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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxyl, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl darstellen, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen Ring bilden, der ein oder mehrere andere Heteroatome enthalten kann, wobei R1 und R2 nicht beide Methyl oder beide Äthyl oder beide Propyl darstellen können und zusammen mit dem Stickstoffatom nicht den N-Pyrrolidinyl- oder den N-Piperidylrest bilden können, wenn sowohl R als auch R3,
R4 und R5 Wasserstoff bedeuten, und von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.2
mit einer Verbindung der Formel:
EMI1.3
worin R' einen Alkylrest bedeutet, umsetzt und das Produkt anschliessend zu einer Verbindung der Formel I hydrolysiert, die man als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze isoliert.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R, R1 und R2 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben und eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Aminogruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Nitrogruppen darstellen, nach dem Verfah ren gemäss Anspruch 1 herstellt und die erhaltenen Nitroverbindungen katalytisch hydriert.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R, R1 und R2 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben und eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Alkoxygruppen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Hydroxylgruppen bedeuten, nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 herstellt und die erhaltenen Hydro xyverbindungen alkyliert.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung durch Behandlung mit einem Dialkylsulfat in Gegenwart eines alkalischen Mittels oder durch Überführung in ein Alkalialkoholat und Umsetzung desselben mit einem Alkylhalogenid durchgeführt wird.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R, R1 und R2 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben und eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Hydroxylgruppen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Alkoxygruppen bedeuten, nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 herstellt und die erhaltenen Alkoxyverbindungen entalkyliert
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Entalkylierung durch Behandlung mit Jodwasserstoffsäure oder Pyridin-hydrochlorid oder einer Lewis-Säure durch- geführt wird.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel 111, in welchen Verbindungen R', R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben und R Wasserstoff bedeutet, umsetzt, das Produkt anschliessend zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I hydrolysiert, die man als solche oder in Form ihrer Salze isoliert, und besagte Verbindung mit einem 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylierungsmittel umsetzt
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid verwendet wird
9.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von l-Oxo-l H-naphtho+2,l-b1pyranderivaten der Formel:
EMI1.4
worin R Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R3, R4 und Rh die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxyl, Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl darstellen, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen Ring bilden, der ein oder mehrere andere Heteroatome enthalten kann, wobei R1 und R2 nicht beide Methyl oder beide Äthyl oder beide Propyl sein können und R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom nich den N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidylrest bilden können, wenn sowohl R als auch R3, R4 und R5 Wasserstoff darstellen, sowie von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen.
Die vom Schutzumfang ausgeschlossenen Verbindungen sind früher bereits beschrieben worden [Gazz.Chim.Ital. 101 (1971), 269 und 651], allerdings ohne jegliche Angabe einer möglichen therapeutischen Verwendung.
Die Alkyl- und Alkoxygruppen können verzweigt oder unverzweigt sein.
Wenn R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, handelt es sich vorzugsweise um einen Azacycloheptylring; falls mindestens eines der Symbole R, R3, R4 und R5 von Wasserstoff verschieden ist, kann der monocyclische heterocyclische Ring auch der N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidylrest sein.
Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Formel 1, worin R, R3, R4 und R5 Wasserstoffatome bedeuten und R1 und R2 verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder R1 Wasserstoff bedeutet und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
Wenn R1 und/oder R2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, handelt es sich vorzugsweise um Methylund/oder Äthylgruppen.
Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen sind Salze mit Salzsäure, Zitronensäure und Weinsäure.
Spezifische Beispiele von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind die folgenden: 1-Oxo-3-(N-methyl-N-äthylamino)-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran; 1-Oxo-3-methylamino-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran; I-Oxo-3-äthylamino-1 H-naphtho+2, 1 -bpyran;
1-Oxo-3-propylamino-1H-naphtho[2,1-b]-pyran; 1-Oxo-3-isopropylamino-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran; I-Oxo-3-diisopropylamino-1 H-naphthof2,1-bIpyran; 1-Oxo-3-diallylamino-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran; 1 -Oxo-3-diäthylamino-9-methoxy-1 H-naphtho-[2, 1 -bIpyran; 1-Oxo-3-diäthylamino-5-methoxy-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran; 1-Oxo-2-chlor-3-diäthylamino-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran;
1-Oxo-2-brom-3-diäthylamino-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran;
1-Oxo-2-chlor-3-(N-methyl-N-äthylamino)-1H-naphtho-[2,1-b]pyran;
1 -Oxo-2-brom-3(N-methyl-N-äthylamino > 1 H-naphtho+2, 1 -bi pyran; 1-Oxo-2-methyl-3-diäthylamino-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel:
EMI2.1
worin Reinen Alkylrest bedeutet und R, R1 und R2 die obigen Bedeutungen besitzen, umsetzt und das Produkt zu einer Verbindung der Formel I hydrolysiert, die man als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze isoliert.
Hierauf kann man gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel 1, worin R Wasserstoff darstellt, in eine Verbindung der Formel 1, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, überführen oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführen oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführen.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel 11 und der Verbindung der Formel III wird in Gegenwart eines Katalysators. der vorzugsweise Phosphoroxychlorid (POCI3) ist, ausgeführt.
Im allgemeinen wird das Zwischenprodukt der Formel:
EMI2.2
das bei Ausführung der Reaktion in Gegenwart von Phosphoroxychlorid erhalten wird, nicht isoliert.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel Ii und der Verbindung der Formel 111 wird vorzugsweise bei Rückflusstemperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichloräthan oder Chloroform, während eines Zeitraums im Bereich von beispielsweise einer bis 10 Stunden ausgeführt. Die anschliessenden fakultativen Reaktionen können nach herkömmlichen Verfahren ausgeführt werden.
Beispielsweise kann die Überführung einer Verbindung der Formel 1, worin R Wasserstoff bedeutet, in eine Verbindung der Formel 1, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie beispielsweise einem Alkylhalogenid, ausgeführt werden.
Ferner kann beispielsweise die Uberführung einer Verbindung der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Nitrogruppen darstellen, in Verbindungen der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Aminogruppen bedeuten, durch katalytische Reduktion, zum Beispiel mit Palladium auf Kohle, erfolgen.
