of a prophylactic or therapeutic dose of a compound of formula I depends, of course, on the type and severity of the allergy to be treated, as well as on the specific compound of formula I and its dosage form. In general, the doses are between 2 to 100 mg per kg body weight of a mammal.

Im Fall einer der obenbeschriebenen allergischen Affektionen, beispielsweise bei allergischem Asthma, reicht eine geeignete Dosis von 5 (ig bis 0,5 mg, vorzugsweise von 20 [xg bis 0,2 mg, beispielsweise ungefähr 0,1 mg, einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, wenn eine nachfolgend beschriebene pulmonare Anwendung erfolgen soll. Im Fall einer intravenösen Darreichung reicht eine angemessene Dosierung von 0,2 bis 10 mg, vorzugsweise 1 bis 5 mg, einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht des Patienten, im Fall einer oralen Verabreichung liegt die Dosis bei 1 bis 50 mg, vorzugsweise 10 bis 5 40 mg, einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht des Patienten. In the case of one of the allergic affections described above, for example in the case of allergic asthma, a suitable dose is sufficient from 5 to 0.5 mg, preferably from 20 to 0.2 mg, for example approximately 0.1 mg, of a compound of the formula I. per kg body weight of the patient to be treated if a pulmonary application described below is to be carried out In the case of intravenous administration, an appropriate dosage of 0.2 to 10 mg, preferably 1 to 5 mg, of a compound of the formula I per kg body weight of the patient is sufficient In the case of oral administration, the dose is 1 to 50 mg, preferably 10 to 5 40 mg, of a compound of the formula I per kg of body weight of the patient.

Ist an eine Zubereitung zur Darreichung in der Nase oder am Auge, beispielsweise zur Behandlung einer allergischen Rhinitis, gedacht, so reicht eine passende Dosis von 0,5 bis io 25 mg einer Verbindung der Formel I. If a preparation for administration in the nose or on the eye, for example for the treatment of allergic rhinitis, is intended, then a suitable dose of 0.5 to io 25 mg of a compound of the formula I is sufficient.

Unter Verwendung der Verbindungen der Formel I hergestellte pharmazeutische Zubereitungen enthalten eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff neben pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen 15 therapeutisch wirksamen Zusätzen. Die Zubereitungsformen umfassen Zubereitungen zur oralen, rektalen, ophtalmischen, pulmonaren, nasalen, dermatologischen, lokalen oder parenteralen (einschliesslich der subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Darreichung, wobei die jeweils geeignetste 20 Darreichungsform von der Art und dem Schweregrad der zu behandelnden Krankheit sowie von der Art des verwendeten Wirkstoffes abhängt. Die Zubereitungen werden im allgemeinen in Form Dosierungseinheiten angeboten und können nach in der Pharmazie allgemein bekannten Methoden her-25 gestellt werden. Pharmaceutical preparations prepared using the compounds of the formula I contain a compound of the formula I as an active ingredient in addition to pharmaceutically usable excipients and optionally other 15 therapeutically active additives. The forms of preparation include preparations for oral, rectal, ophthalmic, pulmonary, nasal, dermatological, local or parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous) administration, the most suitable 20 administration forms depending on the type and severity of the disease to be treated and on the Type of active ingredient used depends. The preparations are generally offered in the form of dosage units and can be prepared by methods which are generally known in pharmacy.

Zur oralen Darreichung geeignete Zubereitungen können in Form von Dosierungseinheiten, wie beispielsweise Kapseln, Cachets oder Tabletten, vorliegen, wobei jede einzelne Einheit eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält. Ferner kön-30 nen die Zubereitungen als Pulver oder Granulate oder als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nichtwäss-rigen Flüssigkeit sowie in Form einer Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Vorteilhafterweise enthalten die Tabletten, Cachets oder Kapseln jeweils 50 bis 35 100 mg Wirksubstanz. Preparations suitable for oral administration can be in the form of dosage units, such as capsules, cachets or tablets, each individual unit containing a predetermined amount of active ingredient. The preparations can furthermore be present as powder or granules or as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid and in the form of an oil-in-water or water-in-oil emulsion. The tablets, cachets or capsules advantageously each contain 50 to 35 100 mg of active substance.

Als besonders vorteilhafte Zubereitungsform, insbesondere zur Behandlung von allergischem Asthma, hat sich eine Zubereitung, die sich zur pulmonaren Anwendung über die Mundhöhle eignet, erwiesen. Natürlich können auch andere 40 Asthmaformen auf diesem Wege behandelt werden. A preparation which is suitable for pulmonary use via the oral cavity has proven to be a particularly advantageous form of preparation, in particular for the treatment of allergic asthma. Of course, other 40 forms of asthma can also be treated in this way.

Vorzugsweise ist die Zubereitungsform derart, dass die den Wirkstoff enthaltenden Teilchen einen Durchmesser von nur 0,5 bis 7 [X, vorzugsweise 1 bis 6 [X, aufweisen, und so in die 45 Lungen der Patienten gelangen. Dadurch wird sichergestellt, dass eine maximale Menge des Wirkstoffes in die Alveolen der Lungen gelangt und dort verbleibt, so dass auf diese Weise beim Patienten eine maximale Wirkung erzielt wird. Vorzugsweise liegen diese Zubereitungen in Form eines trok-50 kenen Pulvers zur Darreichung mittels eines Pulverinhalators oder als selbstzerstäubende Pulverzubereitungen vor. Am günstigsten ist es, wenn die Pulver in den oben beschriebenen Zubereitungen den Wirkstoff enthaltende Teilchen aufweisen, die mindestens zu 98 Gew.-% einen Durchmesser auf-55 weisen, der grösser als 0,5 ;x ist u. mindestens zu 95 Gew.-% einen Durchmesser von weniger als 7 [x aufweisen. Am vorteilhaftesten ist es, wenn mindestens 95 Gew.-% der Teilchen einen Durchmesser von mehr als 1 jx und mindestens 90%, bezogen auf die Anzahl der Teilchen, einen Durchmes-60 ser von weniger als 6 jx aufweisen. The form of preparation is preferably such that the particles containing the active ingredient have a diameter of only 0.5 to 7 [X, preferably 1 to 6 [X, and thus reach the patient's 45 lungs. This ensures that a maximum amount of the active ingredient gets into the alveoli of the lungs and remains there, so that the patient has a maximum effect. These preparations are preferably in the form of a dry powder for administration by means of a powder inhaler or as self-atomizing powder preparations. It is most advantageous if the powders in the preparations described above have particles which contain the active ingredient and which have at least 98% by weight of a diameter which is greater than 0.5; at least 95% by weight have a diameter of less than 7 [x. It is most advantageous if at least 95% by weight of the particles have a diameter of more than 1 jx and at least 90%, based on the number of particles, have a diameter of less than 6 jx.

Die Zubereitungen in Form von trockenen Pulvern zeigen vorzugsweise Wirkstoff enthaltende Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 7 [x, vorzugsweise 1 bis 6 ;x, auf. Vorzugsweise enthalten diese Zubereitungen ein festes Ver-65 dünnungsmittel in Form eines festen Pulvers. Diese Zubereitungen können z.B. in einer teilbaren Kapsel aus einem pharmazeutisch verwendbaren Material, beispielsweise aus Gelatine, präsentiert werden. The preparations in the form of dry powders preferably have active ingredient-containing particles with a diameter of 0.5 to 7 [x, preferably 1 to 6; x. These preparations preferably contain a solid diluent in the form of a solid powder. These preparations can e.g. are presented in a separable capsule made of a pharmaceutically usable material, for example gelatin.

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Andere zur pulmonaren Darreichung geeignete Zubereitungsformen sind die selbstzerstäubenden Zubereitungen. Diese selbst zerstäubenden Zubereitungen können entweder Pulver dispensierende Zubereitungen oder Zubereitungen sein, bei denen der Wirkstoff in Form von Tröpfchen einer Lösung oder einer Suspension dispensiert wird. Die selbstzerstäubenden, Pulver dispensierenden, Zubereitungen enthalten vorzugsweise feinverteilte feste Wirkstoffteilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 7 |A, vorzugsweise 1 bis 6 |i, und ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt von weniger als 18°C bei Atmosphärendruck. Im allgemeinen kann das Treibmittel 50 bis 99,9 Gew.-% der Zubereitung ausmachen, während der Wirkstoff 0,1 bis 20 Gew.-%, beispielsweise ungefähr 2 Gew.-%, der Zubereitung ausmacht. Other forms of preparation suitable for pulmonary administration are the self-atomizing preparations. These self-atomizing preparations can either be powder-dispensing preparations or preparations in which the active ingredient is dispensed in the form of droplets of a solution or a suspension. The self-atomizing, powder-dispensing preparations preferably contain finely divided solid active ingredient particles with a diameter of 0.5 to 7 | A, preferably 1 to 6 | I, and a liquid blowing agent with a boiling point of less than 18 ° C at atmospheric pressure. In general, the blowing agent can make up 50 to 99.9% by weight of the preparation, while the active ingredient makes up 0.1 to 20% by weight, for example about 2% by weight, of the preparation.

