CH608245A5 - Process for obtaining and isolating solasodine - Google Patents

Process for obtaining and isolating solasodine

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CH608245A5
CH608245A5 CH523874A CH523874A CH608245A5 CH 608245 A5 CH608245 A5 CH 608245A5 CH 523874 A CH523874 A CH 523874A CH 523874 A CH523874 A CH 523874A CH 608245 A5 CH608245 A5 CH 608245A5
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glycosides
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CH523874A
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Milton Guerrero
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Escuela Politecnica Nacional
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    • C07J71/0005Oxygen-containing hetero ring
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    • A61K36/18Magnoliophyta (angiosperms)
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Abstract

Solasodine is obtained from fruits of plants of the group of stellate leptostemonum, preferably from fruits of the solanum tree or from huapag fruits. The solasodine is obtained by extracting the fruits with a mixture of water and methanol, ethanol or isopropanol or a mixture of these alcohols. The alcohol is then removed from the extract, the impurities and subsequently the glycoside are precipitated, and then the precipitated glycoside is hydrolysed with a mixture of acid and isopropanol and the solasodine is precipitated from this hydrolysate. Solasodine can be used to prepare steroid medicines, including the sex hormones and cortisone.

Description

  

  
 

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   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Gewinnung und Isolierung von Solasodin, dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Arbeitsschritte durchführt: a) entweder in frischem oder getrocknetem Zustand die zerschnittenen oder aufgebrochenen Früchte einer Pflanze der Gruppe der sternförmigen Leptostemonum (stellate Leptostemonum) mit einer Mischung von Wasser und einem Alkohol extrahiert, wobei der Alkohol Methanol, Äthanol, Isopropanol oder eine Mischung aus diesen Alkoholen ist, b) man im wesentlichen den gesamten Alkohol aus dem erhaltenen wässrigen alkoholischen Extrakt durch Destillation entfernt, c) das Gewicht des erhaltenen wässrigen Extraktes einstellt, so dass das Gewicht des eingestellten wässrigen Extraktes nicht weniger als das 0,2fache des Trockengewichtes der Früchte oder das 0,3-0,4fache des Nassgewichtes der Früchte beträgt,

   d) die ausgefällten Verunreinigungen aus dem eingestellten wässrigen Extrakt entfernt, e) die rohen Glycoside aus dem eingestellten wässrigen Extrakt im wesentlichen frei von Verunreinigungen durch Alkalischmachen ausfällt, f) die ausgefällten rohen Glycoside entfernt, g) diese in einer Mischung erhitzt, die im wesentlichen die folgenden Bestandteile enthält:

   bis zu 16 Gew.-Teile der rohen Glycoside, 55 bis 72 Gew.-Teile Isopropanol, 4 bis 8 Gew.-Teile HCI, und restliche Menge auf 100 Gew.-Teile an Wasser, und wobei die Hitzebehandlung der Mischung so lange erfolgt, dass eine im wesentlichen vollständige Hydrolyse der Glycoside durchgeführt wird, h) man zu der Mischung konzentriertes wässriges Alkali zugibt, das Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder eine Mischung aus diesen Materialien ist, bis der pH-Wert der Mischung im Bereich zwischen 9 und 10 liegt, i) man das ausgefällte Solasodin aus der alkalisch gemachten Mischung entfernt und j) dieses ausgefällte Solasodin mit Wasser wäscht.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Früchte verwendet, die entweder die Früchte des Baumes Solanum in einem solchen Reifungsgrad sind, dass sie das gefleckte Stadium erreicht haben oder Früchte von Huapag sind, die im gelb-grünen Reifungsstadium vorliegen, b) die Extraktion mit wässrigem Isopropanol durchgeführt wird, c) das Gewicht des wässrigen Extraktes auf mindestens etwa das 0,4fache des Nassgewichtes der Früchte, die der Extraktion unterworfen wurden, einstellt, d) die Hydrolyse-Mischung im wesentlichen aus 10 bis 13 Gew.-Teilen rohen Glycosiden, 60 bis 65 Gew.-Teilen Isopropanol, 5 bis 7 Gew.-Teilen HCI und Wasser bis zur Erreichung von 100 Gew.-Teilen besteht, und e) das verwendete konzentrierte wässrige Alkali   400/obiges    Natriumhydroxid ist.



   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewicht des eingestellten wässrigen Extraktes nicht weniger als das 0,4fache des Nassgewichtes der extrahierten Früchte beträgt.



   4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Alkohol Isopropanol ist.



   5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die extrahierten Früchte Früchte des Baumes Solanum eines solchen Reifungsgrades sind, dass sie im gefleckten Zustand vorliegen, oder dass sie Früchte von Huapag im gelbgrünen Reifungszustand sind.



   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Alkohol Isopropanol ist.