Ebenso können die fakultativen Überführungen einer Verbindung der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Hydroxylgruppen bedeuten, in Verbindungen der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Alkoxygruppen darstellen, bzw. von Verbindungen der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Alkoxygruppen bedeuten, in Verbindungen der Formel 1, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Hydroxylgruppen darstellen, nach herkömmlichen Verfahren erfolgen, beispielsweise durch die Williamson-Reaktion bzw. durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid oder mit einer Lewis-Säure.
Die Verbindungen der Formel 11 sind aus der Literatur bekannt bzw. können nach aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel 111 können beispielsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel:
EMI3.1
mit einem Amin der Formel:
EMI3.2
umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem zuge schmolzenen Rohr bei einer Temperatur im Bereich von bei spielsweise annähernd 140 bis 1500C während eines Zeitrau mes von annähernd 34 bis 38 Stunden,
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wirken auf das zentrale Nervensystem als antidepressive Mittel.
Die antidepressive Wirkung wurde bei Mäusen aufgrund der Verhinderung von durch Reserpin herbeigeführtem Lidkrampf und von durch Reserpin herbeigeführten Hypothermie bewertet., wie die folgende Tabelle zeigt; dort ist die Anti
Reserpin-Wirkung als ED50 ausgedrückt, das heisst, als die
Dosis, die die Symptome, nämlich den durch Reserpin herbeigeführten Lidkrampf und die durch Reserpin herbeigeführte Hypothermie, um 50 /0 zu verringern vermag, verglichen mit den bei Vergleichstieren erhaltenen Werten.
Tabelle
Test- Anzahl Anti-Reserpin-Wirkung verbindung Versuchs- Lidkrampf Hypothermie tiere ED50 EDso (Mäuse) mglkglos mglkglos 1-Oxo-3(N- 120 4 15 methyl-N-äthyl amino > 1 H naphtho2,1 -b1 pyran
Reserpin wurde in einer Dosis von 2,5 mg pro kg endoperitoneal verabreicht, und die Testverbindungen wurden oral 30 Minuten vor der Verabreichung von Reserpin verabreicht.
Eine Stunde bzw. 4 Stunden nach der Verabreichung von Reserpin wurde der Lidkrampf in Noten nach dem Verfahren von B. Rubin et al. in J. Pharmacol. 120,125(1957) bewertet und die Körpertemperatur mit Hilfe eines rektalen Thermoelementschlauches bestimmt. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben nicht nur eine geringere allgemeine Toxizität im Vergleich zu allgemein anerkannten antidepressiven Mitteln, sondern speziell auch eine geringere Herztoxizität, und es fehlt ihnen die periphere Atropinwirkung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht.
Die Ergebnisse von klinischen Menschenversuchen haben die pharmakologischen Daten bestätigt.
Eine für die orale Verabreichung bevorzugte Dosierung von beispielsweise l-Oxo-34N-methyl-N-äthylaminopl H-naph thoI2,1-bf-pyran beträgt 25 bis 50 mg pro Dosis und wird zweimal bis viermal täglich verabreicht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zu geeigneten pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, die vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln sind und die Wirkstoffe zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit oder Cellulose, Gleitmitteln, zum Beispiel Siliciumdioxyd, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat undl oder Polyäthylenglycolen enthalten;
sie können auch Bindemittel, wie beispielsweise Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabikum, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel, wie beispielsweise Stärken, Alginsäure, Alginate, Natriumcarboxymethylamid und Cellulb sederivate, Brausemischungen, Farbstoffe, Süssungsmittel, Netzmittel, wie beispielsweise Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate, und ganz allgemein nicht toxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise, zum Beispiel durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Dragieren oder Filmbeschichtung, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
11,5 g (0,075 Mol) Phosphoroxychlorid wurden in einem Dreihalsrundkolben mit einem mechanischen Rührer, einem Scheidetrichter und einem Rückflusskühler mit einem Calciumchloridrohr langsam unter Eiskühlung zu 9,52 g (0,055 Mol) N-Methyl-N-äthyläthoxycarbonylacetamid gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 40 Minuten lang bei Raumtempe ratur gehalten, worauf 7,2 g (0,050 Mol) ss-Naphthol suspendiert in 40 ml symmetrischem Dichloräthan, zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur langsam mit einer Lösung von 68 g Natriumacetat-trihydrat in 300 ml Wasser versetzt. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, darauf die organische Phase abgetrennt und die alkalische wässrige Phase wieder mit Dichloräthan extrahiert.
Nach dem Waschen der vereinigten Extrakte mit Wasser wurde durch Verdampfen des Lösungsmittels ein dickes rötliches Öl erhalten, das mit einem Gemisch aus 2-normalem Natriumhydroxyd und Äthyläther geschüttelt und in einem offenen Behälter aufbewahrt wurde. Nach Abtrennen durch Filtrieren, Waschen mit Wasser, Trocknen und Kristallisieren aus Ligroin, Athyl äther oder Benzol wurden 5,8 g 1-Oxo-3-(N-methyl-N-äthyl- amino)-1 H-naphtho[2,1-blpyran vom Schmelzpunkt 117 bis 118"C erhalten.
Ebenfalls wird l-Oxo-3-dibutylamino-1 H-naphthoI2,1-b1 pyran vom Schmelzpunkt 61 bis 62 OC (nach Kristallisieren aus Cyclohexan) in einer Ausbeute von 34% durch Erhitzen am Rückfluss während 5 Stunden und Verwendung von Petrol äther bei dem Ausschütteln mit 2n-Natronlauge erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Methyl-N-äthyläthoxycarbonylacetamid wurde folgendermassen hergestellt:
Ein Gemisch aus 60 g (0,37 Mol) Malonsäurediäthylester und 21,8 g (0,37 Mol) N-Methyl-N-äthylamin wurde unter Rühren in einem Rohr aus rostfreiem Stahl, das mit einer Dichtung versehen war, 38 Stunden lang auf 1500C erhitzt. Durch fraktionierte Destillation des Reaktionsproduktes wurden 35,5 g N-Methyl-N-äthyläthoxycarbonylacetamid vom Siedepunkt 76 ob bei 0,09 mm Quecksilbersäule erhalten.