In den selbstzerstäubenden Zubereitungen kann der Wirkstoff auch in gelöster Form vorliegen. Solche selbstzerstäubenden Zubereitungen können einen Wirkstoff, ein Treibmittel und ein Ko-Lösungsmittel sowie vorzugsweise noch einen als Antioxydans wirkenden Stabilisator enthalten. Geeignete Ko-Lösungsmittel sind beispielsweise Niederalkanole und Niederalkyläther sowie deren Mischungen. Die Ko-Lösungsmittel können 5 bis 40 Gew.-% der Zubereitung ausmachen, obwohl ihr Anteil vorzugsweise weniger als 20 Gew-% der Zubereitung betragen sollte. The active ingredient can also be present in dissolved form in the self-atomizing preparations. Such self-atomizing preparations can contain an active ingredient, a blowing agent and a co-solvent and preferably also a stabilizer which acts as an antioxidant. Suitable cosolvents are, for example, lower alkanols and lower alkyl ethers and mixtures thereof. The co-solvents can make up 5 to 40% by weight of the preparation, although their proportion should preferably be less than 20% by weight of the preparation.

Als Antioxydantien werden üblicherweise Alkalimetall-ascorbate oder -bisulfite verwendet. Vorzugsweise liegen sie in einer Menge von bis zu 0,25 Gew.-% der Zubereitung vor. Alkali metal ascorbates or bisulfites are usually used as antioxidants. They are preferably present in an amount of up to 0.25% by weight of the preparation.

Die Zubereitung wird dann in einen geeigneten Behälter abgefüllt, dies ist vorzugsweise ein Behälter, der mit einem von Hand bedienbaren Ventil, vorzugsweise einem Dosierungsventil, versehen ist. The preparation is then filled into a suitable container, which is preferably a container which is provided with a manually operable valve, preferably a metering valve.

Die vorliegenden Verbindungen können auch in Form einer wässrigen oder verdünnten alkoholischen Lösung zur Verwendung in einem Nebulisator oder Zerstäuber vorliegen. The present compounds can also be in the form of an aqueous or dilute alcoholic solution for use in a nebulizer or nebulizer.

Für die parenterale Applikation geeignete Zubereitungen enthalten für gewöhnlich sterile wässrige Lösungen des Wirkstoffes, wobei diese Lösungen vorzugsweise mit dem Blut der zu behandelnden Patienten isotonisch sind. Diese Zubereitungen werden sodann vorzugsweise intravenös verabreicht, obwohl die Darreichung auch durch eine subkutane oder intramuskuläre Injektion erfolgen kann. Preparations suitable for parenteral administration usually contain sterile aqueous solutions of the active ingredient, these solutions preferably being isotonic with the blood of the patients to be treated. These preparations are then preferably administered intravenously, although they can also be administered by subcutaneous or intramuscular injection.

Für lokale Anwendung geeignete Zubereitungen umfassen Zubereitungen, die sich zur Anwendung auf der Haut, am Auge, an der Nase und am Mund eignen. Preparations suitable for topical use include preparations which are suitable for use on the skin, on the eye, on the nose and on the mouth.

Die Zubereitungen für die Verwendung auf der Haut umfassen Salben, Lotionen und Crèmes, welche vorzugsweise 0,2 bis 5 Gew.- % /Vol.-% des Wirkstoffes enthalten. The preparations for use on the skin include ointments, lotions and creams which preferably contain 0.2 to 5% by weight / volume% of the active ingredient.

Zubereitungen für die Anwendung am Auge sind unter anderem Augentropfen, welche den Wirkstoff in wässriger oder öliger Lösung, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,2 bis 5 Gew.-/Vol.-%, enthalten. Preparations for use on the eye include eye drops which contain the active ingredient in aqueous or oily solution, preferably in a concentration of 0.2 to 5% by weight / volume.

Zubereitungen für die Anwendung in der Nase umfassen Pulver, selbstzerstäubende Zubereitungen und Sprays, ähnlich den für die pulmonare Verwendung bereits beschriebenen Zubereitungen. Die Zubereitungen für die Nase haben jedoch bei ihrer Dispergierung etwas grössere Teilchen, z.B. in der Grössenordnung von 10 bis 200 |j,. Eine andere Zubereitungsform für die Anwendung der Nase ist ein grobes Pulver mit einer Teilchengrösse von 20 bis 500 n, welches wie Schnupftabak verwendet wird. Preparations for use in the nose include powders, self-atomizing preparations and sprays, similar to the preparations already described for pulmonary use. However, the preparations for the nose have somewhat larger particles when dispersed, e.g. in the order of 10 to 200 | j ,. Another form of preparation for the application of the nose is a coarse powder with a particle size of 20 to 500 n, which is used like snuff.

Zubereitungsformen, welche sich zur lokalen Anwendung im Mund eignen, sind unter anderem Lutschtabletten oder Pastillen. Formulations that are suitable for local use in the mouth include lozenges or lozenges.

Andere therapeutische Bestandteile, welche sich für die Einarbeitung in die oben beschriebenen Zubereitungsformen eignen, insbesondere für die Zubereitungen, welche für die Behandlung von allergischem Asthma gedacht sind, sind unter anderem Bronchodilatoren, wie Isoprenalin, Adrenalin, Other therapeutic ingredients which are suitable for incorporation into the preparation forms described above, in particular for the preparations which are intended for the treatment of allergic asthma, include bronchodilators, such as isoprenaline, adrenaline,

Orciprenalin, Isoethanin sowie deren physiologisch verwendbaren Säureadditionssalze. Von diesen Substanzen wird Iso-prenalinsulfat als besonders geeigneter Bronchodilator bevorzugt. Die Menge des Bronchodilators beträgt allgemein 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffes. Orciprenaline, isoethanine and their physiologically usable acid addition salts. Of these substances, isoprenaline sulfate is preferred as a particularly suitable bronchodilator. The amount of bronchodilator is generally 0.1 to 50% by weight, based on the weight of the active ingredient.

Als besonders wirksame Substanz ist 3-(5-Tetrazolyl)--thioxanthon-10,10-dioxyd, das auch in Form seiner Salze vorliegen kann, zu nennen. A particularly effective substance is 3- (5-tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide, which can also be present in the form of its salts.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, wobei die Herstellungsverfahren 1 bis 6 die Herstellung der Ausgangsverbindungen beschreiben. In diesen Beispielen sind die Temperaturen alle in Grad Celsius angegeben, in den Fällen, in denen für die Verbindungen der Formel I kein Schmelzpunkt angegeben ist, zersetzt sich die Verbindung unterhalb ihres Schmelzpunktes oder ihr Schmelzpunkt liegt in einem Temperaturbereich, in welchem die Schmelzpunktbestimmung nicht ohne Schwierigkeiten durchzuführen ist. Bei den nachfolgenden Ausführungsbeispielen ist die Numerierung der Stellung der Substituenten im tricyclischen Kern nicht unbedingt dieselbe, wie in der bereits verwendeten Formel I, jedoch ist die Standard-Numerierung hinsichtlich des besonderen tricyclischen Kernes eingehalten, wie sie im «Ring Index», 2. Ausgabe, veröffentlicht von The American Society, 1960, angegeben ist. Diese Standard-Numerierung wurde auch bei den individuell bezeichneten vorliegenden Verbindungen angewandt. The following examples serve to explain the invention, wherein the production processes 1 to 6 describe the preparation of the starting compounds. In these examples, the temperatures are all given in degrees Celsius. In the cases in which no melting point is given for the compounds of the formula I, the compound decomposes below its melting point or its melting point is in a temperature range in which the melting point determination is not without Difficulties to perform. In the following exemplary embodiments, the numbering of the position of the substituents in the tricyclic nucleus is not necessarily the same as in the formula I already used, but the standard numbering with regard to the particular tricyclic nucleus is adhered to, as described in the “Ring Index”, 2nd edition published by The American Society, 1960. This standard numbering was also used for the individually designated compounds.