   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Früchte Huapag im gefleckten Reifungsstadium sind.



   8. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Solasodin durch Hydrolyse der rohen Glycoside, die aus den Früchten einer Pflanze der Gattung Solanum gewonnen wurden, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Mischung erhitzt, die im wesentlichen aus bis zu 16 Gew.-Teilen rohen Glycosiden, 55 bis 72 Gew.-Teilen Isopropanol, 4 bis 8 Gew.-Teilen Chlorwasserstoff und Wasser bis zur Erreichung von 100 Gew.-Teilen besteht, wobei die Mischung so lange erhitzt wird, bis eine im wesentlichen vollständige Hydrolyse der Glycoside erfolgt ist und man b) zu dieser Mischung konzentriertes wässriges Alkali zusetzt, das Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder eine Mischung aus diesen Materialien ist, bis der pH-Wert der Mischung im Bereich von 9 bis 10 liegt, c) das ausgefällte Solasodin aus der alkalisch gemachten Mischung abtrennt,

   d) das abgetrennte Solasodin mit Wasser wäscht.



   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die der Hydrolyse unterworfene Mischung im wesentlichen aus 6 bis 16 Gew.-Teilen der rohen Glycoside, 60 bis 65 Gew.-Teilen Isopropanol, 5 bis 7 Gew.-Teilen HCI und Wasser bis zur Erreichung von 100 Gew.-Teilen aufgebaut ist und dass das konzentrierte wässrige Alkali Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist.



   10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse-Mischung im wesentlichen aus 10 bis 13   Gew;Teilen    rohen Glycosiden, 60 bis 65 Gew.-Teilen Isopropanol, etwa 6 Gew.-Teilen HCI und Wasser bis zur Erreichung von 100 Gew.-Teilen aufgebaut ist.



   11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Früchte entweder Früchte des Baumes Solanum in geflecktem Reifungsgrad oder Früchte von Huapag im gelbgrünen Reifungsgrad sind.



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung und Isolierung von Solasodin aus dem wässrigalkoholischen Extrakt von Früchten, die Solasodinglycoside enthalten.



   Sapogenine haben ein wesentliches wirtschaftliches Interesse als Vorläufer bei der Herstellung von Steroidheilmitteln erlangt und zwar einschliesslich der Sexualhormone und des Cortisons. Sapogenine finden sich in bestimmten Pflanzengeweben in gebundener glycosidischer Form, die als Saponine bekannt ist und diese Materialien werden in üblicher Weise aus den Pflanzengeweben gewonnen und durch Extraktion isoliert.



   Diosgenin ist gegenwärtig eine der Hauptquellen zur Gewinnung von Rohmaterialien für Steroidheilmittel und dieses ist vielleicht das am meisten zu diesem Zweck eingesetzte Sapogenin. Das Diosgenin kommt in glycosidischer Form in vielen Arten der Liliengewächse (Liliaceae) und der Yamswurzgewächse (Dioscoreaceae) vor, aber derzeit erfolgt die wirtschaftliche Herstellung von Diosgenin hauptsächlich aus zwei Arten der Familie der Yamswurzgewächse, nämlich aus Dioscorea mexicana (carbega de negra) und aus Dioscorea   Composita(barbasco).    In diesen Pflanzen ist das Diosgenin in den grossen fleischigen Rhizomen konzentriert und daher kann man so Ausbeuten von etwa 1   Gew.-%,    bezogen auf das Gewicht der feuchten Pflanze, erzielen. 

  Die erwähnten Pflanzen sind jedoch zur Züchtung und Kultivierung nicht gut geeignet und man braucht viele Jahre, bis diese Pflanzen genügend reif sind und vernünftige Ernteerträge gewährleisten.



   Die Gewinnung und Isolierung der Sapogenine aus der glycosidischen Form, die in bestimmten Pflanzen vorkommt, wurde üblicherweise durchgeführt, indem man die frischen feuchten Pflanzengewebe mit konzentrierten organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Benzol oder Mischungen aus Benzol und konzentrierten Alkoholen extrahierte, worauf dann eine saure Hydrolyse erfolgte und eine weitere Extraktion mit Benzol und in manchen Fällen eine chromatographische Adsorption auf Aluminiumoxid durchgeführt wurde.



   Ein in gleicher Weise geeigneter Vorläufer zur Herstellung  



  der Steroide ist das Solasodin, das leicht in 16-Dehydroprognenolon-acetat umgewandelt werden kann, welches ein geeigneter Vorläufer bei der Herstellung von Steroidheilmitteln ist.