In analoger Weise wurden die als Ausgangsmaterialien für die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen verwendeten anderen Äthoxycarbonylacetamide und das N,N-Dibutyläthoxycarbonylacetamid erhalten.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 11,84 g (0,055 Mol) N,N-Diisopropyläthoxycarbonylacetamid vom Siedepunkt 137 bis 138"C bei 0,13 mm Quecksilbersäule, 11,5 g (0,075 Mol) Phosphoroxychlo rid, 7,2 g (0,050 Mol) ss-Naphthol und 40 ml Dichloräthan, das wie vorstehend beschrieben erhalten worden war, wurde 7 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde langsam eine Lösung von 42 g Natriumbicarbonat in 500 ml Wasser zugesetzt, worauf das Gemisch 90 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Die organische Phase wurde dann abgetrennt und die alkalische wässrige Phase erneut mit Dichloräthan extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden zuerst zweimal mit 80 ml einer warmen 100/eigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit drei Portionen von je 100 ml l-normalem Natriumhydroxyd geschüttelt und schliesslich mit Wasser gewaschen. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene dicke dunkle Öl wurde mit Athyl äther behandelt, worauf es sich trennen liess; nach Kristallisation aus Ligroin wurden 3,1 g 1-Oxo-3-diisopropylamino-1 H naphtho+2,1-blpyran vom Schmelzpunkt 154 bis 155"C als kristalline weisse Festsubstanz erhalten.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: lOxo-3-methylamino-1 H-naphtho+2,1 -blpyran;
1 -Oxo3-äthylamino-1 H-naphtho+2, 1 -blpyran;
I-Oxo-3-propylamino-1 H-naphthoi2, 1 -blpyran; 1 -Oxo-3-isopropylamino-1 H-naphtho+2,1 -blpyran.
Beispiel 3
11,5 g (0,075 Mol) Phosphoroxychlorid wurden unter Eiskühlung langsam zu 11,61 g (0,055 Mol) N,N-Diallyläthoxycarbonylacetamid vom Siedepunkt 94 bis 95 "C bei 0,13 mm Quecksilbersäule in einem Dreihalsrundkolben mit einem mechani schen Rührer, einem Scheidetrichter und einem Rückflussküh ler mit einem Calciumchloridrohr gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten; dann wurde eine Suspension von 7,2 g (0,055 Mol) naphthol in 40 ml symmetrischem Dichloräthan zugesetzt und das Gemisch 7 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von 42 g Natriumbicarbonat behandelt und dann 90 Minuten lang am Rückfluss gekocht; das Lösungsmittel wurde abgetrennt und die wässrige Phase wieder mit Dichlor äthan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zuerst zweimal mit 80 ml einer 100/oigen warmen Natriumbicarbonatlösung, dann mit drei Portionen von je 100 ml 1-normalem Natriumhydroxyd geschüttelt und schliesslich mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt.
Das so erhaltene dicke dunkle Öl wurde nach Verdampfen des Lösungsmittels mit wenig Äthyläther aufgenommen, wobei nach Filtrieren und Umkristallisation aus Aceton 1,85 g 1-Oxo-3-diallylamino-1 H-naphtho- [Z1-blpyran vom Schmelzpunkt 132 bis 133"C in Form einer praktisch reinen kristallinen weissen Festsubstanz erhalten wurden.
Das nach Entfernen des Äthyläthers zurückbleibende Öl wurde mit 100 ml 2-normalem Natriumhydroxyd aufgenommen und 2,5 Stunden lang am Rückfluss gekocht und ergab weitere 0,65 g 1 -Oxo-3-diallylamino- 1H-naphthoi2,1 -blpyran, so dass eine Gesamtausbeute von 2,50 g erzielt wurde.
Beispiel 4
11,5 g (0,075 Mol) Phosphoroxychlorid wurden unter Eiskühlung langsam zu 10,3 g (0,055 Mol) N,N-Diäthyläthoxycarbonylacetamid vom Siedepunkt 132 bis 133"C bei 0,15 mm Quecksilbersäule in einem Dreihalsrundkolben mit einem mechanischen Rührer, einem Scheidetrichter und einem Rückflusskühler mit einem Calciumchloridrohr gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 40 Minuten lang bei Raumtemperatur aufbewahrt; dann wurde eine Suspension von 8,7 g (0,050 Mol) 2-Hydroxy-7-methoxynaphthalin in 40 ml symmetrischem Dichloräthan zugesetzt und das Gemisch 7 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch langsam mit einer Lösung von 42 g Natriumbicarbonat in 500 ml Wasser versetzt und dann 90 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt.
Darauf wurde die organische Phase abgetrennt und die alkalische wässrige Phase nochmals mit Dichlor äthan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zuerst zweimal mit 80 ml einer warmen 100/eigen Natriumbicarbonatlösung dann mit drei Portionen von je 100 ml 1-normalem Natriumhydroxyd geschüttelt und schliesslich mit Wasser gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene dunkle Öl in siedendem Ligroin gelöst und vollständig gebleicht. Der nach dem Einengen gebildete Niederschlag bestand nach Umkristallisation aus Äthanol aus 1,8 g 1 -Oxo-3- diäthylamino-9-methoxy-1 H-naphtho[2,1 -bIpyran vom Schmelzpunkt 122 bis 123"C.
Beispiel 5
11,5 g (0,075 Mol) Phosphoroxychlorid wurden unter Eiskühlung langsam zu 10,3 g (0,055 Mol) N,N-Diäthyläthoxycarbonylacetamid vom Siedepunkt 132 bis 133 "C bis 0,15 mm Quecksilbersäule in einem Dreihalsrundkolben mit einem mechanischen Rührer, einem Scheidetrichter und einem Rückflusskühler mit einem Calciumchloridrohr gegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rühren 40 Minuten lang bei Raumtemperatur aufbewahrt; nach Zugabe einer Suspension von 8,7 g (0,050 Mol) 2-Hydroxy-3-methoxynaphthalin in 40 ml symmetrischem Dichloräthan wurde das Gemisch dann 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch langsam mit einer Lösung von 42 g Natriumbicarbonat in 500 ml Wasser versetzt und dann 90 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt.
Darauf wurde die organische Phase abgetrennt und die alkalische wässrige Phase wiederum mit Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zuerst zweimal mit 100 ml einer warmen 1 00/eigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit drei Portionen von je 100 ml l-normalem Natriumhydroxyd geschüttelt und schliesslich mit Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene dunkle Öl lange mit 100 ml Salz säure (1:1) geschüttelt.