Herstellungsverfahren 1, 3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd Production process 1, 3-carboxythioxanthone-10,10-dioxide

A. Herstellung von 2,5-Dimethyldiphenylsulfon A. Preparation of 2,5-dimethyldiphenyl sulfone

Zu einem Gemisch von 100,0 g wiederholt destilliertem Benzolsulfonylchlorid und 260 ml p-Xylol, das kräftig gerührt und auf 40°C erhitzt wurde, setzte man 135 g Aluminiumchlorid portionsweise während 20 Minuten zu. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde während der Zugabe mittels eines Eisbades zwischen 55° und 60°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 45 Minuten bei 60°C gehalten, gekühlt und mit Eis und konzentrierter Salzsäure zersetzt. Das Produkt setzte sich aus der organischen Schicht als ein gelber Feststoff ab. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit ein wenig kaltem Methanol gewaschen und bei 95°C getrocknet. Man erhielt 2,5-Dimethyldiphenylsulfon, Schmelzpunkt 111°C. To a mixture of 100.0 g of repeatedly distilled benzenesulfonyl chloride and 260 ml of p-xylene, which was stirred vigorously and heated to 40 ° C., 135 g of aluminum chloride were added in portions over 20 minutes. The temperature of the reaction mixture was kept between 55 ° and 60 ° C. during the addition by means of an ice bath. The reaction mixture was kept at 60 ° C for a further 45 minutes, cooled and decomposed with ice and concentrated hydrochloric acid. The product settled out of the organic layer as a yellow solid. This was filtered off, washed with water and recrystallized from methanol. The solid obtained was collected by filtration, washed with a little cold methanol and dried at 95 ° C. This gave 2,5-dimethyldiphenyl sulfone, melting point 111 ° C.

B. Herstellung von Diphenylsutfon-2,5-dicarbonsäure B. Preparation of Diphenylsutfon-2,5-dicarboxylic acid

106 g 2,5-Dimethyldiphenylsulfon, 400 ml konzentrierte Salpetersäure und 400 ml destilliertes Wasser wurden in einen Autoklaven aus rostfreiem Stahl eingebracht, der verschlossen wurde. Das Gemisch wurde gerührt und insgesamt 5 Stunden auf 160°C erhitzt. Der innere Druck stieg auf etwa 75 Atm. Nach dem Abkühlen wurde das kristalline Produkt durch Filtrieren gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet. Die erhaltene DiphenylsuIfon-2,5--dicarbonsäure hatte einen Schmelzpunkt von 270°C bis 274°C. 106 g of 2,5-dimethyldiphenyl sulfone, 400 ml of concentrated nitric acid and 400 ml of distilled water were placed in a stainless steel autoclave, which was sealed. The mixture was stirred and heated to 160 ° C for a total of 5 hours. The internal pressure rose to about 75 atm. After cooling, the crystalline product was collected by filtration, washed well with water and dried at 100 ° C. The diphenylsulfone-2,5-dicarboxylic acid obtained had a melting point of 270 ° C. to 274 ° C.

C. Herstellung von 3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd C. Preparation of 3-carboxythioxanthone-10,10-dioxide

156,8 g Diphenylsulfon-2,5-dicarbonsäure wurden mit etwa 3 300 g Tetraphosphorsäure und ca. 330 g Phosphor-pentoxyd bei 220° bis 230°C während 20 Minuten gerührt, gekühlt und unter Rühren auf Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde unter Absaugen abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet. Das gesamte Produkt wurde aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert und beim Siedepunkt filtriert. Das Produkt setzte sich als beige Kristalle ab. Diese wurden zuerst bei 100°C und 156.8 g of diphenylsulfone-2,5-dicarboxylic acid were stirred with about 3,300 g of tetraphosphoric acid and about 330 g of phosphorus pentoxide at 220 ° to 230 ° C. for 20 minutes, cooled and poured onto ice water with stirring. The precipitated solid was filtered off with suction, washed well with water and dried at 100 ° C. The entire product was recrystallized from aqueous dimethylformamide and filtered at the boiling point. The product settled out as beige crystals. These were first at 100 ° C and

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

616423 616423

6 6

dann unter Vakuum bei etwa 170°C getrocknet und ergaben 3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 287° bis 289°C. then dried under vacuum at about 170 ° C and gave 3-carboxythioxanthone-10,10-dioxide with a melting point of 287 ° to 289 ° C.

Herstellungsverfahren 2, 2-Carboxyphenoxathiin-l 0,10-dioxyd Production process 2, 2-carboxyphenoxathiin-l 0,10-dioxide

A. Herstellung von 2-Acetylphenoxathiin A. Preparation of 2-acetylphenoxathiin

22,9 g Phenoxathiin und 8,8 ml Acetylchlorid wurden in 120 ml Schwefelkohlenstoff gelöst und mechanisch gerührt, während 15,5 g Aluminiumchlorid in kleinen Portionen zugegeben wurden. Das rote Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann auf dem Wasserbad weitere 2% Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt und auf Eis und Salzsäure gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und einmal aus Äthanol und zweimal aus Petroläther (Siedepunkt 80° bis 100°C) zum Produkt vom Schmelzpunkt 112°C umkristallisiert. 22.9 g of phenoxathiin and 8.8 ml of acetyl chloride were dissolved in 120 ml of carbon disulfide and mechanically stirred, while 15.5 g of aluminum chloride were added in small portions. The red mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then refluxed on the water bath for a further 2% hours. The mixture was cooled and poured onto ice and hydrochloric acid. The precipitated product was filtered off, washed with water and recrystallized once from ethanol and twice from petroleum ether (boiling point 80 ° to 100 ° C.) to give the product from the melting point 112 ° C.

B. Herstellung von Phenoxathiin-2-carbonsäure B. Preparation of phenoxathiin-2-carboxylic acid

Ein Gemisch von 4,80 g 2-Acetylphenoxathiin, 95 ml Natriumhypochloritlösung (5,7 % reaktionsfähiges Chlor), * 100 ml 4%iger Natriumhydroxydlösung und 100 ml Dioxan wurde 5 Stunden auf einem Dampfbad mechanisch gerührt. Die Lösung wurde unter Rühren auf Eis und überschüssige Salzsäure gegossen. Der weisse Niederschlag wurde abfiltriert, in 40 ml heisser 4%iger Natriumhydroxydlösung gelöst und filtriert. Das Natriumsalz der erwünschten Säure kristallisierte aus dem Filtrat nach Abkühlen und wurde abfiltriert, in siedendem Wasser gelöst und die Säure durch Zugabe von überschüssiger Salzsäure ausgefällt. Sie wurde abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert, Schmelzpunkt 253°C. A mixture of 4.80 g of 2-acetylphenoxathiin, 95 ml of sodium hypochlorite solution (5.7% reactive chlorine), * 100 ml of 4% sodium hydroxide solution and 100 ml of dioxane was mechanically stirred for 5 hours on a steam bath. The solution was poured onto ice and excess hydrochloric acid with stirring. The white precipitate was filtered off, dissolved in 40 ml of hot 4% sodium hydroxide solution and filtered. The sodium salt of the desired acid crystallized from the filtrate after cooling and was filtered off, dissolved in boiling water and the acid precipitated by adding excess hydrochloric acid. It was filtered off and recrystallized from acetic acid, melting point 253 ° C.

C. Herstellung von 2-Carboxyphenoxathiin-10,10-dioxyd C. Preparation of 2-carboxyphenoxathiin-10,10-dioxide

3,50 g Phenoxathiin-2-carbonsäure wurden mit 10 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd in 100 ml Essigsäure während 2 y2 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisierte das Produkt aus, wurde abfiltriert und getrocknet, Schmelzpunkt 286°C. 3.50 g of phenoxathiin-2-carboxylic acid were boiled with 10 ml of 30% hydrogen peroxide in 100 ml of acetic acid for 2 ½ hours. After cooling, the product crystallized out, was filtered off and dried, melting point 286 ° C.

Herstellungsverfahren 3, 2-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd Production method 3, 2-carboxythioxanthone-10,10-dioxide

A. Herstellung von Diphenylsulfon-2,4-dicarbonsäure A. Preparation of diphenylsulfone-2,4-dicarboxylic acid

Diphenylsulfon-2,4-dicarbonsäure wurde in der oben beschriebenen Weise wie bei dem Herstellungsverfahren 4B nach der für Diphenyl-2,5-dicarbonsäure verwendeten Arbeitsweise als farblose Nadeln aus Wasser erhalten, Schmelzpunkt 246°C. Diphenylsulfone-2,4-dicarboxylic acid was obtained as colorless needles from water in the manner described above as in production process 4B according to the procedure used for diphenyl-2,5-dicarboxylic acid, melting point 246 ° C.