  Das Solasodin kommt in glycosidischer Form in der Frucht von Huapag, einer holzigen mehrjährigen Pflanze der Gattung Solanum (Nachtschattengewächs) vor, wobei die fragliche Pflanze zur Kultivierung gut geeignet ist. Diese Art kommt in bestimmten hoch gelegenen Regionen in der tropischen Zone vor, beispielsweise in der Nähe von Quito in Ecuador. Unter derartigen Bedingungen liefert diese Pflanzenart nach zwei Jahren einen kleinen Ernteertrag und nach 5 Jahren einen wesentlich grösseren Ernteertrag und sie liefert dann während des gesamten Jahres viele weitere Jahre lang Ernteerträge.



   Die Pflanze, die hier als Huapag bezeichnet wird, ist unter diesem Namen in der Gegend von Quito bekannt. In anderen Teilen von Ecuador wird die fragliche Pflanze als  Jabon de Pobres  sowie als  Huevo de Tigre  bezeichnet. Die dürfte identisch mit einem der Typen von Solanum margiratum L.



  sein, die von Dunal (Dunal, M.F., Solanaceae, in de Candolle, Prodomus 13(1):   1-690,1852)    beschrieben sind, wobei die Pflanze Huapag diejenige Art ist, die eine spitze Calyx (Kelch) besitzt.



   Man weiss ferner, dass die Glycoside des Solasodin auch in den Früchten von mehreren anderen Spezies der Art Solanum vorkommen, insbesondere in dem Baum Solanum. Die Pflanze, die hier als Baum Solanum bezeichnet wird, dürfte bisher in der botanischen Literatur nicht beschrieben sein. Diese Pflanze kommt wild in der Nähe von Archidona in Ecuador in der Provinz Napo vor, und in dieser Gegend wird sie mit dem Namen Apumpo bezeichnet, und ferner kommt die Pflanze auch in der Nähe von Yacuambi, östlich von Loja in Ecuador in der Provinz von Zamora-Chinchipe vor. Eine botanische Definition des Baumes Solanum wird in der Folge gegeben:
Der Baum ist 20 m oder darüber hoch und er besitzt wenige bis viele verstreute Dornen auf dem Strunk und auf den Hauptzweigen, wobei junge Zweige sternförmige Haare aufweisen.



  Die Blätter sind einfach und sie sind entweder oval mit nahezu glatten Rändern oder sie bilden bis zu 4 oder noch mehr Lappen aus. Ferner sind die Blätter entweder nahezu haarlos oder sie besitzen viele sternförmige Haare (Trichomen), wobei die Flügel des Blattes im allgemeinen an der Basis nicht gleich sind.



  Die Breite der Blätter beträgt etwa 3/4 ihrer Länge. Die Blüten weisen einen Durchmesser von 6,0 bis 7,0 cm auf, sie treten in Trauben oder Büscheln auf, sind purpur gefärbt und blassen beim Altern bis zu nahezu weiss aus, sie besitzen auf beiden Oberflächen sternförmige Haare, sind kelchförmig und vergrössern sich bei der Frucht auf 3 bis 4 cm Durchmesser und werden verdickt (etwa 1,0 cm dick um den Oberteil der Frucht).



  Die Staubblätter (Stamen) sind gelb und zugespitzt, wobei das Staubblatt selber 1,5 cm lang ist und der Faden 0,3 cm. Die Früchte kommen einzeln oder in Trauben oder Büscheln von 2 bis 5 Stück vor, sie sind haarlos, im reifen Zustand grün, kugelförmig mit einem Durchmesser von 4 bis 5,5 cm. Das Fleisch der Früchte ist grünlich weiss und sie besitzen eine grosse Anzahl an Samen, die flach, hellbraun und etwa 0,3 cm lang sind.



   Sowohl der Baum Solanum als auch Huapag gehören zur Gruppe von sternförmigen Leptostemonum. Diejenigen Pflanzen, die hier als zur Gruppe von sternförmigem Leptostemonum gehörend bezeichnet werden, sind eine Untergattung von Leptostemonum, wie sie von Mac Bride (siehe J.F. MacBride, Flora of Peru, Filed Museum of Natural History, Botanical Series, Band 13, Teil 5-B, No. 1, 1962) definiert ist, wobei jedoch aus dieser Gruppe diejenigen Spezien ausgeschlossen sind, die lediglich einfache Haare (Trichomen) auf den Blättern aufweisen.



   In Glycosiden ist das Solasodin chemisch mit Zuckern verbunden und die Art der Bindung an den Zuckerteil des Moleküles ist unterschiedlich. Beispielsweise wird berichtet, dass S. Marginatum das Solasonin und das Solamargin enthält, wobei diese beiden Verbindungen Glycoside des Solasodines sind, die sich jedoch im Zuckerteil voneinander unterscheiden.



  In der vorliegenden Beschreibung wird unter den Ausdrücken  Glycoside  und  Glycoside des Solasodines  ein beliebiges Glycosid oder eine Mischung von Glycosiden des Solasodines verstanden.