Die so gebildete weiche gelbliche Masse wurde abgetrennt und unter Dekantieren mit Wasser gewaschen; nach Zugabe von Aceton und Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergab sie 1,9 g 1 -Oxo-3-diäthylamino-5-met- hoxy-l H-naphtho+2,1-b+pyran. HCI vom Schmelzpunkt 204 bis 206"C. Nach heftigem Mischen mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung und Umkristallisation aus Benzol wurden 1,5 g l-Oxo-3-diäthylamino-5-methoxy-1 H-naphtho+2,1 -bipyran vom Schmelzpunkt 150 bis 151 "C erhalten.
Beispiel 6
23 g (0,15 Mol) Phosphoroxychlorid werden unter Eiskühlung zu 17,5 g (0,11 Mol) N,N-Dimethyläthoxycarbonylacetamid in einem Dreihalsrundkolben mit einem mechanischen Rührer, einem Scheidetrichter und einem Rückflusskühler mit einem Calciumchloridrohr gegeben. Das Gemisch wird während einer halben Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, hierauf wiederum unter Kühlung mit einer Suspension von 17,4 g (0,10 Mol) 3-Methoxy-2-naphthol in 60 ml symmetrischen Dichloräthan versetzt und das Gemisch schliesslich während 6 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine Lösung von 136 g kristallisiertem Natriumacetat in 250 ml Wasser zugegeben und das Gemisch während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Hierauf wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichloräthan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit einer kleinen Menge von Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wird mit 2n-Natronlauge in Gegenwart von Petroläther ausgeschüttelt und ergibt das l-Oxo-3-dimethylamino-5-methoxy- 1 H-naphthof2,1-bpyran in Form eines weissen festen Stoffes, welcher nach Umkristallisierung aus Benzol bei 205 bis 206 C schmilzt.
Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-Oxo-3-dipropylamino-5-methoxy-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran (Smp. 132 bis 133 C, umkristallisiert aus Ligroin); 1-Oxo-3-dimethylamino-8-brom-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran (Smp. 221 bis 222 C, umkristallisiert aus wasserfreiem Benzol); 1 -Oxo-3-diäthylamino-8-brom-1 H-naphthof2,1 -bipyran (Smp. 147 bis 148 C, umkristallisiert aus Cyclohexan); 1-Oxo-3-(N-methyl-N-äthyl)-amino-8-brom-1H-naphtho [2,1-bipyran (Smp. 198 bis 199 C, umkristallisiert aus Aceton); 1-Oxo-3-(N-pyrrolidyl)-8-brom-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran (Smp. 231 bis 232 C, umkristallisiert aus Athanol); 1-Oxo-3-dimethylamino-9-methoxy-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. 198 bis 199 C, umkristallisiert aus Aceton);
1-Oxo-3-(N-methyl-N-äthyl)-amino-9-methoxy-1H-naphtho [2,1-b]-pyran (Smp. 156 bis 157 C, umkristallisiert aus Ligroin); 1-Oxo-3-(N-pyrrolidyl)-9-methoxy-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. 204 bis 205 C, umkristallisiert aus Ligroin); 1 -Oxo-3AN-piperidylS9-methoxy-1 H-naphtho-[2,1 -b}pyran (Smp. 179 bis 1800C, umkristallisiert aus Ligroin); 1-Oxo-3-dimethylamino-8,9-dimethyl-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. 240 bis 241 C, umkristallisiert aus Aceton); 1-Oxo-3-diäthylamino-8,9-dimethyl-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. 205 bis 206 C, umkristallisiert aus Ligroin);
1-Oxo-3-dimethylamino-9-äthoxy-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran (Smp. 196 bis 197 C, umkristallisiert aus Aceton);
1-Oxo-3-(N-piperidyl)-9-äthoxy-1H-naphtho-[2,1-b]-pyran (Smp. 132 bis 133 C, umkristallisiert aus Ligroin).
Beispiel 7
Eine Suspension von 1 g l-Oxo-3-diäthylamino-5-methoxy1H-naphtho-[2,1-b]-pyran in 50 ml 57%iger Jodwasserstoffsäure wird während 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgeschiedene feste Stoff durch Abfiltrieren abgetrennt, mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und mit Wasser gewaschen.
Man erhält das I-Oxo-3-diäthylamino-5-hydroxy-l H-naphtho [2,1-bipyran vom Schmelzpunkt 338 bis 339CC(nach Umkristallisieren aus Äthanol) in einer Ausbeute von 98,8"/c.
Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-Oxo-3-dimethylamino-9-hydroxy-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. > 360 C, Ausbeute 95,20/0, umkristallisiert aus Chloroform und Äthanol); 1-Oxo-3-diäthylamino-9-hydroxy-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. 308 bis 309 CC, Ausbeute 98,6%, umkristallisiert aus Äthanol); 1-Oxo-3-(N-methyl-N-äthyl)-amino-9-hydroxy-1H-naphtho [2,1-b]-pyran (Smp. 335 bis 336 C, Ausbeute 91,6%, umkristallisiert aus n-Butanol); 1-Oxo-3-(N-pyrrolidyl)-9-hydroxy-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. > 360 C, Ausbeute 97,1%, umkristallisiert aus Pyridin und Äthanol); 1-Oxo-3-(N-piperidyl)-9-hydroxy-1H-naphtho-[2,1-b]pyran (Smp. 350 bis 352 CC, Ausbeute 96,1%, umkristallisiert aus Athanol).