B. Herstellung von 2-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd B. Preparation of 2-carboxythioxanthone-10,10-dioxide

10,5 g Diphenylsulfon-2,4-dicarbonsäure wurden mit 200 g Polyphosphorsäure bei 210° bis 220°C während 15 Minuten gerührt und erhitzt, dann gekühlt und in Wasser gegossen. Nach Erhitzen des Gemisches auf 80°C wurde das Rohprodukt abgetrennt, abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert, Schmelzpunkt 276°C. 10.5 g of diphenylsulfone-2,4-dicarboxylic acid were stirred and heated with 200 g of polyphosphoric acid at 210 ° to 220 ° C. for 15 minutes, then cooled and poured into water. After the mixture had been heated to 80 ° C., the crude product was separated off, filtered off and recrystallized from acetic acid, melting point 276 ° C.

Herstellungsverfahren 4, 2-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd A. Herstellung von Methylthioxanthon (Isomerengemisch) Production process 4, 2-carboxythioxanthone-10,10-dioxide A. Production of methylthioxanthone (mixture of isomers)

Zu einem gerührten Gemisch von 300 ml konzentrierter Schwefelsäure und 46 ml Toluol wurden 30 g o-Mercapto-benzoesäure langsam zugegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden gerührt und weitere 10 Stunden stehen gelassen. Nach einstündigem Erhitzen auf dem Dampfbad wurde die dunkelrote Lösung gekühlt und auf Eis gegossen. Der harzartige gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und mit wässrigem 2n-Natriumhydroxyd verrieben. Das feste Isomergemisch wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet, Schmelzpunkt 107° bis 132°C. 30 g of o-mercapto-benzoic acid were slowly added to a stirred mixture of 300 ml of concentrated sulfuric acid and 46 ml of toluene. The mixture was stirred for 8 hours and left to stand for a further 10 hours. After heating on the steam bath for one hour, the dark red solution was cooled and poured onto ice. The resinous yellow precipitate was filtered off and triturated with aqueous 2N sodium hydroxide. The solid isomer mixture was filtered off, washed with water and dried in vacuo at room temperature, melting point 107 ° to 132 ° C.

B. Herstellung von 2-Methylthioxanthon-10,10-dioxyd B. Preparation of 2-methylthioxanthone-10,10-dioxide

Zu 30,3 g in 200 ml warmer Essigsäure gelöstem Methyl-thioxanthon-Isomergemisch wurden 50 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd zugesetzt und das Gemisch 2% Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisierte ein gelber Feststoff aus, der abfiltriert und bei 110°C getrocknet wurde, Schmelzpunkt 179° bis 198°C. Nach Umkristallisation aus Essigsäure fiel reines 2-Methylthioxanthon-10,10-dioxyd vom Schmelzpunkt 201° bis 203°C an. 50 ml of 30% strength hydrogen peroxide were added to 30.3 g of methyl thioxanthone / isomer mixture dissolved in 200 ml of warm acetic acid, and the mixture was refluxed for 2% hours. After cooling, a yellow solid crystallized out, which was filtered off and dried at 110 ° C., melting point 179 ° to 198 ° C. After recrystallization from acetic acid, pure 2-methylthioxanthone-10,10-dioxide was obtained from the melting point 201 ° to 203 ° C.

C. Herstellung von 2-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd C. Preparation of 2-carboxythioxanthone-10,10-dioxide

Eine Lösung von 1,50 g Chromtrioxyd in 4,0 ml Wasser wurde zu 1,29 g 2-Methylthioxanthon-10,10-dioxyd in 25 ml Essigsäure zugesetzt. Dann wurden 2,0 g Schwefelsäure eingebracht und das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt, das kristallisierte Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110°C getrocknet, Schmelzpunkt 276°C. A solution of 1.50 g chromium trioxide in 4.0 ml water was added to 1.29 g 2-methylthioxanthone-10,10-dioxide in 25 ml acetic acid. Then 2.0 g of sulfuric acid was introduced and the mixture was refluxed for 15 minutes. The mixture was cooled, the crystallized product was filtered off, washed with water and dried at 110 ° C., melting point 276 ° C.

Herstellungsverfahren 5, 3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd Production method 5, 3-carboxythioxanthone-10,10-dioxide

A. Herstellung von Phenylthioterephthalsäurenitril A. Preparation of phenylthioterephthalic acid nitrile

Zu einer Natriummethoxydlösung, die durch Lösen von 1,46 g Natrium in 40 ml trockenem Methanol hergestellt wurde, gab man 6,92 g wiederholt destilliertes Thiophenol und entfernte das Methanol auf einem Rotationsverdampfer. Dann wurden 50 ml Dimethylsulfoxyd und zu der erhaltenen Lösung 10,38 g Nitroterephthalsäurenitril zugesetzt. Die dunkelbraune Lösung wurde 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann auf Eis gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet, Schmelzpunkt 106°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhielt man das reine Produkt, Schmelzpunkt 111°C. To a sodium methoxide solution prepared by dissolving 1.46 g of sodium in 40 ml of dry methanol was added 6.92 g of repeatedly distilled thiophenol and the methanol was removed on a rotary evaporator. Then 50 ml of dimethyl sulfoxide and 10.38 g of nitroterephthalic acid nitrile were added to the solution obtained. The dark brown solution was heated on the steam bath for 2 hours and then poured onto ice. The precipitated product was filtered off and dried in vacuo at room temperature, melting point 106 ° C. After recrystallization from ethanol, the pure product was obtained, melting point 111 ° C.

B. Herstellung von Phenylthiotherephthalsäure B. Preparation of phenylthiotherephthalic acid

Ein Gemisch von 6,73 g Phenylthioterephthalsäurenitril, 4,20 g Natriumhydroxyd, 15 ml Wasser und 100 ml Äthanol wurde unter Rückfluss gekocht. Als die Entwicklung von Ammoniak begann, begann das Absetzen der Natriumsalze. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, um die Salze in Lösung zu halten. Nach 2 Stunden Hess man das Äthanol abdestillieren, als mehr Wasser zu 150 ml zugesetzt wurde, die Lösung wurde filtriert und auf Eis und überschüssige Salzsäure gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110°C getrocknet, Schmelzpunkt 328° bis 331°C (sublimiert). A mixture of 6.73 g phenylthioterephthalic acid nitrile, 4.20 g sodium hydroxide, 15 ml water and 100 ml ethanol was boiled under reflux. When ammonia began to develop, sodium salts began to settle. Water was added to the reaction mixture to keep the salts in solution. After 2 hours, the ethanol was distilled off when more water was added to 150 ml, the solution was filtered and poured onto ice and excess hydrochloric acid. The precipitated product was filtered off, washed with water and dried at 110 ° C., melting point 328 ° to 331 ° C. (sublimed).

C. Herstellung von Thioxanthon-3-carbonsäure C. Preparation of 3-carboxylic acid thioxanthone

7,10 g Phenylthioterephthalsäure wurden mit 50 g Polyphosphorsäure 2 Stunden bei 210° bis 215°C erhitzt, wobei gelegentlich gerührt wurde. Das dunkle Gemisch wurde in Wasser gegossen und auf den Siedepunkt erhitzt. Das grünliche Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert, Schmelzpunkt 314° bis 315°C, und eine zweite Fraktion ergab nach Verdünnung der halbeingedampften Essigsäuremutterlaugen mit Wasser einen Schmelzpunkt von 313° bis 314°C. 7.10 g of phenylthioterephthalic acid were heated with 50 g of polyphosphoric acid at 210 ° to 215 ° C. for 2 hours, stirring occasionally. The dark mixture was poured into water and heated to the boiling point. The greenish product was filtered off, washed with water and recrystallized from aqueous dimethylformamide, melting point 314 ° to 315 ° C, and a second fraction, after dilution of the half-evaporated acetic acid mother liquors with water, gave a melting point of 313 ° to 314 ° C.

D. Herstellung von 3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd D. Preparation of 3-carboxythioxanthone-10,10-dioxide

Ein Gemisch von 0,120 g Thioxanthon-3-carbonsäure, 6,0 ml Essigsäure und 0,12 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd wurde 15 Stunden unter Rückfluss gekocht, in noch heissem Zustand filtriert und abkühlen gelassen. Das Pro5 A mixture of 0.120 g of thioxanthone-3-carboxylic acid, 6.0 ml of acetic acid and 0.12 ml of 30% hydrogen peroxide was boiled under reflux for 15 hours, filtered while still hot and allowed to cool. The Pro5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

7 7

616423 616423

dukt kristallisierte langsam aus. Es wurde abfiltriert und bei 110°C getrocknet, Schmelzpunkt 285° bis 287°C. product crystallized slowly. It was filtered off and dried at 110 ° C., melting point 285 ° to 287 ° C.

