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PATENTANSPRÜCHE
1. Enteral verabreichbare feste oder flüssige galenische Zubereitung mit guter Wirkstoffresorption, dadurch gekennzeichnet. dass sie Aggregate mit höchstens 20 000 Ä Durchmesser. welche a) einen oder mehrere schwer resorbierbare, pharmakolo gische Wirkstoffe, b) einen oder mehrere physiologisch verträgliche Emulgato ren aus der Gruppe der nichtionogenen Tenside und/oder
Dialkylsulfosuccinate, welche zusammen einen mittleren
HLB-Wert von 10-30 aufweisen, und deren Gesamtmenge mindestens die 1 Ofache Gewichtsmenge der schwer resor bierbaren Wirkstoffe beträgt feinst verteilt enthalten in Wasser oder in einer wasserhaltigen Flüssigkeit oder in einem wasserfreien, wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren festen oder flüssigen Trägermaterial.
2. Enteral verabreichbare feste oder flüssige galenische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Trägermaterial physiologisch verträgliche flüssige oder feste Polyalkohole enthält.
Die Erfindung betrifft neue, sich durch eine gute Wir stoffresorption auszeichnende feste oder flüssige galenische Zubereitungen zur enteralen, vorzugsweise oralen Verabreichung von schwer resorbierbaren, pharmakologischen Wirkstoffen.
Als schwer resorbierbare Wirkstoffe werden im folgenden solche Wirkstoffe bezeichnet, welche nach oraler Applikation von therapeutisch notwendigen Dosen in Form einer wässrigen, keine weiteren Hilfsstoffe enthaltenden Lösung dieser Wirkstoffe oder ihrer Salze vom Körper nur zu höchstens 45 % resorbiert werden. Durch die schlechte Resorbierbarkeit derartiger Wirkstoffe wird ihre enterale Verabreichung erschwert, da sie nach enteraler Applikation oft zu langsam und/oder nur in therapeutisch unzureichenden Mengen vom Körper aufgenommen werden können.
Es wurden nun neue enteral applizierbare galenische Zubereitungen gefunden, welche eine wesentliche Verbesserung und Beschleunigung der Wirkstoffresorption bewirken. Die neue galenische Zubereitung zur enteralen Verabreichung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie Aggregate mit höchstens 20 000 A Durchmesser aus einem oder mehreren schwer resorbierbaren, pharmakologischen Wirkstoffen und einem oder mehreren physiologisch verträglichen Emulgatoren aus der Gruppe der nichtionogenen Tenside und/oder Dialkylsulfosuccinate, welche zusammen einen mittleren HLB-Wert- von
10-30 aufweisen, und deren Gesamtmenge mindestens die 10fach Gewichtsmenge der schwer resorbierbaren Wirk stoffe beträgt,
in Wasser oder in einer wasserhaltigen Flüssig keit oder in einem wasserfreien wasserlöslichen oder in Was ser dispergierbaren festen oder flüssigen Trägermaterial feinst verteilt enthält.
Die neuen Arzneiformen eignen sich insbesondere zur enteralen Verabreichung von schwer resorbierbaren Wirkstoffen, welche bei enteraler Applikation von herkömmlichen Darreichungsformen nur in äusserst geringen Mengen, z. B. in Mengen unter 35 %, insbesondere unter 25 %, resorbiert werden, und von denen somit nur ein gewisser Anteil der verabreichten Menge therapeutisch wirksam wird, oder von schwer resorbierbaren Wirkstoffen, bei denen schnellmöglichst hohe Blutspiegelwerte im Körper erreicht werden sollen, z. B. Migränemittel. Zu schwer resorbierbaren Wirkstoffen, deren enterale Resorption günstig durch Applikation in Form der neuen erfindungsgemässen galenischen Zubereitungen beein
HLB-Wert (hydrophilic-lipophilic balance = hydrophiler-lipophiler Gleichgewichtswert) ist ein Mass für den relativen Anteil an hydrophilen Gruppen eines Emulgatormoleküls (vgl.
Pharm. Act. Helv. 44, 9(1969) und H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Seite 263, Editio Cantor KG, 1971) flusst werden können, gehören insbesondere stickstoffflaltige
Verbindungen, und zwar sowohl höhermolekulare, insbeson dere heterocyclische Substanzen, beispielsweise Alkaloide wie z. B. Mutterkornalkaloide oder synthetische oder halbsyntheti sche Alkaloidderivate wie z. B. Ergolene, als auch niedermole kulare Substanzen wie beispielsweise Dopaminderivate.
Als besonders geeignet erweisen sich die neuen erfin dungsgemässen Arzneiformen zur enteralen Verabreichung von Mutterkornalkaloiden wie z. B. Ergotamin oder synthetischen oder halbsynthetischen Lysergsäurederivaten, beispielsweise hydrierten Derivaten der Mutterkornalkaloide wie z. B. Dihydroergotoxin, Dihydroergocristin, Dihydroergocornin, Dihydroergokryptin, Dihydroergotamin, Dihydroergonin, Dihydroergovalin u. a.
Als Beispiel eines Dopaminderivates, für dessen Applikation die neuen Arzneiformen sich gut eignen, sei das N,N' (2-Methyl-4,5-dihydroxyphenäthyl)hexamethylendiamin genannt.
Der Wirkstoff-Gehalt der neuen Arzneiformen kann naturgemäss stark variieren und der jeweiligen nach Art der eingesetzten Wirkstoffe und Art des zu behandelnden Zustandes gewünschten Dosierung, der pro Einzeldosis zu verabreichenden Menge und Art der neuen Arzneiform usw. angepasst werden. Zur Erzielung eines bestimmten therapeutischen Resultates kann die pro Dosis applizierte Wirkstoffmenge in den erfindungsgemässen Arzneiformen jedoch geringer sein als die zur Erzielung eines gleichen Resultates benötigte Menge desselben Wirkstoffes in einer bisher üblichen Formulierung.
Falls Mutterkornalkaloide oder synthetische oder halbsynthetische Lysergsäurederivate wie z. B. hydrierte Mutterkornalkaloide als Wirkstoffe eingesetzt werden, kann der Wirkstoffgehalt beispielsweise je nach Art des venvendeten Wirkstoffes.
des zu behandelnden Zustandes und der gewählten Arzneiform variieren und bei einzeldosierten insbesondere festen Darreichungsformen bis zu 5 und bei flüssigen Darreichungsformen bis zu 1 Gewichtsprozent der Formulierung betragen. Zum Beispiel kann der Wirkstoffgehalt in Tropflösungen vorzugsweise zwischen 0,05 und 0,6% und bei Tabletten, Kapseln usw. zwischen vorzugsweise 0,2 und 4,0, insbesondere 0,2 und 2,5 % betragen.
Vorzugsweise verwendet man physiologisch verträgliche Emulgatoren, welche einen mittleren HLB-Wert von 12 bis 20, insbesondere 12 bis 16, besitzen oder Mischungen aus Emulgatoren mit hohen und niederen HLB-Werten, welche zusammen einen mittleren HLB-Wert der Mischung von vorzugsweise 12 bis 20, insbesondere 12 bis 16, ergeben. Für die Herstellung fester Arzneiformen werden vorzugsweise solche Emulgatoren bzw. Emulgatorgemische eingesetzt, welche bei Raumtemperatur fest sind.
Als physiologisch verträgliche Emulgatoren zu aus der Gruppe
der nichtionogenen Tenside eignen sich z. B. Tenside vom Typ der Polyolfettsäureester oder der Polyäther mit höheren aliphatischen oder cyclischen Alkoholen oder Polyolalkohole mit emulgierenden Eigenschaften wie Polymerisationsprodukte aus Äthylenoxid und Propylenoxid bzw. Propylenglykol. Beispiele geeigneter Polyolfettsäureester sind u. a. Polyäthylenglykolsorbitanfettsäureester wie z. B. Polyoxyäthylen-4-sor bitanmonostearat1 , Polyäthylenglykolfettsäureester wie z. B.
Polyoxyäthylen-40-stearat3 , Polyäthylenglykol-400-stearat DAB7, Polyoxyäthylenglykol-glycerinfettsäureester wie z.
Polyoxyäthylen-Ricinusöl4. Beispiele von geeigneten Polyäthern höherer Alkohole sind u. a. Polyoläther höherer Fettalkohole wie z. B. Polyoxyäthylen-20-cetyläther5', äthoxylierte Wollfettalkohole (z. B. mit 16 Mol Äthylenoxid6) oder mit Cholesterin verätherte Polyole wie z. B. mit ca. 24 Mol Äthylenoxid äthoxyliertes Cholesterin7. Geeignete Oxyäthylenoxypropylenpolymerisate sind z. B. Polymerisate, welche ein mittleres Molekulargewicht von ca. 1000 bis 10 000 besitzen, beispielsweise ein 40% Polyoxyäthylen enthaltendes Oxyäthylenoxypropylenpolymeres mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 29008, ein Oxyäthylenoxypropylenpolymeres mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 35008 oder ein 80% Polyoxyäthylen enthaltendes Oxyäthylenoxypropylenpolymeres mit einem mittleren Molekulargewicht von ca.