Beispiel 8
Eine Lösung von 1,4 g 1-Oxo-3-diäthylamino-9-hydroxy-1 H naphthoi2,1-bipyran und 2,0 g Natriumhydroxyd in 15 ml Wasser wird mit 1,5 g Diäthylsulfat versetzt, zuerst während 3 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt und hierauf während 1 Stunde auf 75 C erhitzt. Es scheidet sich in Form eines weissen festen Stoffes das 1-Oxo-3-diäthylamino-9-äthoxy-1 H-naphtho [2,1-b]-pyran vom Schmelzpunkt 138 bis 139 CC (nach Umkristallisieren aus Ligroin) in einer Ausbeute von 97,S0lo.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of compounds of the formula:
EMI1.1
where R is hydrogen or halogen, R3, R4 and R5, which can be identical or different, are hydrogen, halogen, nitro, hydroxyl, amino, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms or trifluoromethyl, R1 and R2 , which can be the same or different, hydrogen, alkyl with 1 to 6 carbon atoms or alkenyl with 2 to 6 carbon atoms or R1 and R2 together with the nitrogen atom form a monocyclic ring which can contain one or more other heteroatoms, where R1 and R2 cannot both represent methyl or both ethyl or both propyl and together with the nitrogen atom cannot form the N-pyrrolidinyl or the N-piperidyl radical if both R and R3,
R4 and R5 denote hydrogen, and of pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that a compound of the formula:
EMI1.2
with a compound of the formula:
EMI1.3
in which R 'denotes an alkyl radical and the product is then hydrolyzed to a compound of the formula I, which is isolated as such or in the form of its pharmaceutically acceptable salts.
2. A process for the preparation of compounds of formula 1, wherein R, R1 and R2 have the meanings mentioned in claim 1 and one or more of the symbols R3, R4 and R5 are amino groups, characterized in that compounds of formula 1, wherein one or more of the symbols R3, R4 and R5 represent nitro groups, produced by the method according to claim 1 and the nitro compounds obtained catalytically hydrogenated.
3. A process for the preparation of compounds of formula 1, wherein R, R1 and R2 have the meanings mentioned in claim 1 and one or more of the symbols R3, R4 and R5 represent alkoxy groups, characterized in that compounds of formula I, wherein one or more of the symbols R3, R4 and R5 denote hydroxyl groups, prepared by the process according to claim 1 and alkylated the hydroxy compounds obtained.
4. The method according to claim 3, characterized in that the alkylation is carried out by treatment with a dialkyl sulfate in the presence of an alkaline agent or by conversion into an alkali alcoholate and reaction thereof with an alkyl halide.
5. A process for the preparation of compounds of formula 1, wherein R, R1 and R2 have the meanings mentioned in claim 1 and one or more of the symbols R3, R4 and R5 represent hydroxyl groups, characterized in that compounds of formula 1, wherein one or more of the symbols R3, R4 and R5 denote alkoxy groups, prepared by the process according to claim 1 and dealkylated the alkoxy compounds obtained
6. The method according to claim 5, characterized in that the dealkylation is carried out by treatment with hydriodic acid or pyridine hydrochloride or a Lewis acid.
7. A process for the preparation of compounds of formula 1, wherein R1, R2, R3, R4 and R5 have the meanings mentioned in claim 1 and R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, characterized in that a compound of formula II with a compound of the formula III in which compounds R ', R1, R2, R3, R4 and R5 have the meanings mentioned in claim 1 and R is hydrogen, the product is then hydrolyzed to a corresponding compound of the formula I, which is called such or isolated in the form of their salts, and said compound is reacted with an alkylating agent containing 1 to 6 carbon atoms
8. The method according to claim 7, characterized in that an alkyl halide is used as the alkylating agent
9.
Process according to Claim 1, characterized in that a compound of the formula I obtained is converted into a pharmaceutically acceptable salt.
The present invention relates to a process for the preparation of l-oxo-l H-naphtho + 2, l-b1pyran derivatives of the formula:
EMI1.4
where R is hydrogen or halogen, R3, R4 and Rh, which can be the same or different, hydrogen, halogen, nitro, hydroxyl, amino, alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Represent alkoxy with 1 to 6 carbon atoms or trifluoromethyl, R1 and R2, which can be the same or different, represent hydrogen, alkyl with 1 to 6 carbon atoms or alkenyl with 2 to 6 carbon atoms or R1 and R2 together with the nitrogen atom form a monocyclic ring, which can contain one or more other heteroatoms, where R1 and R2 cannot both be methyl or both ethyl or both propyl and R1 and R2 together with the nitrogen atom cannot form the N-pyrrolidinyl or N-piperidyl radical, if both R and R3, R4 and R5 represent hydrogen, as well as pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
The compounds excluded from the scope of protection have already been described [Gazz.Chim.Ital. 101 (1971), 269 and 651], but without any indication of a possible therapeutic use.
The alkyl and alkoxy groups can be branched or unbranched.
If R1 and R2 together with the nitrogen atom form a monocyclic, heterocyclic ring, it is preferably an azacycloheptyl ring; if at least one of the symbols R, R3, R4 and R5 is different from hydrogen, the monocyclic heterocyclic ring can also be the N-pyrrolidinyl or N-piperidyl radical.
Preferred compounds of the formula 1 are those in which R, R3, R4 and R5 are hydrogen atoms and R1 and R2 are different alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms or R1 is hydrogen and R2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
If R1 and / or R2 are alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, they are preferably methyl and / or ethyl groups.
Examples of pharmaceutically acceptable salts are salts with hydrochloric acid, citric acid and tartaric acid.
Specific examples of compounds obtainable according to the invention are the following: 1-oxo-3- (N-methyl-N-ethylamino) -1H-naphtho- [2,1-b] -pyran; 1-oxo-3-methylamino-1H-naphtho- [2,1-b] pyran; I-oxo-3-ethylamino-1 H-naphtho + 2, 1 -bpyran;
1-oxo-3-propylamino-1H-naphtho [2,1-b] pyran; 1-oxo-3-isopropylamino-1H-naphtho- [2,1-b] pyran; I-oxo-3-diisopropylamino-1H-naphthof2,1-bIpyran; 1-oxo-3-diallylamino-1H-naphtho- [2,1-b] pyran; 1-oxo-3-diethylamino-9-methoxy-1 H-naphtho- [2, 1 -bIpyran; 1-oxo-3-diethylamino-5-methoxy-1H-naphtho- [2,1-b] pyran; 1-oxo-2-chloro-3-diethylamino-1H-naphtho- [2,1-b] pyran;
1-oxo-2-bromo-3-diethylamino-1H-naphtho- [2,1-b] pyran;
1-oxo-2-chloro-3- (N-methyl-N-ethylamino) -1H-naphtho- [2,1-b] pyran;
1-oxo-2-bromo-3 (N-methyl-N-ethylamino> 1 H-naphtho + 2, 1 -bi pyran; 1-oxo-2-methyl-3-diethylamino-1H-naphtho- [2.1 -b] -pyran.