Herstellungsverfahren 6; 3-Carboxythioxanthon-l'J,10-dioxyd Manufacturing process 6; 3-carboxythioxanthone-l'J, 10-dioxide

Zu 0,72 g 3-Carboxythioxanthen-10,10-dioxyd, hergestellt wie in Beispiel 27 in 20 ml Pyridin wurden 3,5 ml 40%ige «Triton B» Pyridinlösung zugesetzt, was zur Bildung einer dunkelorangen Farbe führte. Durch die Lösung wurde 20 Minuten Luft geleitet, worauf die Lösung hellgrün wurde. Die Reaktionsunterbrechung des Luftstromes führte zur Entwicklung einer dunkelblauen Farbe, die verschwand, wenn der Luftstrom wieder durchgeleitet wurde. Dies erfolgte nicht, wenn die Reaktion beendet war. Die Lösung wurde auf Eis und überschüssige Salzsäure gegossen, das hellgelbe Produkt abfiltriert und bei 110°C getrocknet, Schmelzpunkt 257 bis 267°C. Nach zwei Umkristallisationen aus Essigsäure hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 282 bis 284°C und sein Infrarotspektrum war mit demjenigen einer authentischen Probe von 3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd identisch. To 0.72 g of 3-carboxythioxanthene-10,10-dioxide, prepared as in Example 27 in 20 ml of pyridine, 3.5 ml of 40% “Triton B” pyridine solution were added, which led to the formation of a dark orange color. Air was passed through the solution for 20 minutes and the solution turned light green. The interruption in the flow of air led to the development of a dark blue color which disappeared when the flow of air was passed through again. This did not occur when the reaction was over. The solution was poured onto ice and excess hydrochloric acid, the light yellow product was filtered off and dried at 110 ° C., melting point 257 to 267 ° C. After two recrystallizations from acetic acid, the product had a melting point of 282 to 284 ° C and its infrared spectrum was identical to that of an authentic sample of 3-carboxythioxanthone-10,10-dioxide.

Beispiel 1 example 1

3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd 3- (5-tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide

3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd wurde mit Thionyl-chlorid behandelt, um das Säurechlorid herzustellen, welches nach Umsetzung mit wässrigem Ammoniak 3-Carbamoyl-thioxanthon-10,10-dioxyd vom Schmelzpunkt 292°C ergab. Eine Lösung des Carboxamids in Dimethylformamid lieferte nach Behandlung mit Thionylchlorid Thioxanthen-3-cyano--9-oxo-10,10-dioxyd, Schmelzpunkt 282 bis 283°C. Die Behandlung der Cyanoverbindung mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid ergab 3-(5-Tetrazolyl)-thioxanthon-10,10-dioxyd, das nach Umkristallisation einen Schmelzpunkt von 260 bis 262°C hatte. 3-Carboxythioxanthone-10,10-dioxide was treated with thionyl chloride to produce the acid chloride which, when reacted with aqueous ammonia, gave 3-carbamoyl-thioxanthone-10,10-dioxide, melting at 292 ° C. After treatment with thionyl chloride, a solution of the carboxamide in dimethylformamide gave thioxanthene-3-cyano-9-oxo-10,10-dioxide, melting point 282 to 283 ° C. Treatment of the cyano compound with sodium azide and ammonium chloride in dimethylformamide gave 3- (5-tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide which had a melting point of 260 to 262 ° C. after recrystallization.

Beispiel 2 Example 2

4-(5-T etrazolyl)-thioxanthon-l 0,10-dioxyd 4- (5-T etrazolyl) thioxanthone-1 0,10-dioxide

A. 4-Cyanothioxanthon-10,10-dioxyd A. 4-cyanothioxanthone-10,10-dioxide

2,10 g 4-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd wurden mit 15 ml Thionylchlorid, das 1 Tropfen Dimethylformamid enthielt, 10 Minuten gekocht, gekühlt und eingedampft. Das zurückbleibende Säurechlorid wurde mit 30 ml Ammoniak (Dichte 0,880 bei 15°C) behandelt und 10 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. 1,75 g des festen Amids wurden abfiltriert und getrocknet (Schmelzpunkt 252 bis 254°C). 2.10 g of 4-carboxythioxanthone-10,10-dioxide were boiled for 10 minutes with 15 ml of thionyl chloride containing 1 drop of dimethylformamide, cooled and evaporated. The remaining acid chloride was treated with 30 ml of ammonia (density 0.880 at 15 ° C.) and heated on a steam bath for 10 minutes. 1.75 g of the solid amide were filtered off and dried (melting point 252 to 254 ° C.).

Es wurde in 30 ml heissem Dimethylformamid gelöst und auf —70°C gekühlt, 4,0 ml Thionylchlorid wurden zugegeben und die Lösung 30 Minuten in einem Eisbad stehen gelassen. Dann wurde das Gemisch in kaltes Wasser gegossen, 4-Cyanothioxanthon abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Schmelzpunkt 289° bis 291°C. It was dissolved in 30 ml of hot dimethylformamide and cooled to -70 ° C, 4.0 ml of thionyl chloride was added and the solution was left in an ice bath for 30 minutes. The mixture was then poured into cold water, 4-cyanothioxanthone filtered off, washed with water and dried, melting point 289 ° to 291 ° C.

B. 4-(5-Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd B. 4- (5-Tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide

1,35 g 4-Cyanothioxanthon-10,10-dioxyd, 0,39 g Natriumazid, 0,32 g Ammoniumchlorid und Dimethylsulfoxyd wurden zusammen 6% Stunden bei 125°C bis 130°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, in verdünnte Salzsäure gegossen und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Es wurde mit 1%-iger Bicarbonatlösung erwärmt, filtriert und das Filtrat mit verdünhter Salzsäure angesäuert. 4-(5-Tetrazolyl)thioxanthon--10,10-dioxyd wurde abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Schmelzpunkt 271°C (Zers.). 1.35 g of 4-cyanothioxanthone-10,10-dioxide, 0.39 g of sodium azide, 0.32 g of ammonium chloride and dimethyl sulfoxide were heated together at 125 ° C. to 130 ° C. for 6% hours. The mixture was cooled, poured into dilute hydrochloric acid and the precipitated product was filtered off. It was warmed with 1% bicarbonate solution, filtered and the filtrate acidified with dilute hydrochloric acid. 4- (5-tetrazolyl) thioxanthone - 10,10-dioxide was filtered off and recrystallized from acetic acid. Melting point 271 ° C (dec.).

Für C,.,HsN4OsS: For C,., HsN4OsS:

ouwm^. C 53,85 H 2,58 N 17,95 gefunden: C 53,50 H 2,70 N 18,04 ouwm ^. Found: C 53.85 H 2.58 N 17.95: C 53.50 H 2.70 N 18.04

Beispiel 3 Example 3

3-[ (2-Carboxyäthyl)-5-tetrazolyl]thioxanthon-l 0,10-dioxyd 3- [(2-carboxyethyl) -5-tetrazolyl] thioxanthone-1 0,10-dioxide

9,05 g Äthyl-3-brompropionat in 70 ml Aceton wurden zu 15,6 g 3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd und 2,0 g Natriumhydroxyd in 15 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisierte das Esterprodukt aus, wurde abfiltriert, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 143° bis 145°C. 4,5 g des Esters wurden mit einem Gemisch von 40 ml konzentrierter Salzsäure und 120 ml Essigsäure 3 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisierte 3-[(2-Carboxyäthyl)-5-tetrazoyl]--thioxanthon-10,10-dioxyd aus, wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Schmelzpunkt 206° bis 207°C. Für C17H12N405S: 9.05 g of ethyl 3-bromopropionate in 70 ml of acetone was added to 15.6 g of 3- (5-tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide and 2.0 g of sodium hydroxide in 15 ml of water. The mixture was refluxed for 8 hours. After cooling, the ester product crystallized out, was filtered off, washed with dilute sodium bicarbonate solution and recrystallized from ethanol, melting point 143 ° to 145 ° C. 4.5 g of the ester was boiled with a mixture of 40 ml of concentrated hydrochloric acid and 120 ml of acetic acid for 3 hours. After cooling, 3 - [(2-carboxyethyl) -5-tetrazoyl] - thioxanthone-10,10-dioxide crystallized out, was filtered off and washed with water. Melting point 206 ° to 207 ° C. For C17H12N405S:

berechnet: C 53,12 H 3,15 N 14,58 gefunden: C 53,10 H 3,22 N 14,59 calculated: C 53.12 H 3.15 N 14.58 found: C 53.10 H 3.22 N 14.59

Beispiel 4 Example 4

3-(2-Methyl-5-tetrazolyl)thioxanthon-l 0,10-dioxyd 3- (2-methyl-5-tetrazolyl) thioxanthone-1 0,10-dioxide

Zu 20 ml einer Lösung von Natriumäthoxyd in Äthanol (hergestellt aus 0,46 g Natrium) wurden 6,24 g 3-(5-Tetrazo-lyl)thioxanthon-10,10-dioxyd zugesetzt. Dann wurden 2,84 g Methyljodid eingebracht und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Während des Erhitzens unter Rückfluss setzte sich ein gelbes Produkt ab. Nach dem Abkühlen wurde es abfiltriert, mit Wasser gewaschen, zweimal aus Essigsäure umkristallisiert und ergab 3-(2-Methyl-5-tetrazolyl)-thio-xanthon-10,10-dioxyd als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 204° bis 205°C. 6.24 g of 3- (5-tetrazylyl) thioxanthone-10,10-dioxide were added to 20 ml of a solution of sodium ethoxide in ethanol (prepared from 0.46 g of sodium). Then 2.84 g of methyl iodide were introduced and the mixture was refluxed for 2 hours. A yellow product settled out while refluxing. After cooling, it was filtered off, washed with water, recrystallized twice from acetic acid and gave 3- (2-methyl-5-tetrazolyl) thio-xanthone-10,10-dioxide as yellow needles, melting point 204 ° to 205 ° C.