870010. In den Dialkylsulfossuccinaten können die Alkylgruppen 4-10 Kohlenstoffatome enthalten. Als bevorzugtes Beispiel der Dialkylsulfosuccinate sei Natriumdioctylsulfosuccinat2 genannt.
Je nach chemischen und physikalischen Eigenschaften, Molekülgrösse und -form der verwendeten schwer resorbierbaren pharmakologischen Wirkstoffe und der übrigen gegebenenfalls an der Aggregatbildung beteiligten Hilfsstoffe können sich verschiedenartige Emulgatoren als besonders zweckmässig erweisen.
Bei Verwendung von Mutterkornalkaloiden oder synthetischen oder halbsynthetischen Lysergsäurederivaten sind beispielsweise Cholesterin verätherte Polyole wie z. B. mit ca. 24 Mol Äthylenoxid äthoxyliertes Cholesterin7 besonders geeignet.
Als günstig erweisen sich auch Oxyäthylenoxypropylenpolymere wie z. B. Pluronico L 64s oder Pluronics P 659 oder Emulgatorgemische, welche Oxyäthylenoxypropylenpolymere enthalten.
Ferner eignen sich Polyäthylenglykolfettsäureester wie z. B.
Polyoxyäthylen-40-stearat3 oder Polyäthylenglykol-400stearat DAB7.
Die zu verwendenden Mengen an Emulgator können je nach Art der eingesetzten Emulgatoren, insbesondere ihrer chemischen und physikalischen Eigenschaften, Art und Menge allfälliger Hilfsstoffe, Art der verwendeten Wirkstoffe und Ausmass der gewünschten Resorptionsverbesserung variieren.
Die obere Grenze der einzusetzenden Emulgatormenge richtet sich selbstverständlich nach der physiologischen Verträg
Beispiele von Handelsprodukten sind u. a.
Bezeichnung Hersteller Tweens 61 Atlas Chemical Industries AerosolX OT American Cyanamid Co.
2 Myrjç 52 Atlas Chemical Industries 4 Cremophor EL Bad. Anilin- u. Sodafabrik 5 BrijQ 56 Atlas Chemical Industries 6 Solulan0 16 American Cholesterol Comp.
7 Solulano C 24 American Cholesterol Comp.
8 Pluronics L 64 Wyandotte Chemicals 9 Pluronics P 65 Wyandotte Chemicals 'O Pluronic F 68 Wyandotte Chemicals lichkeit der jeweiligen Emulgatoren, gegebenenfalls unter Berücksichtigung der geplanten Behandlungsdauer und Applikationshäufigkeit. Vorzugsweise liegen jedoch die einzelnen Bestandteile in den neuen Arzneiformen in solchen Mengen vor, dass die Gesamtmenge an physiologisch verträglichen Emulgatoren 50 mg/Einzeldosis nicht überschreitet. Das Verhältnis von Gesamtemulgatormenge zur Wirkstoffmenge kann z. B. von 10:1 bis 50:1, vorzugsweise 20:1 bis 30:1, betragen.
In wasserfreien Zubereitungen kann die Gesamtemulgatormenge bis zu 60%, z. B. in einzeldosierten Darreichungsformen vorzugsweise zwischen 20 und 50%, betragen. In wasserhaltigen Zubereitungen liegt die Emulgatorkonzentration zweckmässig zwischen der CMC: und MAC- der jeweils eingesetzten Emulgatoren. Vorzugsweise kann die Gesamtemulgatormenge in wasserhaltigen Darreichungsformen zwischen 1 und 5 %, insbesondere 2 und 3 Gewichtsprozent betragen.
Gegebenenfalls können die neuen Arzneiformen lipoide Trägerstoffe bzw. Trägerstoffgemische in Mengen bis zur 25fachen, vorzugsweise bis zur 10fachen Menge des eingesetzten Wirkstoffes enthalten. Als lipoide Trägerstoffe können beispielsweise ganz oder teilweise mit höheren aliphatischen Carbonsäuren veresterte ein- oder mehrwertige niedere Alkohole, vorzugsweise Alkohole mit 2-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Glycerin oder Propylenglykol, oder deren Kondensate, z. B. Polyglycerine, verwendet werden. Zweckmässigerweise werden zur Herstellung fester Arzneiformen bei Raumtemperatur feste lipoide Trägerstoffe und zur Herstellung flüssiger Arzneiformen flüssige lipoide Trägerstoffe bzw.
bei Raumtemperatur flüssige Gemische aus festen und/oder flüssigen lipoiden Trägerstoffen verwendet. Als feste lipoide Trägerstoffe eignen sich vorzugsweise nur teilweise veresterte Alkohole wie insbesondere gesättigte Mono- und Diglyceride.
Die in den festen Estern enthaltenen aliphatischen Carbonsäuren können vorzugsweise 12 bis 20 Kohlenstoffatome besitzen und können geradkettig oder verzweigt und/oder hydroxyliert sein. Für die Herstellung flüssiger Arzneiformen eignen sich vorzugsweise vollständig veresterte Alkohole, insbesondere Triglyceride, z. B. Ester von ungesättigten Carbonsäuren oder gesättigten Carbonsäuren mit vorzugsweise 8 bis ca. 12 Kohlenstoffatomen. Beispiele geeigneter Ester sind unter anderem Mono-, Di- oder Triglyceride gesättigter oder ungesättigter Fettsäuren wie z. B. Glycerinmonolaurat, -myristat, -oleat oder -ricenolat, Erdnussöl, ölige Triglyceridgemische von gesättigten Pflanzenfettsäuren mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Propylenglykolester wie z. B. Propylenglykolmonostearat.
Die neuen Arzneiformen können weitere physiologisch verträgliche zur Herstellung von festen und flüssigen Arzneiformen übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, sofern diese nicht die Bildung der wirkstoff- und emulgatorhaltigen Aggregate behindern oder die Stabilität der gebildeten Aggregate beeinträchtigen.
Als günstig erweist sich beispielsweise ein Zusatz von wasserlöslichen festen oder flüssigen physiologisch verträglichen ein- oder mehrwertigen Alkoholen. Geeignete Alkohole sind z. B. Äthanol, Propylenglykol, Glycerin, Zuckeralkohole und Polyäthylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von beispielsweise 300 bis 10 000. Ein die Solubilisierung der wasserschwerlöslichen Wirkstoffe fördernder Zusatz von Polyalkoholen, beispielsweise Polyäthylenglykolen, ist insbesondere dann wünschenswert, wenn das verwendete Emulgatorgemisch keine oder nur geringe Mengen an Oxyäthylenoxypropylenpolymeren enthält.
Zur Herstellung flüssiger Darreichungsformen werden vorzugsweise flüssige Alkohole, beispielsweise niedere ein- oder mehrwertige Alkohole und/oder Polyäthy
CMC = Kritische Micellkonzentration MAC = Maximale Zugabekonzentration lenglykole mit mittleren Molekulargewichten unter 2000, vor zugsweise zwischen 300 und 1500 zugesetzt. Für feste Arznei formen werden zweckmässig bei Raumtemperatur feste Alko hole z. B. Zuckeralkohole und/oder Polyäthylenglykole mit mittleren Molekulargewichten über 1800, vorzugsweise zwi schen 2000 und 10 000, insbesondere 5000-7000 verwendet.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung stellen flüssige oder vorzugsweise feste, galenische Zubereitungen von
Mutterkornalkaloiden oder synthetischen oder halbsyntheti schen Lysergsäurederivaten dar, in welchen die Gesamtmenge an Polyalkoholen und Emulgatoren bei wasserhaltigen Zube reitungen vorzugsweise zwischen 15 und 80%der Gesamtfor mulierung und bei wasserfreien Zubereitungen zwischen 40 und 999'o der Gesamtformulierung betragen.
Der Polyalkohole und Emulgatoren umfassende Anteil der
Formulierung kann sich aus einem oder mehreren nichtemul gierenden Polyalkoholen, vorzugsweise Polyäthylenglykolen, und einem oder mehreren nichtionischen Tensiden vom Polyolfettsäureestertyp, vorzugsweise Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester, und/oder vom Typ äthoxylierter höherer Alkohole, vorzugsweise äthoxyliertem Cholesterin, und/oder Dialkyl sulfosuccinaten zusammensetzen oder aus Polyalkoholen mit emulgierenden Eigenschaften wie den Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeren gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren der vorgenannten Tenside und/oder nichtemulgierenden Polyalkohole bestehen. Als besonders geeignet erweist sich die Kombination von äthoxyliertem Cholesterin und Polyäthylenglykolen und/oder Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeren.