The compounds of the formula I are prepared according to the invention by adding a compound of the formula:
EMI2.1
wherein R is an alkyl radical and R, R1 and R2 have the above meanings, and the product is hydrolyzed to a compound of the formula I, which is isolated as such or in the form of its pharmaceutically acceptable salts.
If desired, the compound of the formula 1 in which R is hydrogen can then be converted into a compound of the formula 1 in which R is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms or, if appropriate, a compound of the formula I can be converted into another compound of the formula I. or optionally converting a compound of the formula I into a pharmaceutically acceptable salt.
The reaction between the compound of formula II and the compound of formula III is carried out in the presence of a catalyst. which is preferably phosphorus oxychloride (POCI3).
In general, the intermediate of the formula:
EMI2.2
obtained when the reaction is carried out in the presence of phosphorus oxychloride is not isolated.
The reaction between the compound of formula Ii and the compound of formula III is preferably carried out at reflux temperature in an organic solvent such as dichloroethane or chloroform for a period of time ranging from, for example, one to 10 hours. The subsequent optional reactions can be carried out by conventional methods.
For example, the conversion of a compound of the formula 1 in which R is hydrogen into a compound of the formula 1 in which R is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms can be carried out by reaction with an alkylating agent such as an alkyl halide.
Furthermore, for example, the conversion of a compound of the formula 1 in which one or more of the symbols R3, R4 and R5 represent nitro groups into compounds of the formula 1 in which one or more of the symbols R3, R4 and R5 represent amino groups by catalytic reduction, for Example with palladium on carbon.
Likewise, the optional conversions of a compound of the formula 1 in which one or more of the symbols R3, R4 and R5 are hydroxyl groups in compounds of the formula 1 in which one or more of the symbols R3, R4 and R5 are alkoxy groups, or of compounds of Formula 1, in which one or more of the symbols R3, R4 and R5 are alkoxy groups, in compounds of the formula 1 in which one or more of the symbols R3, R4 and R5 are hydroxyl groups, are carried out by conventional methods, for example by the Williamson reaction or by treatment with pyridine hydrochloride or with a Lewis acid.
The compounds of the formula 11 are known from the literature or can be prepared by processes known from the literature.
The compounds of formula III can be obtained, for example, by adding a compound of the formula:
EMI3.1
with an amine of the formula:
EMI3.2
implements. The reaction is preferably carried out in a melted tube at a temperature in the range of, for example, approximately 140 to 1500C for a period of approximately 34 to 38 hours,
The compounds obtainable according to the invention act on the central nervous system as antidepressant agents.
The antidepressant effect was evaluated in mice for the prevention of reserpine-induced eyelid cramp and reserpine-induced hypothermia, as the following table shows; there is the anti
Reserpine action expressed as ED50, that is, as the
Dose which is able to reduce the symptoms, namely the eyelid cramp caused by reserpine and the hypothermia caused by reserpine, by 50/0 compared with the values obtained in comparison animals.
table
Test number Anti-reserpine effect connection Test eyelid cramps Hypothermia animals ED50 EDso (mice) possibly absolutely 1-Oxo-3 (N-120 4 15 methyl-N-ethyl amino> 1 H naphtho2,1 -b1 pyran
Reserpine was administered endoperitoneally at a dose of 2.5 mg per kg, and the test compounds were administered orally 30 minutes before the administration of reserpine.
One hour and 4 hours, respectively, after the administration of reserpine, the eyelid cramp was measured according to the method of B. Rubin et al. in J. Pharmacol. 120, 125 (1957) and the body temperature was determined with the aid of a rectal thermocouple tube. The compounds obtainable according to the invention not only have a lower general toxicity in comparison to generally recognized antidepressant agents, but especially also a lower cardiac toxicity, and they lack the peripheral atropine effect.
The compounds obtainable according to the invention are preferably administered orally.
The results of human clinical trials have confirmed the pharmacological data.
A preferred dosage for oral administration of, for example, l-oxo-34N-methyl-N-ethylaminopl H-naphthoI2,1-bf-pyran is 25 to 50 mg per dose and is administered twice to four times a day.
The compounds obtainable according to the invention can be processed into suitable pharmaceutical preparations, which are preferably tablets, pills or gelatin capsules and the active ingredients together with diluents, such as lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol or cellulose, lubricants, for example silicon dioxide, talc, stearic acid Contain magnesium stearate, calcium stearate andl or polyethylene glycols;
They can also binders such as starches, gelatin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, gum arabic, tragacanth or polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as starches, alginic acid, alginates, sodium carboxymethylamide and cellulose derivatives, effervescent mixtures, dyes, sweeteners, wetting agents such as leccorbithin Lauryl sulfates, and generally non-toxic and pharmacologically inactive substances used in pharmaceutical formulations contain. The pharmaceutical preparations can be produced in a known manner, for example by mixing, granulating, tabletting, sugar-coating or film-coating.
The following examples illustrate the invention.
example 1
11.5 g (0.075 mol) of phosphorus oxychloride were added slowly with ice cooling to 9.52 g (0.055 mol) of N-methyl-N-ethylethoxycarbonylacetamide in a three-necked round-bottom flask equipped with a mechanical stirrer, a separatory funnel and a reflux condenser with a calcium chloride tube. The mixture was kept stirring for 40 minutes at room temperature, whereupon 7.2 g (0.050 mol) of β-naphthol suspended in 40 ml of symmetrical dichloroethane were added. The mixture was heated to reflux for 4 hours and, after cooling to room temperature, a solution of 68 g of sodium acetate trihydrate in 300 ml of water was slowly added. The mixture was then refluxed for 2 hours, the organic phase was then separated off and the alkaline aqueous phase was extracted again with dichloroethane.
After washing the combined extracts with water, evaporating the solvent gave a thick reddish oil which was shaken with a mixture of 2N sodium hydroxide and ethyl ether and kept in an open container. After separation by filtration, washing with water, drying and crystallization from ligroin, ethyl ether or benzene, 5.8 g of 1-oxo-3- (N-methyl-N-ethyl-amino) -1 H-naphtho [2.1 -blpyran with a melting point of 117 to 118 "C.