Beispiel 5 Example 5

3-[ 2-(3-Dimethylaminopropyl)-5-tetrazolyl]thioxanthon--10,10-dioxyd 3- [2- (3-Dimethylaminopropyl) -5-tetrazolyl] thioxanthone - 10,10-dioxide

0,69 g Natrium wurden in 45 ml Äthanol gelöst und 4,68 g 3-(Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd zugesetzt. Zu dem Gemisch wurden 2,37 g 3-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid zugegeben, das dann gerührt und 2% Stunden unter Rückfluss gekocht wurde. Nach dem Abkühlen setzte sich etwas Feststoff ab, der abfiltriert und verworfen wurde. Über Nacht setzten sich gelbe Kristalle von 3-[2-(3-Dimethyl-aminopropyl)-5-tetrazolylJthioxanthon-10,10-dioxyd ab. Sie wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 141° bis 142°C. 0.69 g of sodium was dissolved in 45 ml of ethanol and 4.68 g of 3- (tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide were added. To the mixture was added 2.37 g of 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride, which was then stirred and refluxed for 2% hours. After cooling, some solid settled out, which was filtered off and discarded. Yellow crystals of 3- [2- (3-dimethylaminopropyl) -5-tetrazolylthioxanthone-10,10-dioxide settled out overnight. They were filtered off and recrystallized from ethanol. Melting point 141 ° to 142 ° C.

Für C19H19N503S: For C19H19N503S:

berechnet: C 57,41 H 4,82 N 17,62 gefunden: C 57,96 H 5,00 N 17,58 calculated: C 57.41 H 4.82 N 17.62 found: C 57.96 H 5.00 N 17.58

Beispiel 6 Example 6

3-(2-Carboxymethyl-5-tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd 3- (2-carboxymethyl-5-tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide

0,46 g Natrium wurden in 20 ml Äthanol gelöst und 6,24 g 3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd zugegeben. Zu dem Gemisch wurden 3,34 g Äthylbromacetat zugesetzt, das dann 1% Stunden unter Rückfluss gekocht wurde. Das Esterzwischenprodukt setzte sich während dieser Zeit ab und wurde nach dem Abkühlen abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Schmelzpunkt 194° bis 195°C. Der Ester wurde mit 40 ml konzentrierter Salzsäure und 120 ml Essigsäure zwei Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisierte 3-(2-Carboxymethyl-5-tetrazolyl)thioxanthon-10,10--dioxyd aus, wurde abfiltriert, aus Essigsäure umkristallisiert und getrocknet, Schmelzpunkt 252°C unter Zersetzung. Für C10H10N4O5S: 0.46 g of sodium was dissolved in 20 ml of ethanol and 6.24 g of 3- (5-tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide was added. To the mixture was added 3.34 g of ethyl bromoacetate, which was then refluxed for 1% hours. The ester intermediate settled out during this time and, after cooling, was filtered off, washed with water and dried, melting point 194 ° to 195 ° C. The ester was boiled with 40 ml concentrated hydrochloric acid and 120 ml acetic acid for two hours. After cooling, 3- (2-carboxymethyl-5-tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide crystallized out, was filtered off, recrystallized from acetic acid and dried, melting point 252 ° C. with decomposition. For C10H10N4O5S:

berechnet: C 51,90 H 2,72 N 15,13 gefunden: C 52,09 H 2,73 N 15,10 calculated: C 51.90 H 2.72 N 15.13 found: C 52.09 H 2.73 N 15.10

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

616423 616423

8 8th

Beispiel 7 3-{5-T etrazolyl)thianthren-5,5-dioxyd Example 7 3- {5-T etrazolyl) thianthrene-5,5-dioxide

A. 3-Cyanothianthren-5,5-dioxyd A. 3-cyanothianthrene-5,5-dioxide

0,70 g 3-Carboxythianthren-5,5-dioxyd, 10,10 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid wurden zusammen 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann zur Trockne eingedampft, wodurch das Säurechlorid entstand, das mit 10,0 ml Ammoniak (Dichte 0,880 bei 15°C) behandelt wurde. Es wurde dann auf 50°C erwärmt, das feste Amid abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zu dem in 15 ml Dimethylformamid gelösten und auf — 60°C gekühlten Amid wurden 1,5 ml Thionylchlorid zugegeben und die Lösung 20 Minuten in einem Eisbad bei 0°C stehen gelassen. Sie wurde dann auf Eis gegossen, das feste 3-Cyanothianthren--5,5-dioxyd abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Schmelzpunkt 210° bis 211°C. 0.70 g of 3-carboxythianthrene-5,5-dioxide, 10.10 ml of thionyl chloride and 1 drop of dimethylformamide were refluxed together for 30 minutes, then evaporated to dryness to give the acid chloride which was mixed with 10.0 ml of ammonia (density 0.880 at 15 ° C) was treated. The mixture was then heated to 50 ° C., the solid amide was filtered off, washed with water and dried. 1.5 ml of thionyl chloride were added to the amide dissolved in 15 ml of dimethylformamide and cooled to −60 ° C., and the solution was left to stand in an ice bath at 0 ° C. for 20 minutes. It was then poured onto ice, the solid 3-cyanothianthrene-5,5-dioxide filtered off, washed with water and dried, melting point 210 ° to 211 ° C.

B. 3-(5-Tetrazolyl)thianthren-5,5-dioxyd B. 3- (5-Tetrazolyl) thianthrene-5,5-dioxide

0,55 g 3-Cyanothianthren-5,5-dioxyd, 0,36 g Natrium-azid, 0,30 g Ammoniumchlorid und 15 ml Dimethylformamid wurden zusammen 3 Stunden bei 130° bis 135°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, in verdünnte Salzsäure gegossen und das ausfallende ölige Produkt in Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Stehen kristallisierte 3-(5-Tetrazolyl)thianthren-5,5-dioxyd aus, Schmelzpunkt 233°C (Zersetzung). 0.55 g of 3-cyanothianthrene-5,5-dioxide, 0.36 g of sodium azide, 0.30 g of ammonium chloride and 15 ml of dimethylformamide were heated together at 130 ° to 135 ° C. for 3 hours. The mixture was cooled, poured into dilute hydrochloric acid, and the resulting oily product was extracted into chloroform and washed with water. After standing, 3- (5-tetrazolyl) thianthrene-5,5-dioxide crystallized out, melting point 233 ° C. (decomposition).