Die erfindungsgemässen wasserhaltigen Arzneiformen können z. B. zwischen 20 und 95, vorzugsweise zwischen 30 und 70 Gewichtsprozent Wasser und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthalten. Der Alkohol- bzw. Polyolgehalt der wässrigen Flüssigkeit kann z. B. zwischen 0 und 50, vorzugsweise zwischen 20 und 40 Gewichtsprozent der Formulierung betragen.
Wasserfreie flüssige Zubereitungen enthalten die wirkstoff- und emulgatorhaltigen Aggregate feinst verteilt in einem wasserlöslichen und/oder in Wasser dispergierbaren flüssigen Trägermaterial aus einem oder mehreren flüssigen Trägerstoffen und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen. Als flüssige Trägerstoffe eignen sich insbesondere physiologisch verträgliche niedere ein- oder mehrwertige Alkohole und/oder flüssige Polyäthylenglykole, z. B. Polyäthylenglykole mit mittleren Molekulargewichten unter 2000.
Als weitere Bestandteile können den flüssigen Arzneiformen gewünschtenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe wie beispielsweise Konservierungsmittel, Aromastoffe, Puffersubstanzen usw. zugesetzt werden. Ausserdem können die flüssigen Zubereitungen, insbesondere falls sie zu festen Darreichungsformen weiter verarbeitet werden sollen, weitere physiologisch verträgliche wasserlösliche und/oder in Wasser dispergierbare Feststoffe enthalten.
Die erfindungsgemässen festen Arzneiformen enthalten die wirkstoff- und emulgatorhaltigen Aggregate feinst verteilt in einem Trägermaterial, welches aus einem oder mehreren wasserlöslichen und/oder in Wasser dispergierbaren Feststoffen und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen gebildet wird.
Als physiologisch verträgliche, wasserlösliche Feststoffe eignen sich z. B. bei Raumtemperatur feste Polyäthylenglykole, vorzugsweise Polyäthylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen ca. 2000 und 10 000, vorzugsweise zwischen 6000 und 10 000, Polyvinylpyrrolidone, überschüssige feste Oxyäthylenoxypropylenpolymere, Zucker wie z. B. Lactose, Zuckeralkohole wie beispielsweise Mannit oder Sorbit, Carboxymethylcellulose usw.
In Wasser dispergierbare Feststoffe werden vorzugsweise in Form fein disperser Pulver eingesetzt, welche aufgrund ihrer grossen Oberfläche in der Lage sind, die wirkstoff- und emulgatorhaltigen Aggregate feinst verteilt zu adsorbieren.
Geeignete Feststoffe sind z. B. physiologisch verträgliche in
Wasser dispergierbare nichtquellende anorganische und/oder organische Trägerstoffe, sofern sie die eingesetzten Wirkstoffe nicht irreversibel binden. Geeignete anorganische Trägerstoffe sind z. B. Dicalciumphosphate oder hochdisperse Kieselsäuren, deren Stampfvolumen vorzugsweise zwischen 250 und
1000 ml/100 g betragen, insbesondere nass gefällte Kieselsäure.
Als weitere Bestandteile können die festen Arzneiformen je nach der gewählten Formulierung weitere physiologisch ver trägliche, pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z. B. Konservie rungsmittel, Aromastoffe und beliebige in der Tablettenherstellung übliche Tablettierungshilfsstoffe oder beliebige in der Suppositorienherstellung übliche Suppositorienmassen enthal ten.
Die in den neuen Arzneiformen vorliegenden wirkstoffhaltigen Aggregate können Durchmesser bis zu 20 000 Â, vorzugs weise zwischen 100 und 10 000 A, insbesondere unter 2000 Ä besitzen.
In wässrigen Arzneiformen ist die Verteilung der emulgator- und wirkstoffhaltigen Aggregate in der wässrigen Flüssigkeit vorzugsweise so fein, dass sich transparente oder schwach opalescierende Flüssigkeiten ergeben. Der Durchmesser der wirkstoff- und emulgatorhaltigen Aggregate beträgt vorzugsweise unter 2000, insbesondere unter 1000 A.
Die erfindungsgemässen wasserfreien festen und flüssigen Arzneiformen stellen Trockenpräparate bzw. Flüssigpräparate dar, welche die wirkstoffhaltigen Aggregate vorzugsweise so fein verteilt enthalten, dass sie in wässriges Medium eingebracht rasch eine transparente oder leicht opalescierende Flüssigkeit ergeben, worin der oder die schwer resorbierbaren Wirkstoffe in Form feinstverteilter wirkstoff- und emulgatorhaltiger Aggregate solubilisiert sind.
Die neuen erfindungsgemässen Arzneiformen können flüssig oder fest sein und werden vorzugsweise oral verabreicht. Die erfindungsgemässen flüssigen Zubereitungen können z. B. als Tropflösung, Sirup usw. verabreicht werden. Wasserfreie flüssige Zubereitungen können auch in Weichgelatinekapseln abgefüllt zur Herstellung einzeldosierter Darreichungsformen dienen. Unter den wasserhaltigen Darreichungsformen sind Tropflösungen bevorzugt. Geeignete feste Darreichungsformen sind z. B. Pulver, Granulate, Kapseln Tabletten oder Filmtabletten zur oralen Verabreichung oder Suppositorien zur rectalen Applikation.
Die Herstellung der flüssigen neuen Arzneiformen kann dadurch erfolgen, dass man die schwer resorbierbaren pharmakologischen Wirkstoffe und die Emulgatoren gewünschtenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe in den flüssigen Trägerstoffen, z. B. in einem wasserfreien Medium oder in Wasser oder einem wasserhaltigen Medium dispergiert, vorzugsweise unter Anwendung von Ultraschall und/oder hochtourigen Rührwerken.
Nach einer Ausführungsform des Verfahrens können z. B.
zunächst die schwer resorbierbaren Wirkstoffe unter gelindem Erwärmen in den Tensiden gegebenenfalls unter Zusatz lipoider Trägerstoffe gelöst werden, diese Mischung anschliessend unter Behandlung mit Ultraschall oder hochtourigen Rührwerken mit den flüssigen Trägerstoffen verdünnt werden und homogenisiert werden.
Die Herstellung der festen neuen Arzneiformen kann dadurch erfolgen, dass man primär hergestellten flüssigen Zubereitungen auf schonende Weise die flüssigen Trägerstoffe, z. B. Wasser und/oder niedere Alkohole, entzieht und der erhaltenen pulvrigen oder schwammig-porösen Trockenpräparate auf an sich bekannte Weise in eine gewünschte Darreichungsform überführt.
Die schonende Trocknung der Flüssigpräparate kann auf an sich bekannte Weise z. B. durch Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung durchgeführt werden. Beispielsweise können die Flüssigpräparate bei Temperaturen zwischen -80 und -50% eingefroren und dann im Hochvakuum lyophilisiert werden.
Oder die Flüssigpräparate können in einem Trockenraum vernebelt und durch einen warmen Luftstrom z. B. bei Temperaturen von 120 bis 1800 getrocknet werden.
Die erhaltenen Trockenpräparate können anschliessend gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise gegebenenfalls unter Zusatz weiterer geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe wie Tablettenhilfsstoffe, Suppositorienmasse usw. weiterverarbeitet, z. B. in Kapseln abgefüllt, granuliert, tablettiert, oder in Suppositorien gegossen werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiele 1-17
Wasserhaltige Tropflösungen schwerresorbierbarer
Wirkstoffe
Die Rezepturen Beispiele 1-17 mit der in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Zusammensetzung werden wie folgt hergestellt:
Der schwerresorbierbare Wirkstoff wird unter gelindem Erwärmen (bei Temperaturen zwischen 30 und 500 C) in dem Emulgator und allfälligen lipoiden Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz eines Teiles der Polyalkohole gelöst.
Zu dieser Lösung wird unter kräftigem Rühren mit einem Polytron-Homogenisator langsam das Wasser oder eine wässrige Lösung allfälliger weiterer Hilfsstoffe bzw. eine Mischung aus Wasser und allfälligen Polyalkoholen gegeben und die erhaltene Mischung 5-6 Minuten durch Behandlung mit Ultraschall und/oder einem Polytron-Homogenisator homogenisiert.
Die erhaltenen homogenen Flüssigkeiten werden in Tropffläschchen abgefüllt.