Likewise, 1-oxo-3-dibutylamino-1H-naphthoI2,1-b1 pyran with a melting point of 61 to 62 ° C. (after crystallization from cyclohexane) is added in a yield of 34% by refluxing for 5 hours and using petroleum ether obtained by shaking with 2N sodium hydroxide solution.
The N-methyl-N-ethylethoxycarbonylacetamide used as starting material was prepared as follows:
A mixture of 60 g (0.37 mol) of diethyl malonate and 21.8 g (0.37 mol) of N-methyl-N-ethylamine was stirred in a stainless steel tube which was provided with a seal for 38 hours heated to 1500C. Fractional distillation of the reaction product gave 35.5 g of N-methyl-N-ethylethoxycarbonylacetamide with a boiling point of 76 ob at 0.09 mm of mercury.
The other ethoxycarbonylacetamides and N, N-dibutylethoxycarbonylacetamide used as starting materials for the compounds described in the following examples were obtained in an analogous manner.
Example 2
A mixture of 11.84 g (0.055 mol) of N, N-diisopropylethoxycarbonylacetamide with a boiling point of 137 to 138 "C at 0.13 mm of mercury, 11.5 g (0.075 mol) of phosphorus oxychloride, 7.2 g (0.050 mol) of ss Naphthol and 40 ml of dichloroethane obtained as described above were refluxed for 7 hours, after allowing to stand at room temperature, a solution of 42 g of sodium bicarbonate in 500 ml of water was slowly added and the mixture was refluxed for 90 minutes The organic phase was then separated off and the alkaline aqueous phase was extracted again with dichloroethane.
The combined extracts were first shaken twice with 80 ml of a warm 100% sodium bicarbonate solution, then with three portions of 100 ml each of 1 normal sodium hydroxide and finally washed with water. The thick dark oil obtained after evaporation of the solvent was treated with ethyl ether, whereupon it could be separated; after crystallization from ligroin, 3.1 g of 1-oxo-3-diisopropylamino-1 H naphtho + 2,1-bpyran with a melting point of 154 to 155 ° C. were obtained as a crystalline white solid.
The following compounds were obtained in an analogous manner: lOxo-3-methylamino-1 H-naphtho + 2,1-bpyran;
1-oxo3-ethylamino-1 H-naphtho + 2, 1 -blpyran;
I-oxo-3-propylamino-1 H-naphthoi2, 1-bpyran; 1-Oxo-3-isopropylamino-1 H -naphtho + 2,1-bpyran.
Example 3
11.5 g (0.075 mol) of phosphorus oxychloride were slowly added to 11.61 g (0.055 mol) of N, N-diallylethoxycarbonylacetamide with a boiling point of 94 to 95 "C at 0.13 mm of mercury in a three-necked round bottom flask with a mechanical stirrer, while cooling with ice The mixture was kept at room temperature with stirring for 45 minutes, then a suspension of 7.2 g (0.055 mol) of naphthol in 40 ml of symmetrical dichloroethane was added and the mixture was refluxed for 7 hours heated.
After cooling, the mixture was treated with a concentrated aqueous solution of 42 g of sodium bicarbonate and then refluxed for 90 minutes; the solvent was separated off and the aqueous phase extracted again with dichloroethane. The combined extracts were shaken first twice with 80 ml of a 100% warm sodium bicarbonate solution, then with three portions of 100 ml each of 1 normal sodium hydroxide and finally washed with water and concentrated to dryness.
The thick dark oil obtained in this way was taken up with a little ethyl ether after evaporation of the solvent, whereby 1.85 g of 1-oxo-3-diallylamino-1H-naphtho- [Z1-blpyran with a melting point of 132 to 133 "were obtained after filtration and recrystallization from acetone C were obtained in the form of a practically pure crystalline white solid.
The oil remaining after removal of the ethyl ether was taken up with 100 ml of 2 normal sodium hydroxide and refluxed for 2.5 hours and gave a further 0.65 g of 1-oxo-3-diallylamino-1H-naphthoi2,1-bpyran, so that an overall yield of 2.50 g was achieved.
Example 4
11.5 g (0.075 mol) of phosphorus oxychloride were slowly added to 10.3 g (0.055 mol) of N, N-diethylethoxycarbonylacetamide with a boiling point of 132 to 133 ° C. at 0.15 mm of mercury in a three-necked round bottom flask with a mechanical stirrer, a separating funnel, while cooling with ice The mixture was kept under stirring for 40 minutes at room temperature, then a suspension of 8.7 g (0.050 mol) of 2-hydroxy-7-methoxynaphthalene in 40 ml of symmetrical dichloroethane was added and the mixture 7 After cooling to room temperature, the mixture was slowly added with a solution of 42 g of sodium bicarbonate in 500 ml of water and then heated to reflux for 90 minutes.
The organic phase was then separated off and the alkaline aqueous phase was extracted again with dichloroethane. The combined extracts were first shaken twice with 80 ml of a warm 100% sodium bicarbonate solution, then with three portions of 100 ml each of 1 normal sodium hydroxide and finally washed with water. After evaporation of the solvent, the resulting dark oil was dissolved in boiling ligroin and completely bleached. After recrystallization from ethanol, the precipitate formed after concentration consisted of 1.8 g of 1-oxo-3-diethylamino-9-methoxy-1H-naphtho [2,1-bIpyran with a melting point of 122 to 123 ° C.
Example 5
11.5 g (0.075 mol) of phosphorus oxychloride were slowly added to 10.3 g (0.055 mol) of N, N-diethylethoxycarbonylacetamide with a boiling point of 132 to 133 ° C. to 0.15 mm of mercury in a three-necked round bottom flask with a mechanical stirrer, a separating funnel, while cooling with ice The mixture was then kept under stirring for 40 minutes at room temperature, after which a suspension of 8.7 g (0.050 mol) of 2-hydroxy-3-methoxynaphthalene in 40 ml of symmetrical dichloroethane was added Heated to reflux for 4 hours, after cooling to room temperature, the mixture was slowly added with a solution of 42 g of sodium bicarbonate in 500 ml of water and then heated to reflux for 90 minutes.
The organic phase was then separated off and the alkaline aqueous phase was extracted again with dichloroethane. The combined extracts were first shaken twice with 100 ml of a warm 100% sodium bicarbonate solution, then with three portions of 100 ml each of 1 normal sodium hydroxide, and finally washed with water. After evaporation of the solvent, the dark oil obtained was long shaken with 100 ml of hydrochloric acid (1: 1).