   Die Schwierigkeiten, Solasodin in verwendbarer reiner Form aus diesen pflanzlichen Quellen zu gewinnen, haben sehr stark gegen eine kommerzielle Auswertung dieser Pflanzen aus Rohmaterialien zur Herstellung von Hormonen gesprochen. Es ist bekannt, dass die Glycoside des Solasodines wirksam aus den pflanzlichen Materialien durch Extraktion mit wässrigen niedrig-siedenden Alkoholen extrahiert werden können. Die so erhaltenen Extrakte enthalten jedoch wesentliche Anteile an anderen Materialien, die aus dem Pflanzenmaterial zusammen mit den erwünschten Glycosiden extrahiert wurden.

  Obwohl Arbeitsverfahren beschrieben wurden, um diese Verunreinigungen aus den erwünschten Glycosiden oder aus dem Solasodin, das aus diesen Glycosiden durch Hydrolyse gewonnen wurde, zu entfernen, so sind dennoch derartige Arbeitsverfahren mühsam und führen zu einem Verlust eines wesentlichen Anteils der erwünschten Steroide.



   Ausserdem führen Hydrolyseverfahren, insbesondere dann, wenn sie unter Verwendung von rohen Glycosiden ausgeführt werden, die bei der in der Praxis durchgeführten Extraktion derartiger Pflanzen erhalten werden, üblicherweise zu unreinem Solasodin. Dieses unreine Produkt kann dann durch Reinigungsschritte gereinigt werden, jedoch benötigen diese viel Arbeit und führen zu einem Verlust an dem gewünschten Produkt.



   Ein Problem bei der Hydrolyse der Glycoside des Solasodines ist darauf zurückzuführen, dass diese Verbindungen die Neigung haben, unter den heftigen Bedingungen, die üblicherweise zur Durchführung derartiger Hydrolysen angewandt werden, eine Wasserabspaltung zu erleiden, wobei sich dann bei dieser Dehydratation das Solasodien bildet. Diese Reaktion verursacht sowohl die verminderten Ausbeuten an dem erwünschten Aglycon als auch eine Verunreinigung des Solasodines durch das Solasodien.



   Ein weiteres Problem bei der Hydrolyse dieser Glycoside unter Bildung von Solasodin besteht darin, dass das Aglycon die Neigung hat, dass in ihm weitere Produkte unbekannter Struktur als Verunreinigungen aufscheinen. Eine mögliche Quelle für die Einschleppung derartiger Verunreinigungen unbekannter Struktur sind die Verunreinigungen, die in den Glycosiden vorkommen, die als Ausgangsmaterial eingesetzt werden. Alle bekannten üblichen Verfahren zur Erhaltung derartiger Glycoside aus natürlichen Quellen führen zu Produkten, in denen der Gehalt an den Glycosiden wesentlich weniger als   100C/o    beträgt.

  Man weiss nicht, ob die Verunreinigungen, die in den Glycosiden enthalten sind, welche aus den natürlichen Quellen gewonnen wurden, chemisch während des Ablaufens der Säurehydrolyse umgewandelt werden, wobei die Säurehydrolyse angewandt wird, um die Glycoside in das entsprechende Aglycon umzuwandeln. Diese Verunreinigungen oder deren Reaktionsprodukte oder beide scheinen dann im allgemeinen als Verunreinigungen im Aglycon auf.

 

   Eine weitere Quelle für Verunreinigungen unbekannter Struktur, ist die Zersetzung der Glycoside oder deren Hydrolyseprodukte während der Durchführung des Hydrolyseverfahrens. Derartige Reaktionen führen nicht nur zur Bildung von Nebenprodukten, die das gewünschte Aglycon verunreinigen, sondern auch zu einem Verlust an der Ausbeute des gewünschten Produktes.



   Dementsprechend kann eine grosse Anzahl an Verunreinigungen in dem Solasodin anwesend sein, das durch Hydrolyse  der rohen Glycoside des Solasodins hergestellt wird. Von allen diesen Verunreinigungen sind die wichtigsten und zwar sowohl bezüglich der Menge als auch bezüglich ihrer Neigung, das als Produkt erhaltene Solasodin zu verschmutzen, diejenigen, die als Verunreinigungen in den rohen Glycosiden vorkommen, wenn diese Glycoside in üblicher Weise aus dem pflanzlichen Material extrahiert werden. Dies trifft für alle Glycoside zu, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wurden und zwar trotz der Tatsache, dass die so erhaltenen Glycoside besonders rein im Vergleich mit solchen sind, die nach bisher beschriebenen Arbeitsverfahren erhalten wurden.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird das Solasodin aus dem wässrigen alkoholischen Extrakt einer Frucht erhalten, die Solasodin in Form von Glycosiden enthält, wobei das Arbeitsverfahren sehr einfach und wirksam ist, und hohe Ausbeuten an einem Produkt grosser Reinheit liefert. Im ersten Teil dieses Verfahrens wird ein Hauptteil der Verunreinigungen, die üblicherweise die Glycoside des Solasodines begleiten, wenn diese Glycoside nach dem beschriebenen Verfahren extrahiert werden, entfernt. Um diese Verunreinigungen zu entfernen, wird der wässrige alkoholische Extrakt destilliert, bis im wesentlichen der gesamte Alkohol entfernt ist. Nach dieser Destillation wird das Volumen des wässrigen Extraktes vorzugsweise durch die Zugabe von Wasser oder durch das Abdestillieren von Wasser auf eine entsprechende Menge eingestellt.

