CH616164A5

CH616164A5 -

Info

Publication number: CH616164A5
Application number: CH884176A
Authority: CH
Inventors: Lucien Nedelec; Jacques Guillaume; Claude Dumont
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1975-07-10
Filing date: 1976-07-09
Publication date: 1980-03-14
Also published as: DK141406C; FR2316956A1; IE44349L; DE2631077A1; CA1097632A; FR2316956B1; NL7607431A; DK141406B; GB1510929A; DK310176A; JPS5210295A; US4218375A; LU75271A1; BE843608A; IE44349B1

Description

La présente invention a pour objet, notamment, un procédé de préparation de nouveaux dérivés des 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépines répondant à la formule générale I:

(II)

616 164

4

dans laquelle R, Rl5 R2, X et Y ont la signification déjà indiquée, avec un 2-(w-chloro n-alcoyloxy) tétrahydropyran de formule III:

dans laquelle B, R, Rl5 R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée, puis soumet celui-ci à l'action d'une pipérazine de formule générale VII:

(III)

°-{CH2)p-rCH2~cl dans laquelle R, Rb R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée, soumet celui-ci à une hydrolyse acide au sein d'un solvant organique, pour obtenir un produit de formule V :

ch2OH

dans laquelle R, Rl5 R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée, soumet ce dernier à l'action d'un chlorure d'acide alkyl ou aryl sulfonique de formule:

b-so2ci dans laquelle B représente un radical alkyle ou aryle, pour obtenir un produit de formule VI:

HN

\ /

N-A

(VII)

dans laquelle p a la signification déjà indiquée, au reflux d'un solvant organique et en présence d'un hydrure de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule IV :

m dans laquelle A possède la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I:

(IV)

dans laquelle A, R, Rt, R2, X, Y et p ont la signification déjà

35 indiquée, et, si désiré, salifie ce dernier.

Ce procédé peut, par exemple, être mis en oeuvre comme suit:

a) On utilise comme solvant pour la réaction entre les produits de formules II et III, un solvant organique de la série

4o aromatique, tel que le benzène, le xylène, le toluène;

b) L'hydrure de métal alcalin est un hydrure de sodium ou de potassium;

c) L'agent acide d'hydrolyse est un acide minéral, comme par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide

45 perchlorique ou un acide alcoyle ou aryl sulfonique, comme par exemple, l'acide méthane sulfonique, l'acide benzène sulfonique ou l'acide paratoluènesulfonique;

d) Le solvant utilisé lors de l'hydrolyse du produit de formule IV est un alcanol, tel que le méthanol, l'éthanol ou le

5opropanol;

e) Le chlorure d'acide sulfonique de formule:

b-so2ci

55 est un chlorure d'acide méthane, benzène ou toluène sulfonique.

Dans les conditions préférées de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est exécuté comme suit:

60 a) La réaction entre le produit de formule II et le 2-(w-chloro n-alcoyloxy) tétrahydropyran est effectuée au reflux du xylène en présence d'hydrure de sodium ;

b) L'hydrolyse du produit de formule IV est effectuée par l'acide chlorhydrique au sein de l'éthanol;

65 c) Le chlorure d'acide sulfonique est le chlorure de tosyle.

Les produits de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer leurs sels d'addition en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques,

5

616 164

un acide minéral ou organique avec un produit de formule I. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.

On connaissait déjà (brevet français no. 2 128 030) des 4-(alcoylamino alcoyle) thiénobenzazépines de formule:

Z.! Y

corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffini-ques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Le procédé de l'invention permet d'obtenir les nouveaux s produits intermédiaires de formule VIII:

R

A N

/B

\C

15 R

dans laquelle B et C représentent notamment des radicaux alcoyle et peuvent aussi former, ensemble avec l'atome d'azote, une chaîne alkylène éventuellement interrompue par un hété-roatome. Au contraire de ces composés, ceux que l'on peut préparer selon la présente invention se distinguent en ce qu'ils sont substitués sur l'atome d'azote du système tricyclique par une chaîne latérale portant un radical pipérazinyle substitué par un radical alcoyle ou hydroxy alcoyle.

Les produits de formule I et leurs sels d'addition avec les acides possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologi-ques ; ils sont doués notamment de remarquable propriétés neuro sédatives et antihistaminiques.

Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés des 4H-thiéno[3,2-b] [ljbenzazépines de formule I et de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.