Tabelle 1
Wasserhaltige Tropflösungen Beispiel Nr. 1 2 3 4 5 6 mg Wirkstoffe: Dihydroergocristin 360 400 800 800 800 Dihydroergovalin 800 13-Bromdihydroergotamin g Emulgatoren: mit ca. 24 Mol Äthylenoxid äthoxyliertes Cholesterin 3,6 4,0 8,0 8,0 8,0 8,0 g Lipoide Trägerstoffe: flüssiges Triglycerid gesättigter Fettsäuren mit 8-12 Kohlenstoffatomen 0,9 1,8 3,5 Glycerinmonolaurat 2,0 5 Glycerinmonostearat-palmitat Glycerinmonoricenolat Glycerinmonooleat Propylenglykolmonostearat Glycerinmonomyristat Glycerinmonisostearat g Polyalkohole: Polyäthylenglykol 300 20 40 Polyäthylenglykol 400 Polyäthylenglykol 600 16 5,5 Polyäthylenglykol 1500 10 40 40 Polyäthylenglykol 2000 Glycerin g sonstige Hilfsstoffe: Wasser 20 15 29,5 50,7 34,2 54.2
Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. 7 8 9 10 11 12 mg Wirkstoffe:
: Dihydroergocristin 400 400 400 200 200 800 Dihydroergovalin 13-Bromdihydroergotamin g Emulgatoren: mit ca. 24 Mol Äthylenoxid äthoxyliertes Cholesterin 10 6 6 3 3 8 g lipoide Trägerstoffe: flüssiges Triglycerid gesättigter Fettsäuren mit 8-12 Kohlenstoffatomen Glycerinmonolaurat 2 Glycerinmonostearat-palmitat Glycerinmonoricenolat 2 Glycerinmonooleat Propylenglykolmonostearat Glycerinmonomyristat Glycerinmonoisostearat g Polyalkohole: Polyäthylenglykol 300 Polyäthylenglykol 400 Polyäthylenglykol 600 40 Polyäthylenglykol 1500 Polyäthylenglykol 2000 Glycerin g sonstige Hilfsstoffe: Wasser 89,6 91,6 91,6 95,8 95,8 53,2
Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. 13 14 15 16 17 mg Wirkstoffe: Dihydroergocristin 200 800 600 300 Dihydroergovalin 13-Bromdihydroergotamin 120 g Emulgatoren:
mit ca. 24 Mol Äthylenoxid äthoxyliertes Cholesterin 2,5 8 5,8 6 3 g lipoide Trägerstoffe: flüssiges Triglycerid gesättigter Fettsäuren mit 8-12 Kohlenstoffatomen 3,5 Glycerinmonolaurat Glycerinmonostearat-palmitat Glycerinmonoricenolat Glycerinmonooleat Propylenglykolmonostearat Glycerinmonomyristat Glycerinmonoisostearat 0,5 g Polyalkohole: Polyäthylenglykol 300 45 47 25 Polyäthylenglykol 400 30 Polyäthylenglykol 600 Polyäthylenglykol 1500 Polyäthylenglykol 2000 g sonstige Hilfsstoffe:
: Wasser 96,8 46 47;" 50- 40 mit Natriumacetat/Essigsäure Puffergemisch auf pH-Wert 4.3 gepuffert
Beispiel 18
Dihydroergotaminhaltige Tropflösung
60 mg Dihydroergotamin-mesylat werden zusammen mit 1.5 g mit ca. 24 Mol Äthylenoxyd äthoxyliertem Cholesterin in 60 ml Wasser, welches mit Natriumacetat/Essigsäure-Puffergemisch auf pH 4,1 eingestellt wurde, gegeben und mit einem Polytron Homogenisator homogenisiert. Die klare Flüssigkeit wird in Tropffläschchen abgefüllt.
Beispiel 19
Dihydroergotaminhaltige wasserfreie Tropflösungen a) 2 g Dihydroergotamin werden zusammen mit 50 g mit ca. 24 Mol Äthylenoxid äthoxyliertem Cholesterin in 500 g Polyäthylenglykol 400 unter Erwärmen auf 50 im Wasser- bad gegeben und 5 Minuten mit Ultraschall behandelt und die erhaltene klare Flüssigkeit in Tropffläschchen abgefüllt.
b) Man verfährt wie unter a) beschrieben, verwendet jedoch anstelle von 50 g Polyäthylenglykol 400 eine Mischung aus 250 g Polyäthylenglykol 400 und 250 g Glycerin.
Beispiel 20
Dihydroergoninhaltige Weichgelatinekapseln
3 g Dihydroergonin werden zusammen mit 75 g mit ca.
24 Mol äthoxyliertem Cholesterin unter Erwärmen im Wasserbad von 50 und Ultraschallbehandlung in 150 ml Polyäthylenglykol 300 gegeben. Die klare Flüssigkeit wird anschliessend in einer Menge von 100 mg/Kapsel in Weichgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 21
Dihydroergocristinhaltige Kapseln
300 mg Dihydroergocristin werden zusammen mit 3,5 g mit ca. 24 Mol Äthylenoxid äthoxyliertem Cholesterin und 1,2 g Glycerinmonolaurat unter Erwärmen auf 40 gelöst und unter Zugabe von 30 g einer 22% Lösung von Oxyäthylenoxypropylenpolymeren mittl. Mol.-Gew. 8700 in Wasser homogenisiert. Nach Verdünnen mit 50 ml Wasser wird in einem rotierenden Kolben bei -80 rasch eingefroren und im Hochvakuum lyophilisiert. Mit fortschreitender Lyophilisation wird das Trockengut allmählich auf 25 bis 30 gewärmt. Das erhaltene Trockenpräparat wird anschliessend in einer Menge von 50 mg/ Kapsel in Kapseln abgefüllt.
Beispiel 22
Dihydroergotaminhaltige Kapseln
30 mg Dihydroergotamin werden zusammen mit 750 mg mit ca. 24 Mol Äthylenoxid äthoxyliertem Cholesterin in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung im Vakuum bei 30 C zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird unter allmählicher Zugabe von 100 ml destilliertem Wasser mit einem Polytron-Homogenisator während ca. 5 Minuten homogenisiert. In der erhaltenen klaren Flüssigkeit werden 225 mg hochdisperse Kieselsäure suspendiert und die Suspension durch Behandlung mit Ultraschall während 3 Minuten bei 30 C homogenisiert. Die Suspension wird bei -80" C eingefroren und anschliessend lyophilisiert. Das Lyophilisat wird in einer Menge von 100 mg/Kapsel in Gelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 23
Dihydroergovalinhaltiges Lyophilisat in Trockenampullen
400 mg Dihydroergovalin werden zusammen mit 10 g mit ca. 24 Mol Äthylenoxid äthoxyliertem Cholesterin und 40 g Polyäthylenglykol 2000 in 300 ml absolutem Äthanol gelöst.
Die Lösung wird am Rotationsverdampfer bei 30 C zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand gibt man unter ständigem Rühren mit dem Polytron-Homogenisator langsam 200 ml destilliertes Wasser zu. Die klare micellare Lösung des Wirkstoffes wird in Ampullenfläschchen abgefüllt (2 mg Dihydroergovalin pro Einheit) und die Fläschchen rasch bei 80 C eingefroren lyophilisiert und unter Vakuum verschlossen.
Analog den Beispielen 21 und 23 können auch die Trockenpräparate mit der in Tabelle 2 angegebenen Zusammensetzung hergestellt und in Kapseln oder Trockenampullen abgefüllt oder unter Zusatz geeigneter galenischer Hilfsstoffe granuliert und/oder tablettiert werden:
Tabelle 2 Beispiel Nr. 24 25 26 27 28 29 30 g Wirkstoffe: Dihydroergovalin 0,8 0,4 Dihydroergotamin 3 2 3 2 2 g Emulgatoren: mit ca. 24 Mol Äthylenoxid äthoxyliertes Cholesterin 20 10 75 42 75 25 25 mit ca. 16 Mol Äthylenoxid äthoxyliertes Cholesterin 15 g lipoide Trägerstoffe: Glycerinmonomyristat Glycerinmonolaurat g Polyalkohole: Polyäthylenglykol 2000 78,2 40 Polyäthylenglykol 6000 20 Polyäthylenglykol 10000 10 g sonstige Hilfsstoffe: disperse Kieselsäure (Stampfvolumen ca. 500 ml/100 g) 20 22 56 20 Dicalciumphosphat 300 Mannit Polyvinylpyrrolidon mittl.
Mol Gew. 40000 Lactose Carboxymethylcellulose
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Beispiel Nr. 31 32 33 34 35 36 g Wirkstoffe:
Dihydroergovalin
Dihydroergotamin 3 3 3 3 3 3 g Emulgatoren: mit ca 24 Mol Äthylenoxid äthoxyliertes Cholesterin 60 60 75 35 45 20 mit ca. 16 Mol Äthylenoxid äthoxyliertes Cholesterin g lipoide Trägerstoffe:
Glycerinmonomyristat
Glycerinmonolaurat 2 g Polyalkohole:
Polyäthylenglykol 2000 90
Polyäthylenglykol 6000
Polyäthylenglykol 10000 g sonstige Hilfsstoffe: disperse Kieselsäure (Stampf volumen ca. 500 mg/100 g) 20 10 20
Dicalciumphosphat
Mannit 20 10 10
Polyvinylpyrrolidon mittl.