Für C13H8N402S2: For C13H8N402S2:

berechnet: C 49,37 H 2,55 N 17,72 gefunden: C 49,19 H 2,58 N 17,55 calculated: C 49.37 H 2.55 N 17.72 found: C 49.19 H 2.58 N 17.55

Beispiel 8 Example 8

8-Methyl-2-(5-tetrazolyl)phenoxathiin-l 0,10-dioxyd 8-methyl-2- (5-tetrazolyl) phenoxathiin-1 0,10-dioxide

0,22 g 2-Carboxy-8-methylphenoxathiin-l 0,10-dioxyd, 4,0 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid wurden zusammen 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Säurechlorid wurde mit 10 ml Ammoniak (Dichte 0,880 bei 15°C) behandelt und das Gemisch über Nacht stehen gelassen. Das feste Amid wurde dann abfiltriert, getrocknet, in 5 ml heissem Dimethylformamid gelöst und auf — 60°C gekühlt. 0,70 ml Thionylchlorid wurden zugesetzt und das Gemisch in einem Eisbad bei 0°C stehen gelassen. Nach Verdünnen mit Eis-wasser fiel 2-Cyano-8-methylphenoxathiin-10,10-dioxyd aus und das getrocknete rohe Nitrii, Schmelzpunkt 263 bis 267°C, wurde mit 0,12 g Natriumazid, 0,10 g Ammoniumchlorid und Dimethylformamid 4 Stunden bei 125 bis 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit 20 ml 0,ln-Na-triumhydroxydlösung verdünnt und mit 20 ml Chloroform extrahiert. Nach Ansäuern der wässerigen Lösung fiel 8-Me-thyl-2-(5-tetrazolyl)phenoxathiin-10,10-dioxyd aus, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, Schmelzpunkt 233°C (Zers.). 0.22 g of 2-carboxy-8-methylphenoxathiin-1 0,10-dioxide, 4.0 ml of thionyl chloride and 1 drop of dimethylformamide were boiled together under reflux for 30 minutes and evaporated to dryness. The remaining acid chloride was treated with 10 ml of ammonia (density 0.880 at 15 ° C.) and the mixture was left to stand overnight. The solid amide was then filtered off, dried, dissolved in 5 ml of hot dimethylformamide and cooled to -60 ° C. 0.70 ml of thionyl chloride was added and the mixture was left in an ice bath at 0 ° C. After dilution with ice water, 2-cyano-8-methylphenoxathiin-10,10-dioxide precipitated and the dried crude nitrite, melting point 263 to 267 ° C., was treated with 0.12 g sodium azide, 0.10 g ammonium chloride and dimethylformamide 4 Heated at 125 to 130 ° C for hours. The reaction mixture was cooled, diluted with 20 ml of 0, 1N sodium hydroxide solution and extracted with 20 ml of chloroform. After acidification of the aqueous solution, 8-methyl-2- (5-tetrazolyl) phenoxathiin-10,10-dioxide precipitated, which was filtered off, washed with water and dried, melting point 233 ° C. (dec.).

Für C14H10N4O3S: For C14H10N4O3S:

berechnet: C 53,51 H 3,21 N 17,83 gefunden: C 53,05 H 3,21 N 18,01 calculated: C 53.51 H 3.21 N 17.83 found: C 53.05 H 3.21 N 18.01

Beispiel 9 Example 9

Natriumsalz von 3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd A. Herstellung von 3-Carbamoylthioxanthon-10,10-dioxyd Sodium salt of 3- (5-tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide A. Preparation of 3-carbamoylthioxanthone-10,10-dioxide

15,0 g 3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd, hergestellt wie im Herstellungsverfahren 1, wurden mit 100 ml Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die klare Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und ergab einen festen Rückstand. Tetrachlorkohlenstoff wurde zugesetzt und nochmals eingedampft, und zwar einige Male, um etwa verbliebenes Thionylchlorid zu entfernen. Der erhaltene Feststoff wurde portionsweise zu wässrigem Ammoniak (75 ml Wasser, 75 ml Ammoniak mit einer Dichte von 0,880 bei 15°C) unter Rühren zugegeben, zwei Stunden gerührt und der erhaltene rosafarbene Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 100°C und anschliessend bei 110°C unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene 3-Carbamoyl-thioxanthon-10,10-dioxyd hatte nach Umkristallisation aus Dimethylformamid einen Schmelzpunkt von 292°C. 15.0 g of 3-carboxythioxanthone-10,10-dioxide, prepared as in production process 1, were heated under reflux with 100 ml of thionyl chloride for 2 hours. The clear solution was evaporated under reduced pressure to give a solid residue. Carbon tetrachloride was added and evaporated again a few times to remove any remaining thionyl chloride. The solid obtained was added portionwise to aqueous ammonia (75 ml of water, 75 ml of ammonia with a density of 0.880 at 15 ° C.) with stirring, stirred for two hours and the pink solid obtained was filtered, washed with water and at 100 ° C. and then dried at 110 ° C under vacuum. The 3-carbamoyl-thioxanthone-10,10-dioxide obtained had a melting point of 292 ° C. after recrystallization from dimethylformamide.

B. Herstellung von 3-Cyanothioxanthon-10,10-dioxyd B. Preparation of 3-Cyanothioxanthone-10,10-Dioxide

32,5 g 3-Carbamoylthioxanthon-10,10-dioxyd wurden in etwa 1 Liter Dimethylformamid gelöst und in einem festen Kohlendioxyd-Äthanol-Bad auf — 10°C gekühlt. Dann wurden 80 ml Thionylchlorid tropfenweise während x/2 Stunde zugegeben, wobei die innere Temperatur bei —5° bis — 10°C gehalten wurde. Das Rühren bei dieser Temperatur wurde weitere 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen, der ausgefallene Feststoff abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet. Das erhaltene 3-Cyano-thioxanthon-10,10-dioxyd hatte einen Schmelzpunkt von 282 bis 283°C. 32.5 g of 3-carbamoylthioxanthone-10,10-dioxide were dissolved in about 1 liter of dimethylformamide and cooled to -10 ° C. in a solid carbon dioxide-ethanol bath. Then 80 ml of thionyl chloride was added dropwise over x / 2 hours keeping the internal temperature at -5 ° to -10 ° C. Stirring at this temperature was continued for a further 2 hours. The reaction mixture was then poured into ice water, the precipitated solid was filtered off, washed well with water and dried at 100.degree. The 3-cyano-thioxanthone-10,10-dioxide obtained had a melting point of 282 to 283 ° C.

C. Herstellung des Natriumsalzes von 3-(5-Tetrazolyl)thio- C. Preparation of the sodium salt of 3- (5-tetrazolyl) thio-

xanthon-10,10-dioxyd xanthone-10,10-dioxide

28,2 g 3-Cyanothioxanthon-10,10-dioxyd, 7,5 g Natriumazid, 6,7 g Ammoniumchlorid und 180 ml Dimethylformamid wurden zusammen auf einem Dampfbad während insgesamt 7 Stunden erwärmt, zwei Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann auf Eis und konzentrierte Salzsäure gegossen. Der cremefarbige Niederschlag wurde abfiltriert und auf dem Dampfbad mit 110 ml wässriger n-Na-triumhydroxydlösung erwärmt. Das Gemisch wurde vom unlöslichen Material abfiltriert und aus dem Filtrat setzte sich das gewünschte Produkt nach Abkühlen ab. Dieses wurde abfiltriert, mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen und unter Vakuum bei etwa 90°C getrocknet, worauf das Natriumsalz von 3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd erhalten wurde, welches nach Dispersion in einer Kaliumbromid-scheibe das in Fig. 1 gezeigte Infrarotspektrum hatte («Unicam SP 200», Unicam Instruments Limited, Cambridge). 28.2 g of 3-cyanothioxanthone-10,10-dioxide, 7.5 g of sodium azide, 6.7 g of ammonium chloride and 180 ml of dimethylformamide were heated together on a steam bath for a total of 7 hours, left to stand at room temperature for two days and then on ice and poured concentrated hydrochloric acid. The cream-colored precipitate was filtered off and heated on the steam bath with 110 ml of aqueous n-sodium hydroxide solution. The mixture was filtered off from the insoluble material and the desired product settled out of the filtrate after cooling. This was filtered off, washed with a little cold water and dried under vacuum at about 90 ° C., whereupon the sodium salt of 3- (5-tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide was obtained, which after dispersion in a potassium bromide disk 1 had infrared spectrum ("Unicam SP 200", Unicam Instruments Limited, Cambridge).

Beispiel 10 3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd Example 10 3- (5-Tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide

2,0 g des Natriumsalzes von Beispiel 9 wurden unter leichtem Erwärmen in 75 ml destilliertem Wasser gelöst. Die gelborange Lösung wurde dann mit 2n-Salzsäure auf Congo-rot angesäuert, um das gewünschte Produkt auszufällen. Dieses wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus siedendem Eisessig umkristallisiert und beim Siedepunkt filtriert. Die erhaltenen gelben Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit ein wenig kaltem Eisessig gewaschen und schliesslich unter Vakuum bei 140°C getrocknet. Das Produkt, 3-(5-Tetrazolyl)-thioxanthon-10,10-dioxyd, hatte einen Schmelzpunkt von 260° bis 262°C (Zers.). 2.0 g of the sodium salt of Example 9 was dissolved in 75 ml of distilled water with gentle warming. The yellow-orange solution was then acidified to Congo red with 2N hydrochloric acid to precipitate the desired product. This was filtered off, washed with water and recrystallized from boiling glacial acetic acid and filtered at the boiling point. The yellow crystals obtained were collected by filtration, washed with a little cold glacial acetic acid and finally dried under vacuum at 140 ° C. The product, 3- (5-tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide, had a melting point of 260 ° to 262 ° C. (dec.).