Parmi l'ensemble des médicaments ci-dessus, on retiendra de préférence ceux constitués par les nouveaux dérivés des 4H-thiéno[3,2-b] [ljbenzazépines répondant à la formule I, dans laquelle p est égal à 3, A, R, Rb R2, X et Y ayant la signification déjà indiquée, et plus particulièrement parmi ces derniers, ceux répondant à la formule I, dans laquelle A représente un radical hydroxy alcoyle renfermant 2 à 5 atomes de carbone, R, Rj, R2, X et Y ayant la signification déjà indiquée, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de l'anxiété, de l'irritabilité, de l'inquiétude, de l'hy-perémotivité.

La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 25 à 250 mg par jour, par voie orale chez l'homme.

Les produits de formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits de formule I ou l'un au moins desdits sels.

Ainsi, les produits de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les

«PVp-l

CH0

I 2 o-z

(VIII)

dans laquelle R, R[ et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, X et Y représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison carbone-carbone, p représente un nombre entier égal à 2 2S ou 3, et Z représente un radical 2-tétrahydropyran, un atome d'hydrogène ou un radical -S02-B, dans lequel B représente un radical alkyle ou aryle.

Parmi les produits de formule VIII, on peut citer notamment:

3o - La 4-[3-(2-tétrahydropyrannyloxy) propyl] 9,10-dihydro 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine;

-La 4-[3-(2-tétrahydropyrannyloxy) propyl] 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine;

- La 4-(3-hydroxy propyl) 9,10-dihydro 4H-thiéno [3,2-b] 35 [1] benzazépine;

- La 4-(3-hydroxy propyl) 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine;

- La 4-[3-(4-p-toluène sulfonyloxy) propyl] 9,10-dihydro 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine;

40 - La 4-[3-(4-p-toluène sulfonyloxy) propyl] 4H-thièno [3,2-b] [1] benzazépine.

Lorsqu'ils ne sont pas connus, les produits de formule III peuvent être préparés comme indiqué dans l'article «Am. Soc. 70,4 187 (1948) W. E. PORLIAN et coli» pour la préparation 45 du 2-(3-chloro propyloxy) tétrahydropyran. On fait réagir le dihydropyran avec un produit de formule:

Cl-(CH2)p.I-CH2OH

5o dans laquelle p a la signification déjà indiquée.

Il va être donné maintenant des exemples de mise en oeuvre de l'invention.

Exemple 1

55 4-[3-[4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl]propyl] 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine et son dichlorhydrate

Stade A:

4-(3-hydroxy propyl) 4H-thiéno [3,2-b] [l]-benzazépine: 60 On agite sous azote 4 g de 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine dans 80 cm3 de xylène avec 2,4 g d'hydrure de sodium en suspension à 50% dans l'huile. On chauffe 1 heure au reflux, puis on ajoute 12 cm3 de 2-(3-chloro propyloxy) tétrahydropyran, maintient encore 3 heures au reflux, puis refroidit. On verse 65 sur 400 g de glace, extrait par l'acétate d'éthyle, lave à l'eau sèche sur sulfate de magnésium, et évapore à sec sous vide. On dissout le produit obtenu dans 80 cm3 d'éthanol et ajoute 4 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. Après 4 heures à température

616164

6

ambiante, on verse sur 400 g de glace, décante, extrait par le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. On purifie le produit par Chromatographie sur silice, en éluant par le mélange benzène-acétate d'éthyle (7—3) et obtient 4,2 g de produit sous forme d'une huile.

Stade B:

4-[3-(4-p-toluènesulfonyloxy) propyl] 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine:

A une solution de 7 g de 4-(3-hydroxy propyl) 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine dans 35 cm3 de pyridine, on ajoute 7 g de chlorure de tosyle et agite sous gaz inerte pendant une heure. On verse ensuite sur 200 cm3 d'eau et de glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave successivement à l'eau, par une solution saturée de bicarbonate de sodium, à l'eau, à l'acide chlorhydrique 2N et enfin à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, évapore à sec sous vide et obtient 5,4 g de produit attendu. F = 80° C.

Analyse: C22H21O3NS2

Calculé: C% 64,21 H % 5,14 N%3,40 S % 15,58 Trouvé: 64,4 5,4 3,3 15,4

Stade C:

5 4-[3-[4-(2-hydroxy éthyl)pipérazin-l-yl]propyl]4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine et son dichlorhydrate:

On dissout sous gaz inerte 4 g de paratoluènesulfonate de 4-(3-hydroxy propyl) 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine dans 20 cm3 de toluène, puis ajoute, goutte à goutte, 4 cm3 de N-(2-1(1 hydroxy éthyl) pipérazine. On chauffe au reflux pendant une heure, refroidit, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On extrait à l'acide chlorhydrique 2N, alcalinise ensuite par de la lessive de soude, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore à sec 15 sous vide, et obtient 3,8 g de produit sous forme d'une huile jaune.

