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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel
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worin R für eine niedere Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin X für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I,
EMI1.4
worin R für eine niedere Alkylgruppe steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel II,
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worin X für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel III,
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worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel II, z.B. die Bromverbindung, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel löst oder suspendiert, z.B. in Dimethylsulfoxid, und eine Verbindung der Formel III unter Kühlung zusetzt. Nach Beendigung der Reaktion bei Raumtemperatur kann aus dem Reaktionsgemisch das Endprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind bekannt oder können nach an sich bekannten bzw. analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
In der Schweizerischen Patentschrift 513 205 werden 1-(5 Nitro-2-Thiazolyl)-2-imidazolinen, u. a. solche, die in Stellung 2 mit einem Merkaptoalkylrest und in Stellung 4 mit Wasserstoff oder einem Alkylrest substituiert sind, beschrieben, die gegen Protozoen, Würmer und besonders gegen Trichomonaden, Amöben und Schistosomen wirksam sind.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante chemotherapeutische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Helminthen, vorzugsweise gegen Trematoden, insbesondere gegen Schistosomen.
Die Wirkung gegen Schistosomen lässt sich durch in vivo Versuche an der Maus und am Hamster zeigen und wurde in einer Dosierung von ca. 375 mg/kg Körpergewicht 1mal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen bei oraler und/oder parenteraler Applikation erzielt. Die dabei angewandten experimentellen Methoden entsprachen denen von J. Pellegnno und Naftale Katz (Advances in Parasitology 6, 233-290, 1968) und R. H. Duvall und W. B. De Witt (Am. J. Trop. Med. Hyg.
16, 483-486, 1967). Als Versuchstiere fanden Albino-Mäuse und Hamster Verwendung, die mit 100+10 bzw. 60+10 Cercarien von Schistosoma mansoni (Liberia-Stamm) subcutan infiziert worden waren.
Weiters zeigen die Verbindungen der Formel I auch eine gute Wirkung gegen Protozoen, wie Amöben, Trichomonaden und Kokzidien. Zur Feststellung dieser Wirksamkeit gegen Amöben und Trichomonaden in vitro wurde die minimale letale Konzentration (MLK) in einem Reihenverdünnungstest nach 48stündiger Inkubation bei 370 C ermittelt. Zur Austestung der trichomonaziden Wirkung wurde die zu prüfende Substanz zu einer T. vaginalis-Kultur, die im CACH-Medium (nach Müller et al., Angew. Parasit. 11/170, 1970) gehalten wurde, zugesetzt. Die amöbizide Wirksamkeit wurde an monoxenisch gezüchteten E. histolytica-Amöben (Diamond L. S. J.
Parasit. 54/715, 1968) ermittelt. Die Prüfung gegen Trichomonaden erfolgte in vivo an der Maus und Ratte bzw. gegen Amöben an Ratten und Hamster. Die Wirksamkeit gegen Kokzidien wurde an Küken aufgezeigt.
Die Verbindungen der Formel I erwiesen sich in einem Konzentrationsbereich ab ca. 1,6 bis 100 Fg/ml amöbizid.
Diese Wirkung lässt sich in Tierversuchen an Ratte und Hamster in Dosierungen von 3mal 30 bis 150 mg/kg bestätigen.
Die Verbindungen der Formel I erscheinen aufgrund ihrer trichomonaziden Wirkung in vitro, die sich durch eine MLK von 0,022 bis 1,4 llg/ml zeigt, und ihrer systemischen Wirkung im Tier sowohl für die perorale als auch lokale Anwendung zur chemotherapeutischen Behandlung der Trichomoniasis geeignet und führen in Futterkonzentrationen ab 100 ppm zur Hemmung des Infektionsverlaufes der Blinddarmkokzidiose bei Küken.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Bei Anwendung der Verbindungen der Formel I gegen Schistosomiasis erhält man bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Resultate bei Verabreichung in einer täglichen Dosis von 500 bis 5000 mg, gegen Amöbiasis von 400 bis 3000 mg und gegen Trichomoniasis von 250 bis 700 mg.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen zur Heilung verschiedener Formen der Schistosomiasis, aller Formen der Amöbiasis, der Tricho
moniasis und Kokzidiose der Menschen und Tiere auf chemotherapeutischem Wege verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Futterzusatz oder als Bestandteil von Kapseln oder einer Injektionslösung eingesetzt, wobei die Kapseln oder Tabletten z.B. 10 bis 500 mg Wirkstoff pro Kapsel oder Tablette enthalten können.
Die Verbindungen der Formel I entfalten auch eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo an der Maus unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme zeigen lässt. Diese Hemmwirkung wurde in vitro ab einer Konzentration von 12,5 bis 50 ug/ml und in vivo an der Maus in Dosen von ca. 30 bis 200 mg/kg p. o. oder s. c. festgestellt. Die Verbindungen der Formel I können daher als Hemmstoffe des Bakterienwachstums verwendet werden. Für diese Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Zufriedenstellende Ergebnisse erhält man bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 30 bis 200 mg/kg p. o.
oder s. c.. Bei grösseren Säugetieren soll die tägliche Dosis zwischen 2 bis 5 g betragen. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.
Die Verbindungen der Formel I können oral, enteral oder auch parenteral angewendet werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw. vermischt werden,
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 -(5 -Nitrothiazolyl-2)-2-methoxy-A2-imidazolin
2,09 g 2-Brom-5-nitrothiazol werden in 2 ml Dimethylsulfo- xid suspendiert und unter Kühlung mit Eiswasser langsam 2 g 2-Methoxy-A2-imidazolin zugegeben. Der Ansatz wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, die ausgefallene Titelverbindung abfiltriert und mit Methanol und Äther nachgewaschen.