  Der dabei erhaltene Niederschlag, der im wesentlichen vollständig aus Verunreinigungen besteht, kann durch Dekantation, durch Filtration oder durch Zentrifugieren entfernt werden. Die Glycoside des Solasodines können dann aus der Lösung gewonnen werden, indem man diese alkalisch macht und anschliessend filtriert oder zentrifugiert.



   Der zweite Teil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass die erwähnten Glycoside des Solasodines hydrolysiert werden und dass das erhaltene Solasodin dann in ungewöhnlich reiner Form gewonnen wird.



   Die Hydrolyse wird vorzugsweise durchgeführt, indem man das rohe Glycosid etwa beim Siedepunkt einer Mischung behandelt, die das Glycosid, Isopropanol, Chlorwasserstoffsäure und Wasser enthält. Sobald die Hydrolyse vollständig ist, wird die Mischung durch die Zugabe von konzentriertem wässrigen Alkali auf einen pH-Wert von 9 bis 10 gebracht.



   Unter diesen Bedingungen bildet sich ein Niederschlag, der praktisch vollständig aus Solasodin und denjenigen Materialien besteht, die leicht in Wasser löslich sind. Der Niederschlag wird von der Flüssigkeit abgetrennt, mit Wasser gewaschen und es bleibt dann das im wesentlichen reine Solasodin zurück.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist also dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Arbeitsschritte durchführt: a) entweder in frischem oder getrocknetem Zustand die zerschnittenen oder aufgebrochenen Früchte einer Pflanze der Gruppe der sternförmigen Leptostemonum (stellate Leptostemonum) mit einer Mischung von Wasser und einem Alkohol extrahiert, wobei der Alkohol Methanol, Äthanol, Isopropanol oder eine Mischung aus diesen Alkoholen ist, b) man im wesentlichen den gesamten Alkohol aus dem erhaltenen wässrigen alkoholischen Extrakt durch Destillation entfernt, c) das Gewicht des erhaltenen wässrigen Extraktes einstellt, so dass das Gewicht des eingestellten wässrigen Extraktes nicht weniger als das 0,2fache des Trockengewichtes der Früchte oder das 0,3-0,4fache des Nassgewichtes der Früchte beträgt,

   d) die ausgefällten Verunreinigungen aus dem eingestellten wässrigen Extrakt entfernt, e) die rohen Glycoside aus dem eingestellten wässrigen Extrakt im wesentlichen frei von Verunreinigungen durch Alkalischmachen ausfällt, f) die ausgefällten rohen Glycoside entfernt, g) diese in einer Mischung erhitzt, die im wesentlichen die folgenden Bestandteile enthält:

   bis zu 16 Gew.-Teile der rohen Glycoside, 55 bis 72 Gdw.-Teile Isopropanol, 4 bis 8 Gew.-Teile HCI, und restliche Menge auf 100 Gew. Teile an Wasser, und wobei die Hitzebehandlung der Mischung so lange erfolgt, dass eine im wesentlichen vollständige Hydrolyse der Glycoside durchgeführt wird, h) man zu der Mischung konzentriertes wässriges Alkali zugibt, das Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder eine Mischung aus diesen Materialien ist, bis der pH-Wert der Mischung im Bereich zwischen 9 und 10 liegt, i) man das ausgefällte Solasodin aus der alkalisch gemachten Mischung entfernt und j) dieses ausgefällte Solasodin mit Wasser wäscht.



   In demjenigen Teil des erfindungsgemässen Verfahrens, der sich auf die Extraktion der Glycoside aus den Früchten bezieht, können die verwendeten Früchte beliebige Früchte der Gruppe der sternförmigen Leptostemonum (stellate Leptostemonum) sein, also der Gruppe der Pflanze Leptostemonum, die sternförmige Haare aufweist. Vorzugsweise sind die zur Gewinnung des Rohproduktes herangezogenen Früchte   diesem    nigen von Huapag oder des Baumes Solanum. Insbesondere bevorzugt werden die Früchte des Huapags in einem solchen Reifungsgrad verwendet, dass die Haut der Früchte einige gelbe Bereiche zeigt, dass jedoch nicht mehr als   900/0    der Oberfläche der Früchte gelb ist. Dieser Reifungsgrad wird in der Folge als gelb-grüner Zustand bezeichnet.