Mol Gew. 4000 10 Lactose 50 Carboxymethylcellulose 300
Beispiel 37
Wasserhaltige Tropflösungen von Dihydroxyergotoxin
Die Rezepturen der Beispiele 37A und 37B mit den in der Tabelle 3 angegebenen Zusammensetzungen werden hergestellt, indem man die einzelnen Bestandteile gegebenenfalls unter gelindem Erwärmen in Äthanol löst, mit allfälligen weiteren flüssigen Trägerstoffen und Wasser bis zum gewünschten Volumen aufgefüllt und die Lösung gewünschtenfalls unter Schutzbegasung mit Kohlendioxid in gutverschliessbare Glasflaschen abgefüllt.
Tabelle 3
Zusammensetzung Beispiel Nr.
37 A 37 B mg Dihydroergotoxin-methansulfonat 1,0 1,0 mg Nipakombin'.: 0,8 0,8 mg Natriumacetat, Ph. Helv. V 1,68 1,7 mg Essigsäure konz. Ph. Hell. V 4,2 7,0 mg Äthanol 94% G/G 150 150 mg mit ca. 24 Mol Äthylenoxid äthoxyliertes Cholesterin: - 25 25 mg Glycerin - 400 entmineralisiertes Wasser ad 1,0 ml ad 1,0 ml = = p-Hydroxybenzoesäuremethyl- und -propylestergemisch 2:1, Hersteller: Henkel & Cie, Düsseldorf = Solulan C 24@, Hersteller: American Cholesterol Comp.
Beispiel 38
Wasserfreie Tropflösungen von Dihydroergotoxin
Die Rezepturen der Beispiele 38A bis 38G mit der in der Tabelle 4 angegebenen Zusammensetzung werden hergestellt, indem man die festen Bestandteile gegebenenfalls unter gelin dem Erwärmen in den flüssigen Trägerstoffen löst, bis zum gewünschten Volumen auffüllt und die Lösung gewünschtenfalls unter Schutzbegasung mit Kohlendioxid in gut verschliessbare Glasflaschen abfüllt.
Tabelle 4
Zusammensetzung Beispiel Nr.
38A 38B 38C 38D 38E 38F 38G mg Dihydroergotoxinmethansulfonat 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 mg Dihydroergotoxin - - - - - - 1,0 mg mit ca. 24 Mol Äthylenoxid äthoxyliertes Cholesterin1 25 25 25 25 25 25 25 mg Natrium-Benzoesäuresulfimidi; 0,5 0,5 0,5 0,5 - - mg Dibutylphthalat - - - - - - 500 mg absolutes Äthanol 400 400 400 400 400 400 mg Tetraglycol" - ad 1 ml - - - - - mg 4-Hydroxymethyl-2,2-dimethyl
1,3-dioxolan - - ad 1 ml - - - 500 mg 2-Methyl-2,4-pentandiol ad 1 ml - - - ad 1 ml - mg Glycerinformal+ - - - ad 1 ml - ad 1 ml = = Saccharin-Natrium Ph. Helv.
VI, Hersteller: Hoechst AG Frankfurt = Polyäthylenglykoläther des Tetrahydrofurfurylalkohols (ca. 2 Mol Äthylenoxid/Mol enthaltend), Hersteller: Welding & Co.. Hamburg = Solketal, Hersteller: Chemomedica, Wien = Hexylenglykol, Hersteller: Distillers Comp., London + = Aus Glycerin und Formaldehyd hergestelltes Gemisch aus 4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolan und 5-Hydroxy-1,3-dioxan, Hersteller:
Oesterreichische Stickstoffwerke AG, Linz
Beispiel 39 Ölige wasserfreie Tropflösungen von Dihydroergotoxin
Die Rezepturen der Beispiele 39A is 39F mit der Tabelle 5 angegebenen Zusammensetzungen werden hergestellt, indem man die festen Bestandteile gegebenenfalls unter gelindem Erwärmen in Äthanol löst, mit weiteren flüssigen Trägerstoffen bis zum gewünschten Volumen auffüllt und die Lösung gewünschtenfalls unter Schutzbegasung mit Stickstoff in gut verschliessbare Glasflaschen abfüllt.
Tabelle 5
Zusammensetzung Beispiel Nr.
39A 39B 39C 39D 39E 39F mg Dihydroergotoxinmethansulfonat 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 mg mit ca. 24 Mol Äthylenoxid äthoxyliertes Cholesterin:" 25 25 25 25 25 25 mg absolutes Äthanol 300 300 300 300 300 300 mg Polyoxyäthylenricinusöl++ 150 150 150 150 150 mg äthoxyliertes ÖIsäureglycerid+++ - - - - - 200 mg Dibutylphthalat - 200 - - - - mg Isopropylmyristat - - 150 - 150 mg Glycerinformal+ - - - 150 - mg Glycerinmonooleat - - ad 1 ml - - mg Glycerinmonoacetat - - - - ad 1 ml mg flüssiges Triglycerid gesättigter
Fettsäuren mit 8-12 Kohlenstoff atomen D ad 1
ml ad 1 ml - ad 1 ml - ad 1 ml ++ = Cremophor EL#, Hersteller: Badische Anilin- und Sodafabrik D = Miglyol 8120, Hersteller: Henkel & Cie, GmbH +++ = Labrafil M 1944 CS, Hersteller: Gattefossé SFPA
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PATENT CLAIMS
1. Enterally administrable solid or liquid pharmaceutical preparation with good active ingredient absorption, characterized. that they have aggregates with a maximum diameter of 20,000 Å. which a) one or more difficult to absorb pharmaceutical active ingredients, b) one or more physiologically compatible emulsifiers from the group of nonionic surfactants and / or
Dialkyl sulfosuccinates, which together form a medium
Have an HLB value of 10-30, and their total amount is at least 10 times the amount by weight of the hard-to-absorb active ingredients, finely divided contained in water or in a water-containing liquid or in a water-free, water-soluble or water-dispersible solid or liquid carrier material.
2. Enterally administrable solid or liquid pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that it contains physiologically compatible liquid or solid polyalcohols as the carrier material.
The invention relates to new solid or liquid pharmaceutical preparations which are characterized by good substance absorption for enteral, preferably oral, administration of pharmacological active ingredients which are difficult to absorb.
Active substances which are difficult to absorb are referred to below as active substances which, after oral administration of therapeutically necessary doses in the form of an aqueous solution of these active substances or their salts containing no further auxiliaries, are only absorbed by the body to a maximum of 45%. The poor resorbability of such active substances makes their enteral administration difficult, since after enteral application they can often be absorbed by the body too slowly and / or only in therapeutically insufficient amounts.
New enterally applicable galenical preparations have now been found which bring about a substantial improvement and acceleration of the absorption of the active ingredient. The new galenical preparation for enteral administration is characterized in that it has aggregates with a maximum diameter of 20,000 A composed of one or more difficult to absorb pharmaceutical active ingredients and one or more physiologically compatible emulsifiers from the group of nonionic surfactants and / or dialkylsulfosuccinates, which together combine mean HLB value of
10-30, and the total amount of which is at least 10 times the amount by weight of the substances which are difficult to absorb,
contains finely divided in water or in a water-containing liquid or in a water-free water-soluble or water-dispersible solid or liquid carrier material.
The new dosage forms are particularly suitable for enteral administration of active substances that are difficult to absorb, which, when enteral application of conventional dosage forms, is only used in extremely small amounts, e.g. B. in amounts below 35%, in particular below 25%, and of which only a certain proportion of the amount administered is therapeutically effective, or of difficult to absorb active ingredients, in which high blood levels in the body are to be achieved as quickly as possible, e.g. B. Migraines. Active ingredients that are difficult to absorb, whose enteral absorption has a favorable effect on application in the form of the new pharmaceutical preparations according to the invention
HLB value (hydrophilic-lipophilic balance = hydrophilic-lipophilic equilibrium value) is a measure of the relative proportion of hydrophilic groups in an emulsifier molecule (cf.
Pharm. Act. Helv. 44, 9 (1969) and H.P. Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, page 263, Editio Cantor KG, 1971) can include, in particular nitrogen-containing
Compounds, both higher molecular weight, in particular heterocyclic substances, for example alkaloids such as. B. ergot alkaloids or synthetic or semisynthetic cal alkaloid derivatives such. B. Ergolene, as well as low molecular weight substances such as dopamine derivatives.
The new pharmaceutical forms for the enteral administration of ergot alkaloids such as e.g. B. ergotamine or synthetic or semi-synthetic lysergic acid derivatives, for example hydrogenated derivatives of ergot alkaloids such as. B. Dihydroergotoxin, Dihydroergocristin, Dihydroergocornin, Dihydroergocryptin, Dihydroergotamine, Dihydroergonin, Dihydroergovalin u. a.
N, N '(2-methyl-4,5-dihydroxyphenethyl) hexamethylene diamine may be mentioned as an example of a dopamine derivative, for the application of which the new pharmaceutical forms are well suited.
The active substance content of the new dosage forms can of course vary widely and be adapted to the particular dosage desired depending on the type of active ingredients used and the type of condition to be treated, the amount to be administered per single dose and the type of new dosage form, etc. To achieve a certain therapeutic result, the amount of active ingredient applied per dose in the pharmaceutical forms according to the invention can, however, be less than the amount of the same active ingredient required in a previously customary formulation to achieve the same result.