The soft yellowish mass thus formed was separated off and washed with water while decanting; after addition of acetone and recrystallization from absolute ethanol, it gave 1.9 g of 1-oxo-3-diethylamino-5-methoxy-1 H-naphtho + 2,1-b + pyran. HCl with a melting point of 204-206 ° C. After vigorous mixing with a saturated sodium carbonate solution and recrystallization from benzene, 1.5 g of 1-oxo-3-diethylamino-5-methoxy-1H-naphtho + 2,1-bipyran with a melting point of 150 to 151 "C obtained.
Example 6
23 g (0.15 mol) of phosphorus oxychloride are added to 17.5 g (0.11 mol) of N, N-dimethylethoxycarbonylacetamide in a three-necked round bottom flask with a mechanical stirrer, a separatory funnel and a reflux condenser with a calcium chloride tube, while cooling with ice. The mixture is left to stand for half an hour at room temperature, then a suspension of 17.4 g (0.10 mol) of 3-methoxy-2-naphthol in 60 ml of symmetrical dichloroethane is added while cooling, and the mixture is finally added for 6 hours heated to boiling under reflux. After cooling to room temperature, a solution of 136 g of crystallized sodium acetate in 250 ml of water is added and the mixture is refluxed for 2 hours.
The organic phase is then separated off and the aqueous phase is extracted twice with dichloroethane. The organic extracts are combined, washed with a small amount of sodium hydroxide solution and then with water and the solvent is evaporated in vacuo. The remaining oil is extracted with 2N sodium hydroxide solution in the presence of petroleum ether and gives the l-oxo-3-dimethylamino-5-methoxy-1H-naphthof2,1-bpyran in the form of a white solid substance, which after recrystallization from benzene at 205 melts to 206 C.
The following compounds are prepared in an analogous manner: 1-oxo-3-dipropylamino-5-methoxy-1H-naphtho- [2,1-b] pyran (melting point 132 to 133 ° C., recrystallized from ligroin); 1-oxo-3-dimethylamino-8-bromo-1H-naphtho- [2,1-b] pyran (m.p. 221 to 222 C, recrystallized from anhydrous benzene); 1-oxo-3-diethylamino-8-bromo-1 H-naphthof2,1 -bipyran (melting point 147 to 148 ° C., recrystallized from cyclohexane); 1-oxo-3- (N-methyl-N-ethyl) -amino-8-bromo-1H-naphtho [2,1-bipyran (melting point 198 to 199 ° C., recrystallized from acetone); 1-oxo-3- (N-pyrrolidyl) -8-bromo-1H-naphtho- [2,1-b] pyran (m.p. 231 to 232 C, recrystallized from ethanol); 1-oxo-3-dimethylamino-9-methoxy-1H-naphtho- [2,1-b] pyran (m.p. 198 to 199 C, recrystallized from acetone);
1-oxo-3- (N-methyl-N-ethyl) -amino-9-methoxy-1H-naphtho [2,1-b] pyran (melting point 156 to 157 ° C., recrystallized from ligroin); 1-oxo-3- (N-pyrrolidyl) -9-methoxy-1H-naphtho- [2,1-b] pyran (m.p. 204-205 C, recrystallized from ligroin); 1-oxo-3AN-piperidylS9-methoxy-1 H-naphtho- [2,1 -b} pyran (m.p. 179 to 1800C, recrystallized from ligroin); 1-oxo-3-dimethylamino-8,9-dimethyl-1H-naphtho- [2,1-b] pyran (m.p. 240 to 241 C, recrystallized from acetone); 1-oxo-3-diethylamino-8,9-dimethyl-1H-naphtho- [2,1-b] pyran (melting point 205 to 206 ° C., recrystallized from ligroin);
1-oxo-3-dimethylamino-9-ethoxy-1H-naphtho [2,1-b] pyran (melting point 196 to 197 ° C., recrystallized from acetone);
1-Oxo-3- (N-piperidyl) -9-ethoxy-1H-naphtho- [2,1-b] -pyran (m.p. 132 to 133 C, recrystallized from ligroin).
Example 7
A suspension of 1 g of 1-oxo-3-diethylamino-5-methoxy1H-naphtho [2,1-b] pyran in 50 ml of 57% strength hydroiodic acid is refluxed for 1 hour. After cooling to room temperature, the precipitated solid is separated off by filtration, treated with a sodium hydrogen carbonate solution and washed with water.
The I-oxo-3-diethylamino-5-hydroxy-1 H-naphtho [2,1-bipyran with a melting point of 338 to 339CC (after recrystallization from ethanol) is obtained in a yield of 98.8 "/ c.
The following compounds are prepared in an analogous manner: 1-Oxo-3-dimethylamino-9-hydroxy-1H-naphtho- [2,1-b] pyran (melting point> 360 ° C., yield 95.20 / 0, recrystallized from chloroform and ethanol); 1-oxo-3-diethylamino-9-hydroxy-1H-naphtho- [2,1-b] pyran (m.p. 308 to 309 CC, yield 98.6%, recrystallized from ethanol); 1-Oxo-3- (N-methyl-N-ethyl) -amino-9-hydroxy-1H-naphtho [2,1-b] pyran (melting point 335 to 336 C, yield 91.6%, recrystallized from n-butanol); 1-oxo-3- (N-pyrrolidyl) -9-hydroxy-1H-naphtho- [2,1-b] pyran (m.p.> 360 ° C., yield 97.1%, recrystallized from pyridine and ethanol); 1-Oxo-3- (N-piperidyl) -9-hydroxy-1H-naphtho- [2,1-b] pyran (m.p. 350 to 352 CC, yield 96.1%, recrystallized from ethanol).
Example 8
A solution of 1.4 g of 1-oxo-3-diethylamino-9-hydroxy-1 H naphthoi2,1-bipyran and 2.0 g of sodium hydroxide in 15 ml of water is treated with 1.5 g of diethyl sulfate, first for 3 hours Shaken room temperature and then heated to 75 C for 1 hour. The 1-oxo-3-diethylamino-9-ethoxy-1 H-naphtho [2,1-b] pyran with a melting point of 138 to 139 CC (after recrystallization from ligroin) separates in one yield in the form of a white solid substance from 97, S0lo.