   Speziell bevorzugt sind die Früchte von Huapag dann, wenn sie im  gefleckten Zustand , der als  Pinton-Zustand  bezeichnet wird, vorliegen. Unter Früchten im gefleckten Zustand versteht man Früchte eines solchen Reifungsgrades, dass ein Teil der äusseren Oberfläche der Frucht, der zwischen 5 und   500in    der Fruchtoberfläche beträgt, eine Farbe von 19 oder eines niedrigeren Farbwertes besitzt, wobei keine dieser Oberflächen einen Farbwert aufweist, der 16 beträgt oder noch tiefer liegt. Ausserdem soll der am meisten grüne Teil der Oberfläche eine Farbe von 23 oder einem niedrigeren Farbwert entsprechen. Die hier angegebenen Farbwerte sind diejenigen von Farnsworth-Munsell, 100 Hue Test for Color Vision, die von der Munsell Color Company, Inc., 2441 N. Calvert   St.,    Baltimore 18, Maryland vertrieben wird.



   Im Falle des Baumes Solanum ist der bevorzugte Reifheitsgrad der Früchte auch der gefleckte Zustand, also der Pinton Zustand, denn dies ist der Zustand der Reifheit, bei dem die Früchte eine sehr ähnliche Konsistenz aufweisen, wie die Früchte von Huapag im gefleckten Zustand. Dies ist üblicherweise der reifste Zustand der Früchte, die sich auf dem Baum Solanum befinden, der im Bereich von Archidona im Monat Dezember wächst.



   Eine Anforderung, die der Alkohol, der zur oben erwähnten Extraktion herangezogen wird, erfüllen muss, ist die, dass er sich aus Wasser leicht abdestillieren   lässt.    Durch diese Bedingung ist praktisch die Auswahl der Alkohole auf die folgenden beschränkt: Methanol, Äthanol, Isopropanol und Mischungen dieser Alkohole. Äthanol und Isopropanol sind dabei bevorzugt und Isopropanol ist der am meisten bevorzugte Alkohol. Die relativen Anteile des Alkoholes und des Wassers können in weiten Grenzen variieren, bevorzugt ist jedoch ein Anteil im Bereich von etwa 50% bis etwa   900in.   

 

   Vor der Extraktion werden die Früchte, die entweder im frischen Zustand oder im getrockneten Zustand eingesetzt werden können, geschnitten oder gebrochen, um den Zutritt des Extraktionsmittels in das Innere der Frucht zu erleichtern.



  Wenn man die Früchte zerschneidet oder zerbricht, dann soll Sorge getragen werden, dass ein Zerbrechen der Samen möglichst vermieden wird, denn wenn die Samen zerbrochen oder verschnitten werden, dann werden aus diesen Verunreinigungen extrahiert, die schwer von den erwünschten Produkten abzutrennen sind.



   Nach der Extraktion wird im wesentlichen der gesamte Alkohol aus dem Extrakt durch Destillation entfernt. Diese Destillation kann bei atmosphärischem Druck ausgeführt werden, es ist jedoch vorzuziehen, einen verminderten Druck anzu  wenden, so dass die Temperatur der siedenden Flüssigkeit nicht über 60   "C    ansteigt. Nach der Destillation wird das Gewicht des wässrigen Extraktes vorzugsweise durch die Zugabe von Wasser oder durch weitere Destillation so eingestellt, wobei eine gegebenenfalls durchzuführende weitere Destillation unter Aufrechterhaltung der gleichen Temperaturgrenze und des Druckes durchzuführen ist wie die vorangegangene Destillation. Das minimale Gewicht des wässrigen Extraktes nach der Einstellung von der Menge dieses wässrigen Extraktes hängt davon ab, ob die Frucht vor der Durchführung der Extraktion getrocknet wurde.

  Falls die Früchte getrocknet wurden, was dazu führen dürfte, dass die Verunreinigungen leichter ausgefällt werden, beträgt dieses minimale Gewicht das 0,2fache des Trockengewichtes der Früchte. Wenn jedoch die Früchte nicht getrocknet wurden, dann beträgt dieses minimale Gewicht vorzugsweise das 0,3fache des Nassgewichtes.