Obtention de dichlorhydrate:

On dissout 3 g du 4-[3-[4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl] 20 propyl] 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine dans 10 cm3 d'étha-nol et ajoute, goutte à goutte, sous agitation 1,5 cm3 de solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On amorce la cristallisation, filtre les cristaux, les lave à l'éthanol et sèche. On obtient 2,65 g de produit attendu. F = 214 - 215° C.

Analyse: C2iH29Cl2N3OS

Calculé: C% 57,01 H % 6,60 N%9,49 S % 7,24 Trouvé: 57 6,6 9,3 7,5

Exemple 2

4-[3-[4-(2-hydroxy éthyl)pipérazin-l-yl]propyl] 9,10-dihydro 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine et son dichlorhydrate Stade A:

4-(3-hydroxy propyl) 9,10-dihydro 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine:

On introduit 6 g de 9,10-dihydro 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine dans 120 cm3 de xylène, chauffe au reflux et ajoute, par petites fractions, 3,6 g d'hydrure de sodium en suspension à 50% dans l'huile. On agite pendant une heure au reflux, puis, ajoute, goutte à goutte, en cinq minutes, 18 cm3 de 2-(3-chloropropyloxy) tétrahydropyran. On maintient le reflux pendant 3 heures, refroidit, verse sur 300 cm3 d'eau et de glace, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide.

On dissout le résidu dans 120 cm3 d'éthanol, ajoute ensuite, goutte à goutte, 6 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, agite 3 heures à température ambiante, puis verse sur 600 cm3 d'eau et de glace. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. Le produit brut est chromatographié sur silice, en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3). On obtient 7 g de produit attendu. F = 73° C.

Analyse: C15H17NOS

Calculé: C% 69,46 H % 6,61 N%5,40 S % 12,36 Trouvé: 69,2 6,7 5,3 12,1

Stade B:

4-[3-(4-p-toluènesulfonyloxy) propyl] 9,10-dihydro 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine:

On dissout 6,7 g de 4-(3-hydroxy propyl) 9,10-dihydro 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine dans 34 cm3 de pyridine, puis ajoute 6,7 g de chlorure de tosyle, agite pendant 1 heure 30 à

Analyse: C21H31Cl2N3OS

Calculé: C% 56,75 H % 7,03 Cl % 15,95 N%9,45 Trouvé: 56,4 7,1 16,1 9,2

Cl % 16,02 15,7

température ambiante, verse sur 150 cm3 d'eau et de glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique 2N, à l'eau, par une solution de bicarbonate de sodium, et enfin à l'eau. On sèche, évapore à sec sous vide dans l'éther isopropylique et obtient 6,73 g de produit attendu. F = 92° C.

35

Analyse: C22H23NO3S2

Calculé: C% 63,89 H % 5,60 N%3,39 S % 15,61 Trouvé: 63,8 5,3 3,3 15,6

40 Stade C:

4-[3-[4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl] propyl] 9,10-dihydro 4H-thiéno [3,2-b] [1 ] benzazépine et son dichlorhydrate:

On dissout 6 g de paratoluène sulfonate de 4-(3-hydroxy propyl) 9,10-dihydro 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine dans 45 30 cm3 de toluène, puis ajoute, goutte à goutte, 6 cm3 de N-(2-hydroxy éthyl) pipérazine, on chauffe au reflux pendant 1 heure 30, refroidit, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle et lave à l'eau. On extrait la fraction aminée à l'acide chlorhydrique 2N, alcalinise par addition de lessive de soude, extrait au chlorure de 50 méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlo-roforme-acétone-triéthylamine (6-3-1) et obtient 4,53 g de produit attendu.

55 Obtention du dichlorhydrate:

On dissout le produit obtenu ci-dessus dans 18 cm3 d'éthanol et ajoute, goutte à goutte, une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éthanol jusqu'à pH = 1. On refroidit, essore les cristaux, les lave à l'éthanol et sèche sous vide. On 6(1 recristallise dans un mélange éthanol-méthanol et obtient 4,12 g de produit attendu. F = 246-248° C.