If ergot alkaloids or synthetic or semi-synthetic lysergic acid derivatives such as. B. hydrogenated ergot alkaloids are used as active ingredients, the active ingredient content can, for example, depending on the type of active ingredient used.
The condition to be treated and the chosen pharmaceutical form vary and amount to up to 5 percent by weight in the case of single dosage forms, in particular solid dosage forms, and up to 1 percent by weight in the case of liquid dosage forms. For example, the active substance content in dropping solutions can preferably be between 0.05 and 0.6% and in the case of tablets, capsules, etc. between preferably 0.2 and 4.0, in particular 0.2 and 2.5%.
Physiologically compatible emulsifiers which have an average HLB value of 12 to 20, in particular 12 to 16, or mixtures of emulsifiers with high and low HLB values, which together have an average HLB value of the mixture of preferably 12 to 20, are preferably used , in particular 12 to 16, result. For the production of solid pharmaceutical forms, those emulsifiers or emulsifier mixtures which are solid at room temperature are preferably used.
As physiologically compatible emulsifiers from the group
the nonionic surfactants are suitable for. B. surfactants of the type of polyol fatty acid esters or polyethers with higher aliphatic or cyclic alcohols or polyol alcohols with emulsifying properties such as polymerization products from ethylene oxide and propylene oxide or propylene glycol. Examples of suitable polyol fatty acid esters include. a. Polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters such. B. Polyoxyäthylen-4-sor bitanmonostearat1, polyethylene glycol fatty acid such as. B.
Polyoxyethylene 40 stearate 3, polyethylene glycol 400 stearate DAB7, polyoxyethylene glycol glycerol fatty acid esters such as.
Polyoxyethylene castor oil4. Examples of suitable polyethers of higher alcohols are u. a. Polyol ethers of higher fatty alcohols such. B. polyoxyethylene-20-cetyl ether5 ', ethoxylated wool fatty alcohols (z. B. with 16 moles of ethylene oxide6) or cholesterol etherified polyols such as. B. Ethoxylated cholesterol with approx. 24 mol ethylene oxide7. Suitable oxyethylene oxypropylene polymers are e.g. B. Polymers which have an average molecular weight of about 1000 to 10,000, for example a 40% polyoxyethylene containing oxyethylene oxypropylene polymer with an average molecular weight of about 29008, an oxyethylene oxypropylene polymer with an average molecular weight of about 35008 or an 80% polyoxyethylene containing oxyethyleneoxypropylene polymer with an average molecular weight of approx.
870010. In the dialkyl sulfosuccinates, the alkyl groups can contain 4-10 carbon atoms. A preferred example of the dialkyl sulfosuccinates is sodium dioctyl sulfosuccinate2.
Depending on the chemical and physical properties, molecular size and shape of the difficultly absorbable pharmacological active ingredients used and the other auxiliary substances which may be involved in the formation of aggregates, various types of emulsifiers may prove to be particularly useful.
When using ergot alkaloids or synthetic or semi-synthetic lysergic acid derivatives, for example cholesterol etherified polyols such as. B. with about 24 moles of ethylene oxide ethoxylated cholesterol7 is particularly suitable.
Oxyethylene oxypropylene polymers such as. B. Pluronico L 64s or Pluronics P 659 or emulsifier mixtures which contain oxyethylene oxypropylene polymers.
Polyethylene glycol fatty acid esters such as. B.
Polyoxyethylene 40 stearate3 or polyethylene glycol 400 stearate DAB7.
The amounts of emulsifier to be used can vary depending on the type of emulsifiers used, in particular their chemical and physical properties, type and amount of any auxiliaries, type of active ingredients used and extent of the desired improvement in absorption.
The upper limit of the amount of emulsifier to be used naturally depends on the physiological contract
Examples of commercial products include a.
Name Manufacturer Tweens 61 Atlas Chemical Industries AerosolX OT American Cyanamid Co.
2 Myrjç 52 Atlas Chemical Industries 4 Cremophor EL Bad. Aniline and Soda factory 5 BrijQ 56 Atlas Chemical Industries 6 Solulan0 16 American Cholesterol Comp.
7 Solulano C 24 American Cholesterol Comp.
8 Pluronics L 64 Wyandotte Chemicals 9 Pluronics P 65 Wyandotte Chemicals' O Pluronic F 68 Wyandotte Chemicals of the respective emulsifiers, if necessary taking into account the planned duration of treatment and frequency of application. However, the individual constituents are preferably present in the new pharmaceutical forms in such amounts that the total amount of physiologically compatible emulsifiers does not exceed 50 mg / single dose. The ratio of the total amount of emulsifier to the amount of active ingredient can, for. B. from 10: 1 to 50: 1, preferably 20: 1 to 30: 1.
In anhydrous preparations, the total amount of emulsifier can be up to 60%, e.g. B. in single dosage forms preferably between 20 and 50%. In water-containing preparations, the emulsifier concentration is expediently between the CMC: and MAC of the emulsifiers used in each case. The total amount of emulsifier in water-containing dosage forms can preferably be between 1 and 5%, in particular 2 and 3% by weight.
If appropriate, the new pharmaceutical forms can contain lipoid carriers or carrier mixtures in amounts of up to 25 times, preferably up to 10 times, the amount of active ingredient used. As lipoid carriers, for example, all or some of the higher aliphatic carboxylic acids esterified mono- or polyhydric lower alcohols, preferably alcohols with 2-3 carbon atoms, especially glycerol or propylene glycol, or their condensates, e.g. B. polyglycerols can be used. For the production of solid dosage forms, solid lipoid carriers are expediently used, and for the manufacture of liquid dosage forms, liquid lipoid carriers or
mixtures of solid and / or liquid lipoid carriers used at room temperature. Only partially esterified alcohols, in particular saturated mono- and diglycerides, are preferably suitable as solid lipoid carriers.
The aliphatic carboxylic acids contained in the solid esters can preferably have 12 to 20 carbon atoms and can be straight-chain or branched and / or hydroxylated. Fully esterified alcohols, in particular triglycerides, e.g. B. esters of unsaturated carboxylic acids or saturated carboxylic acids preferably having 8 to about 12 carbon atoms. Examples of suitable esters include mono-, di- or triglycerides of saturated or unsaturated fatty acids such as. B. glycerol monolaurate, myristate, oleate or ricenolate, peanut oil, oily triglyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids with 8 to 12 carbon atoms or propylene glycol esters such as. B. Propylene glycol monostearate.
The new dosage forms can contain other physiologically compatible pharmaceutical auxiliaries customary for the production of solid and liquid dosage forms, provided that these do not hinder the formation of the active ingredient and emulsifier-containing aggregates or impair the stability of the aggregates formed.
An addition of water-soluble solid or liquid physiologically compatible mono- or polyhydric alcohols, for example, has proven to be favorable. Suitable alcohols are e.g. B. ethanol, propylene glycol, glycerol, sugar alcohols and polyethylene glycols with an average molecular weight of, for example, 300 to 10,000. A solubilization of water-soluble active ingredients promoting addition of polyalcohols, for example polyethylene glycols, is particularly desirable when the emulsifier mixture used no or only small amounts contains oxyethylene oxypropylene polymers.
Liquid alcohols, for example lower monohydric or polyhydric alcohols and / or polyethylene, are preferably used to prepare liquid dosage forms
CMC = critical micelle concentration MAC = maximum addition concentration of lenglycols with average molecular weights below 2000, preferably between 300 and 1500 added. For solid drug forms, solid alcohols are expediently z. B. sugar alcohols and / or polyethylene glycols with average molecular weights above 1800, preferably between 2000 and 10,000's, in particular 5000-7000 used.
A preferred embodiment of the invention are liquid or, preferably, solid, pharmaceutical preparations
Ergot alkaloids or synthetic or semi-synthetic lysergic acid derivatives, in which the total amount of polyalcohols and emulsifiers in water-containing preparations are preferably between 15 and 80% of the total formulation and for anhydrous preparations between 40 and 999'o of the total formulation.
The proportion of polyalcohols and emulsifiers
Formulation can be composed of one or more non-emulsifying polyalcohols, preferably polyethylene glycols, and one or more nonionic surfactants of the polyol fatty acid ester type, preferably polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and / or of the type of ethoxylated higher alcohols, preferably ethoxylated cholesterol, and / or dialkyl sulfosuccinate alcohols or emulsifying alcohols Properties such as the polyoxyethylene polyoxypropylene polymers, optionally in a mixture with one or more of the aforementioned surfactants and / or non-emulsifying polyalcohols. The combination of ethoxylated cholesterol and polyethylene glycols and / or polyoxyethylene polyoxypropylene polymers has proven to be particularly suitable.