Beispiel 11 3-(5-Tetrazolyl)dibenzothiophen-5,5-dioxyd Example 11 3- (5-Tetrazolyl) dibenzothiophene-5,5-dioxide

11,80 g 3-Aminodibenzothiophen-5,5-dioxyd wurden di-azotiert und zum rohen Nitrii umgewandelt; das so erhaltene Rohmaterial wurde in Chloroform gelöst und durch eine Säule von 500 g Silicagel geleitet, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein Gemisch von Amin und Nitrii, das in 30 ml Dime- 11.80 g of 3-aminodibenzothiophene-5,5-dioxide were di-azotized and converted to the crude nitrii; the raw material thus obtained was dissolved in chloroform and passed through a column of 500 g of silica gel, eluting with chloroform. After evaporation of the solvent, a mixture of amine and nitrii was obtained, which was dissolved in 30 ml of dimethyl

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

9 9

616423 616423

thylformamid gelöst und mit 1,3 g Natriumazid und 1,1 g Ammoniumchlorid behandelt wurde. Nach sechsstündigem Erhitzen auf einem Dampfbad wurde die Lösung mit Wasser verdünnt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit 10 ml 2,5%iger wässriger Natriumhydroxydlösung bei 80°C behandelt, filtriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde abfiltriert, aus Essigsäure umkristallisiert und bei 155°C/15 mm Hg getrocknet, Schmelzpunkt 275°C (Zers.). Dissolved thylformamide and treated with 1.3 g of sodium azide and 1.1 g of ammonium chloride. After heating on a steam bath for six hours, the solution was diluted with water. The solid precipitate was filtered off, treated with 10 ml of 2.5% aqueous sodium hydroxide solution at 80 ° C., filtered and the filtrate acidified with hydrochloric acid. The product was filtered off, recrystallized from acetic acid and dried at 155 ° C./15 mm Hg, melting point 275 ° C. (dec.).

Beispiel 12 Example 12

7-Methyl-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd 7-methyl-3- (5-tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide

A. 3-Carbamoyl-7-methyl-thioxanthon-10,10-dioxyd A. 3-Carbamoyl-7-methylthioxanthone-10,10-dioxide

0,99 g 3-Carboxy-7-methylthioxanthon-l 0,10-dioxyd wurden mit 10 ml Thionylchlorid, welches 1 Tropfen Dimethylformamid enthielt, 2 Stunden lang getrocknet. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der feste Säurechloridrückstand zu 30 ml 15%iger Ammoniaklösung unter Rühren zugesetzt. Nach einer Stunde wurde das Amid abfiltriert, mit 0.99 g of 3-carboxy-7-methylthioxanthone-1 0,10-dioxide were dried with 10 ml of thionyl chloride containing 1 drop of dimethylformamide for 2 hours. The solution was evaporated to dryness and the solid acid chloride residue was added to 30 ml of 15% ammonia solution with stirring. After an hour the amide was filtered off with

Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet, Schmelzpunkt 305°C (Zers.). Washed water and dried at 100 ° C, melting point 305 ° C (dec.).

B, Herstellung von 3"Cy(mo-7°methyltliiox(intlion=10,10* s -dioxyd B, Preparation of 3 "Cy (mo-7 ° methyltliiox (intlion = 10.10 * s -dioxyd

0,79 g des Amids aus Stufe A wurden zu einem Gemisch aus 100 ml Dimethylformamid und 2,0 ml Thionylchlorid bei — 10°C zugegeben und 2 Stunden bei — 10°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Eiswasser gegossen, das ausgefallene Pro-io dukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus Dimethylform-' amid umkristallisiert und bei 155°C/15 mm Hg getrocknet, Schmelzpunkt 290°C (Zers.). 0.79 g of the amide from stage A were added to a mixture of 100 ml of dimethylformamide and 2.0 ml of thionyl chloride at -10 ° C. and stirred at -10 ° C. for 2 hours. The mixture was poured onto ice water, the precipitated product was filtered off, washed with water, recrystallized from dimethylformamide and dried at 155 ° C./15 mm Hg, melting point 290 ° C. (dec.).

C. Herstellung von 7-Methyl-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon-is -10,10-dioxyd C. Preparation of 7-methyl-3- (5-tetrazolyl) thioxanthone-is -10,10-dioxide

0,36 g 3-Cyano-7-methylthioxanthon-10,10-dioxyd, 0,091 g Natriumazid, 0,081 g Ammoniumchlorid und 5,0 ml Dimethylformamid wurden zusammen 7 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, auf Eis und Salzsäure gegossen, das aus-20 gefallene Tetrazol abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, Schmelzpunkt 267°C (Zers.). 0.36 g of 3-cyano-7-methylthioxanthone-10,10-dioxide, 0.091 g of sodium azide, 0.081 g of ammonium chloride and 5.0 ml of dimethylformamide were heated together on the steam bath for 7 hours, poured onto ice and hydrochloric acid, the resulting from-20 filtered tetrazole filtered off, washed with water and recrystallized from acetic acid, melting point 267 ° C (dec.).

v v

2 Blätter Zeichnungen 2 sheets of drawings

Claims

616423

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of tricyclic compounds of formula I.

, 3rd

Z1 in the 1-, 2-, 3- or 4-position represents a 5-tetrazolyl, 5- (1-alkyl) -tetrazolyl or 5- (2-alkyl) -tetrazolyl group, in which the alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms and each may optionally be substituted with a hydroxyl group or an alkaline or acidic group;

Z- hydrogen or in the 5-, 6-, 7- or 8-position a group corresponding to group Z1 or a carboxyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, amino, acylamino, nitro or cyano group , Halogen or a carboxylic acid acyl group, an alkyl or alkoxy group, the alkyl portion of the acyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, acylamino, alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups each having 1 to 6 carbon atoms; and

Z3 denotes a bond, an oxygen or sulfur atom or a carbonyl, sulfinyl or methylene group, with the proviso that at least one of the symbols Z1 and Z2 denotes a 5-tetrazolyl or 5- (l-alkyl) -tetrazolyl group , and of their salts, characterized in that a compound of formula II

wherein

Y7 has the same meaning as Z1 or a group of the formula III

N

'l 13

r fr finally converted into their pharmaceutically acceptable salts.

2. The method according to claim 1, characterized in that one of a compound of formula II

5 goes, where Y7 corresponds to the group -C = N.

3. The method according to claim 2, characterized in that the compound of formula II with a salt of hydrochloric acid, preferably the am-

(I), monium salt.

4. Process according to claim 3, characterized in that the reaction is carried out in a polar aprotic solvent, preferably in dimethyl sulfoxide or dimethylformamide.

5. The method according to claim 3 or 4, characterized ge-15 indicates that the reactants are heated together.

6. The method according to claim 1, characterized in that one obtained a compound of formula I, wherein Z1 and / or Z2 is a 5-tetrazoilyl group after

20 the methods of alkylation into the corresponding 5- (l-alkyl) -tetrazolyI- or 5- (2-alkyl) -tetrazolyl compound ', wherein the alkyl groups have the meaning given in claim 1 under Z1.

7. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula I, wherein

Z1 is a 5-tetrazolyl group or a salt thereof in the 3-position;

Z2 is hydrogen, chlorine or bromine or a carboxyl or nitro group or an alkyl group with 1 to 6 carbon 30 atoms in the 5, 6, 7 or 8 position; and

Z3 represents a bond, oxygen or a carbonyl or methylene group.

8. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula I, wherein

Z1 is a 5-tetrazolyl group in the 3-position;

Z2 is hydrogen or methyl in the 5-, 6-, 7- or 8-position; and

Z3 means oxygen or carbonyl (II), 40, produces.

9. The method according to claim 1, characterized in that 3- (5-tetrazolyl) thioxanthone-10,10-dioxide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is prepared.

10. The method according to claim 1, characterized-45 characterized in that a 3- (l-alkyl-tetrazol-5-yl) thioxanthone-

-10,10-dioxide, the alkyl substituent of which is optionally substituted by an acidic or basic group.

11. Application of the method according to claim 1 to a compound of formula II, wherein Y8 is hydrogen,

50 Z3 is a carbonyl group and Y7 is a cyano group in the 3-position which is obtained by amiating a corresponding (III) compound in which Y7 is a carboxyl group and dehydrating the carbamoyl compound obtained.

wherein R3 and R4 together form a bond; R3 represents water or an alkyl group and R4 represents an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, -NH-NH2 or an amino group; or wherein R3 is a hydroxyl group and R4 is an amino group; or in which R3 is an alkyl group and R4 is a halo gene,

corresponds; and

Y8 has the same meaning as Z2 or a group of the formula III

with the proviso that at least one of the symbols Y7 and Y8 represents a group of the formula III, is reacted with hydrochloric acid or one of its salts and the compound of the formula I obtained is optionally