S % 7,21 7,2

C

Claims

616 164

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés des 4H-thiéno[3,2-b] [l]benzazépines de formule:

dans laquelle R, Rt et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, X et Y représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison carbone-carbone et p représente un nombre entier égal à 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit correspondant de formule:

avec un 2-(co-chloro n-alcoyloxy) tétrahydropyran de formule:

soumet celui-ci à une hydrolyse acide au sein d'un solvant organique.
2. Procédé de préparation de nouveaux dérivés des 4H-thiéno[2,3-b] [ljbenzazépines de formule:

SO, (VI)

I

B

dans laquelle R, Rt, R2, X, Y et p ont les significations indiquées à la revendication 1 et B représente un radical alkyle ou aryle, 30 caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 1 un produit de formule V et soumet ce dernier à l'action d'un chlorure d'acide alkyl- ou aryl-sulfonique de for-. mule B-S02C1.
3. Procédé de préparation de nouveaux dérivés des 4H-13 thiéno[3,2-b] [ljbenzazépines de formule:

(III)

•°-(CH2)p-rCH2"cl dans laquelle p a la signification déjà indiquée, au reflux d'un solvant organique et en présence d'un hydrure de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule :

(VIII)

dans laquelle R, Rb R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée et Z représente un radical 2-tétrahydropyranyle et

(C'Vp

(I)

dans laquelle R, Rj, R2, X, Y et p ont les significations indiquées à la revendication 1 et A représente un radical alcoyle renfermant de un à cinq atomes de carbone ou un radical hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 1 un produit de formule V, soumet ce dernier à l'action d'un chlorure d'acide alkyl ou aryl sulfonique de formule:

3

616 164

b-so2ci dans laquelle B représente un radical alkyle ou aryle, pour obtenir un produit de formule:

R

R

(I)

puis soumet celui-ci à l'action d'une pipérazine de formule générale:

f \

HN

N-A

w

(VII)
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on transforme les composés obtenus, par action d'un acide minéral ou organique, en sels correspondants.
5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, formule I dans laquelle p est égal à 3, A, R, Rlt R2, X et Y ayant la signification déjà indiquée.
6. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, formule I dans laquelle p est égal à 3, A représente un radical hydroxy alcoyle renfermant 2 à 5 atomes de carbone, R, R1; R2, X et Y ayant la signification déjà indiquée.
7. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on prépare la 4-{3-[4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl] propyl} 9,10-dihydro 4 H-thiéno [3,2-b] [ljbenzazépine et ses sels, et la 4-{3-[4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl] propyl} 4H-thiéno[3,2-b] [ljbenzazépine et ses sels.
8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction entre le produit de formule II et le 2-(o)-chloro n-alcoyloxy) tétrahydropyran est effectuée au reflux du xylène en présence d'hydrure de sodium.
9. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'hydrolyse du produit de formule IV est effectuée par l'acide chlorhydrique au sein de l'éthanol.
10. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le chlorure d'acide sulfonique est le chlorure de tosyle.

35

dans laquelle R, R! et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, X et Y représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison carbone-carbone, p représente un nombre entier égal à 2 ou 3, A représente un radical alcoyle renfermant de un à cinq atomes de carbone, ou un radical hydroxy alcoyle renfermant de " 2 à 5 atomes de carbone, ainsi que des sels d'addition avec les acides desdits dérivés.

Le terme atome d'halogène peut désigner, par exemple, un atome de fluor, de chlore ou de brome; le terme alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un 311 radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, sec butyle ou tert butyle ; le terme hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical hydroxy éthyle, hydroxy propyle, hydroxy butyle.

Les sels d'addition avec les acides peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, for-mique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et aryl sulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique.

Parmi les produits de formule I et leurs sels d'addition avec les acides, on peut citer plus particulièrement:

Les dérivés répondant à la formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, pour lesquels, dans ladite formule I, p est égal à 3, A, R, R1} R2, X et Y ayant la signification déjà indiquée, et ceux de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, pour lesquels, dans ladite formule I, p est égal à 3, A représente un radical hydroxy alcoyle renfermant 2 à 5 atomes de carbone, R, R1; R2, X et Y ayant la signification déjà indiquée, et notamment:

- La 4-[3-[4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl] propyl] 9,10-dihydro 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine et ses sels;

- La 4-[3-[4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl] propyl] 4H-thiéno [3,2-b] [1] benzazépine et ses sels.

Le procédé de préparation des produits de formule générale I et de leurs sels d'addition avec les acides, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule II:

X Y

55