The water-containing dosage forms according to the invention can, for. B. between 20 and 95, preferably between 30 and 70 percent by weight of water and optionally other auxiliaries. The alcohol or polyol content of the aqueous liquid can e.g. B. between 0 and 50, preferably between 20 and 40 percent by weight of the formulation.
Anhydrous liquid preparations contain the aggregates containing the active substance and emulsifier in a finely divided form in a water-soluble and / or water-dispersible liquid carrier material composed of one or more liquid carriers and optionally further auxiliaries. Suitable liquid carriers are in particular physiologically compatible lower mono- or polyhydric alcohols and / or liquid polyethylene glycols, eg. B. Polyethylene glycols with average molecular weights below 2000.
If desired, further pharmaceutical auxiliaries such as, for example, preservatives, flavorings, buffer substances etc. can be added to the liquid pharmaceutical forms as further constituents. In addition, the liquid preparations, in particular if they are to be processed further into solid dosage forms, can contain further physiologically tolerable water-soluble and / or water-dispersible solids.
The solid pharmaceutical forms according to the invention contain the aggregates containing the active substance and emulsifier in a very finely divided form in a carrier material which is formed from one or more water-soluble and / or water-dispersible solids and optionally further pharmaceutical auxiliaries.
As physiologically compatible, water-soluble solids are, for. B. at room temperature solid polyethylene glycols, preferably polyethylene glycols with an average molecular weight between about 2000 and 10,000, preferably between 6000 and 10,000, polyvinylpyrrolidones, excess solid oxyethylene oxypropylene polymers, sugars such. B. lactose, sugar alcohols such as mannitol or sorbitol, carboxymethyl cellulose, etc.
Solids which are dispersible in water are preferably used in the form of finely dispersed powders which, owing to their large surface area, are able to adsorb the aggregates containing the active substance and emulsifier in a finely divided manner.
Suitable solids are e.g. B. physiologically acceptable in
Water-dispersible non-swelling inorganic and / or organic carriers, provided they do not irreversibly bind the active ingredients used. Suitable inorganic carriers are e.g. B. dicalcium phosphates or finely divided silicas, whose tamped volume is preferably between 250 and
Amount to 1000 ml / 100 g, especially wet-precipitated silica.
As further constituents, the solid pharmaceutical forms can, depending on the formulation selected, further physiologically tolerable pharmaceutical auxiliaries, such as, for. B. Preservatives, flavors and any tableting auxiliaries customary in tablet manufacture or any suppository masses common in suppository manufacture.
The active substance-containing aggregates present in the new pharmaceutical forms can have diameters of up to 20,000 Â, preferably between 100 and 10,000 A, in particular less than 2000 Å.
In aqueous pharmaceutical forms, the distribution of the aggregates containing emulsifier and active ingredient in the aqueous liquid is preferably so fine that transparent or slightly opalescent liquids result. The diameter of the aggregates containing the active substance and emulsifier is preferably below 2000, in particular below 1000 A.
The water-free solid and liquid pharmaceutical forms according to the invention are dry preparations or liquid preparations which preferably contain the active ingredient-containing aggregates so finely distributed that, when introduced into aqueous medium, they quickly result in a transparent or slightly opalescent liquid, in which the active ingredient or ingredients which are difficult to absorb are in the form of finely divided active ingredient - and emulsifier-containing aggregates are solubilized.
The new pharmaceutical forms according to the invention can be liquid or solid and are preferably administered orally. The liquid preparations according to the invention can, for. B. be administered as a drip solution, syrup, etc. Anhydrous liquid preparations can also be used in soft gelatin capsules to produce single dosage forms. Drip solutions are preferred among the aqueous dosage forms. Suitable solid dosage forms are e.g. B. powders, granules, capsules tablets or film-coated tablets for oral administration or suppositories for rectal application.
The liquid new pharmaceutical forms can be prepared by adding the difficultly absorbable pharmacological active ingredients and the emulsifiers, if desired with the addition of further pharmaceutical auxiliaries in the liquid carriers, for. B. dispersed in an anhydrous medium or in water or a water-containing medium, preferably using ultrasound and / or high-speed agitators.
According to one embodiment of the method, for. B.
first the hard-to-absorb active ingredients are dissolved with gentle heating in the surfactants, if necessary with the addition of lipoid carriers, this mixture is then diluted with the liquid carriers and treated with ultrasound or high-speed agitators and homogenized.
The preparation of the solid new pharmaceutical forms can be carried out by gently treating the liquid preparations primarily produced, the liquid carriers, for. As water and / or lower alcohols, withdrawn and the powdery or spongy-porous dry preparations obtained in a manner known per se converted into a desired dosage form.
The gentle drying of the liquid preparations can be done in a manner known per se, for. B. be carried out by freeze drying or spray drying. For example, the liquid preparations can be frozen at temperatures between -80 and -50% and then lyophilized in a high vacuum.
Or the liquid preparations can be nebulized in a drying room and z. B. dried at temperatures from 120 to 1800.
The dry preparations obtained can then, if desired, further processed in a manner known per se, optionally with the addition of other suitable pharmaceutical auxiliaries such as tablet auxiliaries, suppository mass, etc. B. filled into capsules, granulated, tableted, or poured into suppositories.
In the following examples, which explain the invention in more detail, all temperatures are given in degrees Celsius.
Examples 1-17
Water-based drip solutions more difficult to absorb
Active ingredients
The formulations of Examples 1-17 with the composition given in Table 1 below are prepared as follows:
The heavily resorbable active ingredient is dissolved with gentle heating (at temperatures between 30 and 500 ° C.) in the emulsifier and any lipoid carriers, optionally with the addition of part of the polyalcohols.
The water or an aqueous solution of any other auxiliaries or a mixture of water and any polyalcohols is slowly added to this solution with vigorous stirring using a Polytron homogenizer and the mixture obtained is treated for 5-6 minutes by treatment with ultrasound and / or a Polytron Homogenizer homogenized.
The homogeneous liquids obtained are filled into dropper bottles.
Table 1
Water-containing drip solutions Example No. 1 2 3 4 5 6 mg of active ingredients: dihydroergocristine 360 400 800 800 800 dihydroergovalin 800 13-bromodihydroergotamine g Emulsifiers: cholesterol 3.6 4.0 8.0 8.0 8 ethoxylated with approx. 24 mol ethylene oxide 0 8.0 g lipoid carriers: liquid triglyceride of saturated fatty acids with 8-12 carbon atoms 0.9 1.8 3.5 glycerol monolaurate 2.0 5 glycerol monostearate palmitate glycerol monoricenolate glycerol monooleate propylene glycol monostearate glycerol monomyristate glycerol monisostearate g polyalkylene glycol 300 polyglycol glycol 400 polyglycol glycols 40 polyglycols 40 polyglycols 40 polyglycols 40 polyglycols 40% polyglycols 16 5.5 polyethylene glycol 1500 10 40 40 polyethylene glycol 2000 glycerin g other auxiliary substances: water 20 15 29.5 50.7 34.2 54.2
Table 1 (continued) Example No. 7 8 9 10 11 12 mg active substances:
: Dihydroergocristin 400 400 400 200 200 800 Dihydroergovalin 13-bromo-dihydroergotamine g Emulsifiers: cholesterol ethoxylated with approx. 24 mol ethylene oxide 10 6 6 3 3 8 g lipoid carrier: liquid triglyceride of saturated fatty acids with 8-12 carbon atoms Propylene glycol monostearate Glycerinmonomyristat Glycerinmonoisostearat g Polyalcohols: Polyethylene glycol 300 Polyethylene glycol 400 Polyethylene glycol 600 40 Polyethylene glycol 1500 Polyethylene glycol 2000 Glycerin g other auxiliaries: Water 89.6 91.6 91.6 95.8 95.8 53.2
Table 1 (continued) Example No. 13 14 15 16 17 mg active ingredients: dihydroergocristine 200 800 600 300 dihydroergovalin 13-bromo dihydroergotamine 120 g emulsifiers:
Cholesterol ethoxylated with approx. 24 mol ethylene oxide 2.5 8 5.8 6 3 g lipoid carriers: liquid triglyceride of saturated fatty acids with 8-12 carbon atoms 3.5 glycerol monolaurate glycerol monostearate palmitate glycerol monoricenolate glycerol monooleate propylene glycol monostearate glycerol monoalkyristohole glycolate 0.5 polyglycerol monoalkyristate glycolate 0.5 g 45 47 25 polyethylene glycol 400 30 polyethylene glycol 600 polyethylene glycol 1500 polyethylene glycol 2000 g other additives:
: Water 96.8 46 47; 50-40 buffered to pH 4.3 with sodium acetate / acetic acid buffer mixture
Example 18
Drip solution containing dihydroergotamine
60 mg of dihydroergotamine mesylate are added together with 1.5 g of ethoxylated cholesterol with about 24 mol of ethylene oxide in 60 ml of water, which has been adjusted to pH 4.1 with sodium acetate / acetic acid buffer mixture, and homogenized with a Polytron homogenizer. The clear liquid is filled into dropper bottles.