Fp. 198-202".
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new heterocyclic compounds of the formula
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in which R represents a lower alkyl group, characterized in that a compound of the formula
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wherein X is halogen, with a compound of the formula
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where R has the above meaning.
The invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic compounds of the formula I,
EMI1.4
where R represents a lower alkyl group.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by using a compound of the formula II
EMI1.5
where X is halogen, with a compound of the formula III,
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where R has the above meaning.
The process according to the invention can be carried out, for example, by using a compound of formula II, e.g. the bromine compound, dissolved or suspended in a solvent inert under the reaction conditions, e.g. in dimethyl sulfoxide, and a compound of formula III is added with cooling. After the reaction has ended at room temperature, the end product can be isolated from the reaction mixture by known methods and, if appropriate, purified.
The starting compounds of the formula II and III are known or can be prepared by processes known per se or analogously to known processes.
In Swiss patent 513 205 1- (5 nitro-2-thiazolyl) -2-imidazolines, u. a. those which are substituted in position 2 with a mercaptoalkyl radical and in position 4 with hydrogen or an alkyl radical are described which are active against protozoa, worms and especially against trichomonads, amoebas and schistosomes.
The compounds of formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting chemotherapeutic properties with low toxicity and can therefore be used as medicinal products. They have an inhibitory action against helminths, preferably against trematodes, in particular against schistosomes.
The activity against schistosomes can be demonstrated by in vivo tests on the mouse and the hamster and was achieved in a dose of approx. 375 mg / kg body weight once a day for 5 consecutive days with oral and / or parenteral administration. The experimental methods used corresponded to those of J. Pellegnno and Naftale Katz (Advances in Parasitology 6, 233-290, 1968) and R. H. Duvall and W. B. De Witt (Am. J. Trop. Med. Hyg.
16, 483-486, 1967). Albino mice and hamsters which had been subcutaneously infected with 100 + 10 and 60 + 10 cercariae from Schistosoma mansoni (Liberia strain) were used as experimental animals.
Furthermore, the compounds of formula I also have a good activity against protozoa, such as amoebas, trichomonads and coccidia. To determine this activity against amoebas and trichomonads in vitro, the minimum lethal concentration (MLK) was determined in a serial dilution test after 48 hours of incubation at 370 ° C. To test the trichomonacidal activity, the substance to be tested was added to a T. vaginalis culture which was kept in the CACH medium (according to Müller et al., Angew. Parasit. 11/170, 1970). Amoicidal activity was demonstrated on monoxenic E. histolytica amoebas (Diamond L. S. J.
Parasite. 54/715, 1968). The test against trichomonads was carried out in vivo on the mouse and rat or against amoeba on rats and hamsters. The effectiveness against coccidia was demonstrated on chicks.
The compounds of the formula I were found to be amoicidal in a concentration range from about 1.6 to 100 μg / ml.
This effect can be confirmed in animal experiments on rats and hamsters in doses of 3 times 30 to 150 mg / kg.
The compounds of formula I appear due to their trichomonacidal activity in vitro, which is shown by an MLK of 0.022 to 1.4 llg / ml, and their systemic effect in animals for both oral and local use for chemotherapeutic treatment of trichomoniasis and lead to an inhibition of the course of infection of appendix coccidiosis in chicks in feed concentrations from 100 ppm.
For the above application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration and the type of treatment. When using the compounds of the formula I against schistosomiasis, satisfactory results are obtained in larger mammals when administered in a daily dose of 500 to 5000 mg, against amebiasis from 400 to 3000 mg and against trichomoniasis from 250 to 700 mg.
The compounds of the formula I and, if appropriate, their water-soluble, physiologically tolerable salts, alone or in suitable pharmaceutical forms, together with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries for curing various forms of schistosomiasis, all forms of amoebiasis, tricho can be used as medicines
moniasis and coccidiosis of humans and animals can be administered by chemotherapy. For example, they are used as a feed additive or as a component of capsules or a solution for injection, the capsules or tablets being e.g. May contain 10 to 500 mg of active ingredient per capsule or tablet.
The compounds of the formula I also have an inhibitory action against bacteria, as can be demonstrated by investigations in vitro using the serial dilution test and in vivo on the mouse using different bacterial strains. This inhibitory effect was demonstrated in vitro from a concentration of 12.5 to 50 µg / ml and in vivo in the mouse in doses of approximately 30 to 200 mg / kg p. o. or s. c. detected. The compounds of formula I can therefore be used as inhibitors of bacterial growth. For this application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration and the type of treatment. Satisfactory results are obtained when a daily dose of approximately 30 to 200 mg / kg p is administered. O.
or S. c .. For larger mammals, the daily dose should be between 2 to 5 g. This amount can optionally be given in correspondingly smaller doses two to four times a day or in a sustained release form.
The compounds of formula I can be used orally, enterally or parenterally. In the preparation of appropriate administration forms, the compounds of the formula I can be mixed with appropriate carriers and auxiliaries, such as lactose, corn starch, talc, magnesium stearate, etc.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 - (5-Nitrothiazolyl-2) -2-methoxy-A2-imidazoline
2.09 g of 2-bromo-5-nitrothiazole are suspended in 2 ml of dimethyl sulfoxide and 2 g of 2-methoxy-A2-imidazoline are slowly added with cooling with ice water. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, the precipitated title compound is filtered off and washed with methanol and ether.
Mp 198-202 ".