  Das bevorzugte Gewicht des wässrigen Extraktes nach der Einstellung beträgt etwa die Hälfte dieses Nassgewichtes der Früchte. Wenn man die Einstellung des Gewichtes in Richtung zu höheren Gewichten verschiebt, dann dürfte dies keine   Nach-    teile mit sich bringen, ausser denjenigen, dass es unangenehm ist, mit grösseren Volumina zu arbeiten und dass auch ein grösserer Verlust der Glycoside aufgrund der Löslichkeit der Glycoside auftritt, wenn diese Glycoside dann anschliessend ausgefällt werden.



   Es ist vorzuziehen, die Einstellung des Gewichtes bei einer erhöhten Temperatur, insbesondere bei etwa 60   "C    durchzuführen, und zwar aus den beiden in der Folge erwähnten Gründen. Erstens einmal ist eine derartige Temperatur angenehm, weil nach dem Abschluss der Destillation der wässrige Extrakt bei einer erhöhten Temperatur vorliegt. Zweitens einmal ist diese Temperatur vorteilhaft, weil die nachfolgende Filtration des Niederschlages etwas leichter ist, falls die Einstellung bei einer erhöhten Temperatur erfolgt ist.



   Sobald diese Einstellung der Menge erreicht wurde, bildet sich ein Niederschlag von Verunreinigungen, der in der Folge auch mit  P  bezeichnet wird, und dieser Niederschlag wird von dem wässrigen Extrakt abgetrennt. Die Abtrennung kann bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt werden, aber da man daran interessiert ist, eine möglichst vollständige Ausfällung der Verunreinigungen zu erreichen, ist es vorzuziehen, diese Abtrennung des Niederschlages bei Zimmertemperatur durchzuführen, vorzugsweise nachdem der auf die gewünschte
Menge gebrachte Extrakt mindestens eine Stunde bei Zimmer temperatur stehengelassen wurde. Die Abtrennung des Nieder schlages der Verunreinigungen kann durch Zentrifugieren, durch Filtrieren und durch beliebige andere geeignete Massnahmen erfolgen.



   Die Flüssigkeit, die nach der Abtrennung des Niederschlages der Verunreinigungen zurückbleibt, enthält die Glycoside in gelöster Form. Diese Glycoside können aus der Flüssigkeit nach bekannten Arbeitsverfahren gewonnen werden, beispielsweise indem man wässrigen Ammoniak oder wässriges Natriumhydroxid zusetzt, wobei dadurch die Glycoside ausgefällt werden. Andererseits kann die Flüssigkeit auch direkt als Ausgangsmaterial zur Herstellung von rohen Glycosiden herangezogen werden.



   Verschiedene Kriterien können angewandt werden, um zu zeigen, dass die Stufen der Einstellung des Gewichtes des wässrigen Extraktes und der Entfernung des Niederschlages der Verunreinigungen tatsächlich dazu dienen, um die Reinheit der extrahierten Glycoside zu erhöhen. Beispielsweise hat es sich gezeigt, dass die Menge der Glycoside in dem Extrakt vor der Entfernung des Niederschlages der Verunreinigungen im wesentlichen gleich ist mit der Menge der Glycoside, die nach der Entfernung des Niederschlages der Verunreinigungen zurückbleiben. Dieses Kriterium wird bei den Beispielen l-A und V-A angewandt.



   Ein weiteres Merkmal ist dasjenige, dass gezeigt werden konnte, dass dasjenige Material, das als Verunreinigungen bezeichnet wird, tatsächlich nicht aus Glycosiden des Solasodines besteht, wie dies aufgrund des Schmelzverhaltens zu ersehen ist. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Beispiele I-A und VIII-A verwiesen.



   Des weiteren wurde das Verhalten bei der Hydrolyse der rohen Glycoside, aus denen der Niederschlag der Verunreinigungen abgetrennt wurde, mit dem Verhalten der rohen Glycoside, die in ähnlicher Weise hergestellt wurden, ohne dass jedoch der Niederschlag der Verunreinigungen entfernt wurde oder zu denen dieser Niederschlag wieder zugesetzt wurde, verglichen. Diese Merkmale wurden im Beispiel VI und in den unmittelbar darnach beschriebenen Versuchen untersucht.



   Ein weiteres Merkmal besteht darin, dass die Farbe, die Konsistenz und das Volumen des Niederschlages der Verunreinigungen, der bei einem bestimmten Experiment erhalten wurde, mit den entsprechenden Eigenschaften eines Niederschlages eines weiteren Experimentes verglichen wurde, bei dem andere Arbeitsbedingungen angewandt wurden. Diese Merkmale sind in den Beispielen V-A, VII,   Xlll,    XIV, XV, XVI und XVII beschrieben.