Example 19
Dihydroergotamine-containing anhydrous drip solutions a) 2 g of dihydroergotamine are added together with 50 g of approximately 24 mol of ethylene oxide-ethoxylated cholesterol in 500 g of polyethylene glycol 400 while heating to 50 in a water bath and treated with ultrasound for 5 minutes and the clear liquid obtained is filled into dropper bottles.
b) The procedure is as described under a), but instead of 50 g of polyethylene glycol 400, a mixture of 250 g of polyethylene glycol 400 and 250 g of glycerol is used.
Example 20
Soft gelatin capsules containing dihydroergonin
3 g dihydroergonin together with 75 g with approx.
24 moles of ethoxylated cholesterol were placed in 150 ml of polyethylene glycol 300 with heating in a water bath of 50 and ultrasound treatment. The clear liquid is then filled into soft gelatin capsules in an amount of 100 mg / capsule.
Example 21
Capsules containing dihydroergocristine
300 mg of dihydroergocristine are dissolved together with 3.5 g of about 24 moles of ethylene oxide-ethoxylated cholesterol and 1.2 g of glycerol monolaurate while heating to 40 and with the addition of 30 g of a 22% solution of oxyethylene oxypropylene polymers. Mol. 8700 homogenized in water. After dilution with 50 ml of water, the mixture is quickly frozen in a rotating flask at -80 and lyophilized in a high vacuum. As the lyophilization progresses, the dry material is gradually warmed to 25 to 30. The dry preparation obtained is then filled into capsules in an amount of 50 mg / capsule.
Example 22
Capsules containing dihydroergotamine
30 mg of dihydroergotamine are dissolved together with 750 mg of approximately 24 mol of ethylene oxide-ethoxylated cholesterol in 50 ml of absolute ethanol and the solution is evaporated to dryness in vacuo at 30.degree. The residue is homogenized with the gradual addition of 100 ml of distilled water using a Polytron homogenizer for about 5 minutes. 225 mg of highly disperse silica are suspended in the clear liquid obtained and the suspension is homogenized by treatment with ultrasound at 30 ° C. for 3 minutes. The suspension is frozen at -80 ° C. and then lyophilized. The lyophilisate is filled into gelatin capsules in an amount of 100 mg / capsule.
Example 23
Lyophilisate containing dihydroergovalin in dry ampoules
400 mg of dihydroergovalin are dissolved in 300 ml of absolute ethanol together with 10 g of cholesterol ethoxylated with approx. 24 mol of ethylene oxide and 40 g of polyethylene glycol 2000.
The solution is evaporated to dryness at 30 C on a rotary evaporator. 200 ml of distilled water are slowly added to the residue with constant stirring using the Polytron homogenizer. The clear micellar solution of the active ingredient is filled into ampoule vials (2 mg dihydroergovalin per unit) and the vials are quickly lyophilized at 80 ° C. and sealed under vacuum.
Analogously to Examples 21 and 23, the dry preparations with the composition given in Table 2 can also be prepared and filled into capsules or dry ampoules or granulated and / or tableted with the addition of suitable galenic auxiliaries:
Table 2 Example No. 24 25 26 27 28 29 30 g Active ingredients: Dihydroergovalin 0.8 0.4 Dihydroergotamine 3 2 3 2 2 g Emulsifiers: Cholesterol 20 10 75 42 75 25 25 ethoxylated with approx. 24 mol ethylene oxide with approx. 16 Mole of ethylene oxide ethoxylated cholesterol 15 g lipoid carrier: glycerol monomyristate glycerol monolaurate g polyalcohols: polyethylene glycol 2000 78.2 40 polyethylene glycol 6000 20 polyethylene glycol 10000 10 g other auxiliaries: disperse silicic acid (tamped volume approx. 500 ml / 100 g) polyphosphate 20 22 56 300 dicalonium middle
Mol weight 40000 lactose carboxymethyl cellulose
Table 2 (continued)
Example No. 31 32 33 34 35 36 g of active ingredients:
Dihydroergovalin
Dihydroergotamine 3 3 3 3 3 3 g emulsifiers: cholesterol 60 60 75 35 45 20 ethoxylated with approx. 24 mol ethylene oxide cholesterol with approx. 16 mol ethylene oxide g lipoid carriers:
Glycerol monomyristate
Glycerol monolaurate 2 g polyalcohols:
Polyethylene glycol 2000 90
Polyethylene glycol 6000
Polyethylene glycol 10000 g other auxiliaries: disperse silica (tamped volume approx. 500 mg / 100 g) 20 10 20
Dicalcium phosphate
Mannitol 20 10 10
Average polyvinylpyrrolidone
Mol weight 4000 10 lactose 50 carboxymethyl cellulose 300
Example 37
Water-based dropping solutions of dihydroxyergotoxin
The recipes of Examples 37A and 37B with the compositions given in Table 3 are prepared by dissolving the individual constituents in ethanol, if necessary with gentle heating, filling up with any further liquid carriers and water to the desired volume and, if desired, with protective gassing Carbon dioxide filled into easily sealable glass bottles.
Table 3
Composition Example No.
37 A 37 B mg dihydroergotoxin methanesulfonate 1.0 1.0 mg nipacombin '.: 0.8 0.8 mg sodium acetate, Ph. Helv. V 1.68 1.7 mg acetic acid conc. Ph. Hell. V 4.2 7.0 mg ethanol 94% w / w 150 150 mg with approx. 24 mol ethylene oxide ethoxylated cholesterol: - 25 25 mg glycerol - 400 demineralised water ad 1.0 ml ad 1.0 ml = = p-hydroxybenzoic acid methyl and propyl ester mixture 2: 1, manufacturer: Henkel & Cie, Düsseldorf = Solulan C 24 @, manufacturer: American Cholesterol Comp.
Example 38
Anhydrous drip solutions of dihydroergotoxin
The formulations of Examples 38A to 38G with the composition given in Table 4 are prepared by dissolving the solid constituents in the liquid carriers, if necessary with heating in gel, filling up to the desired volume and, if desired, with protective gassing with carbon dioxide into readily sealable Bottles glass bottles.
Table 4
Composition Example No.
38A 38B 38C 38D 38E 38F 38G mg dihydroergotoxin methanesulfonate 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 mg dihydroergotoxin - - - - - - 1.0 mg with approx. 24 mol ethylene oxide ethoxylated cholesterol 1 25 25 25 25 25 25 25 mg sodium benzoic acid sulfimidi; 0.5 0.5 0.5 0.5 - - mg dibutyl phthalate - - - - - - 500 mg absolute ethanol 400 400 400 400 400 400 mg tetraglycol "- ad 1 ml - - - - - mg 4-hydroxymethyl-2 , 2-dimethyl
1,3-dioxolane - - ad 1 ml - - - 500 mg 2-methyl-2,4-pentanediol ad 1 ml - - - ad 1 ml - mg glycerol formal + - - - ad 1 ml - ad 1 ml = = saccharin Sodium Ph. Helv.
VI, manufacturer: Hoechst AG Frankfurt = polyethylene glycol ether of tetrahydrofurfuryl alcohol (containing approx. 2 moles of ethylene oxide / mole), manufacturer: Welding & Co .. Hamburg = Solketal, manufacturer: Chemomedica, Vienna = hexylene glycol, manufacturer: Distillers Comp., London + = Mixture of 4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane and 5-hydroxy-1,3-dioxane made from glycerin and formaldehyde, manufacturer:
Oesterreichische Nitrogenwerke AG, Linz
Example 39 Oily anhydrous dropping solutions of dihydroergotoxin
The formulations of Examples 39A to 39F with the compositions given in Table 5 are prepared by dissolving the solid constituents in ethanol, if necessary with gentle heating, filling them with further liquid carriers to the desired volume and, if desired, with protective gassing with nitrogen in easily closable glass bottles bottled.
Table 5
Composition Example No.
39A 39B 39C 39D 39E 39F mg dihydroergotoxin methanesulfonate 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 mg with approx. 24 mol ethylene oxide ethoxylated cholesterol: "25 25 25 25 25 25 mg absolute ethanol 300 300 300 300 300 300 mg polyoxyethylene castor oil ++ 150 150 150 150 150 mg ethoxylated oleic acid glyceride +++ - - - - - 200 mg dibutyl phthalate - 200 - - - - mg isopropyl myristate - - 150 - 150 mg glycerol formal + - - - 150 - mg glycerol monooleate - - ad 1 ml - - mg Glycerol monoacetate - - - - ad 1 ml mg liquid triglyceride saturated
Fatty acids with 8-12 carbon atoms D ad 1
ml ad 1 ml - ad 1 ml - ad 1 ml ++ = Cremophor EL #, manufacturer: Badische Anilin- und Sodafabrik D = Miglyol 8120, manufacturer: Henkel & Cie, GmbH +++ = Labrafil M 1944 CS, manufacturer: Gattefossé SFPA