   In demjenigen Teil des erfindungsgemässen Verfahrens, der sich auf die Hydrolyse der Glycoside bezieht, können Glycoside als Ausgangsmaterialien herangezogen werden, die aus den Früchten einer beliebigen Pflanze der Gattung Solanum stammen. Vorzugsweise verwendet man jedoch Glycoside, die aus den Früchten von Pflanzen der Gruppe von sternförmigem Leptostemonum stammen und insbesondere ist es bevorzugt, Glycoside zu verwenden, die aus Früchten stammen, die Früchte des Baumes Solanum im fleckigen Reifungsstadium sind oder Früchte von Huapag im gelb-grünen Reifungsstadium. Speziell bevorzugt ist es, Früchte von Huapag im gefleckten Reifungsstadium als Quelle für die Glycoside heranzuziehen.



   Bei der Hydrolyse der Glycoside von Solasodin werden spezielle Anteile an dem rohen Glycosid, an Isopropanol, an Chlorwasserstoffsäure und an Wasser angewandt. Sobald die Hydrolyse vollständig ist, wird der pH-Wert der Mischung auf 9 bis 10 eingestellt, indem man konzentriertes wässriges Alkali zusetzt. Dabei bildet sich ein Niederschlag, der im wesentlichen die gesamte Menge der Aglycone enthält. Dieser Niederschlag wird leicht von dem darüber stehenden flüssigen Material durch Filtration oder durch Zentrifugieren abgetrennt. Überraschenderweise hat es sich gezeigt, dass im wesentlichen die gesamte Menge der Verunreinigungen, die in dem so gebildeten Niederschlag enthalten sind, sich leicht durch Waschen mit Wasser entfernen lassen, wobei das erwünschte Solasodin in einem sehr guten Reinheitszustand erhalten wird.



   Das konzentrierte wässrige Alkali, das zur Einstellung des pH-Wertes verwendet wird, ist Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder eine Mischung davon. Die minimale Konzentration, bei der man vorzugsweise arbeitet, beträgt 20   Gew.-0/o    Natriumhydroxid, bezogen auf das Gewicht der Lösung, oder ein Äquivalent bezüglich der neutralisierenden Wirkung einer Lösung oder Suspension irgendeiner der anderen oben erwähnten Basen.

 

  Eine Konzentration, die zweimal so gross ist wie die oben angeführte ist dabei speziell bevorzugt, und es ist im allgemeinen vorteilhafter, die Hydroxide zu verwenden, und nicht die Carbonate. Insbesondere bevorzugt ist eine 40   Gew.-0/cige    wässrige Natriumhydroxidlösung.



   Weiter oben wurde bezug genommen auf den pH-Wert der Mischung nach der Hydrolyse und nach dem Alkalischmachen.



  Es hat sich herausgestellt, dass die Bestimmung dieses pH-Wertes mit einem typischen pH-Meter nicht praktisch   jst,    weil es schwierig, falls nicht überhaupt unmöglich ist, eine konstante Ablesung des pH-Wertes zu erreichen. Es hat sich als wesent  lich günstiger herausgestellt, den pH-Wert mit einem Indikatorpapier zu bestimmen, wie zum Beispiel dem Universalindikator  Ederol  des pH-Bereiches 1 bis 13, der von der J.C. Binzer Vertriebs GmbH, Harzfeld Eder, Deutschland, hergestellt wird, wobei die pH-Wert-Bestimmung nach denjenigen Instruktionen erfolgt, die auf dem Indikatorpapier angegeben sind. Das angeführte Indikatorpapier enthält 2 Typen an Papier, wobei die eine Type für einen pH-Bereich von 6 bis 13 vorgesehen ist.



  In allen Fällen, wo auf die Bestimmung des pH-Bereiches in der alkalischgemachten Mischung bei der Durchführung der Hydrolyse bezuggenommen wird, versteht man dabei die Bestimmung mit dem erwähnten Universalindikatorpapier des oben angeführten pH-Bereiches des Markennamens  Ederol .



   Bei der Zugabe des konzentrierten wässrigen Alkalis beobachtet man, dass die Viskosität der Hydrolyse-Mischung abnimmt und dass die Farbe des flüssigen Materials dunkler wird. Diese Merkmale zeigen an, dass man sich dem erwünschten pH-Bereich nähert, es wird jedoch die Bestimmung des erreichten pH-Wertes vorzugsweise unter Verwendung des oben erwähnten Universalindikators  Ederol  durchgeführt.



   Eine Erhitzung der Glycoside des Solasodins mit einem angesäuerten wässrigen Alkohol zur Durchführung der Hydrolyse ist bekannt. Was neu an der beim erfindungsgemässen Verfahren durchgeführten Hydrolyse ist, ist die Auswahl der Mengenverhältnisse der einzelnen Bestandteile zueinander in dem zur Hydrolyse herangezogenen Medium, sowie die Auswahl eines bestimmten Alkohols, nämlich Isopropanol, in Kombination mit dem nachfolgenden Alkalischmachen der Hydrolyse Mischung in der angegebenen Weise. Alle diese Merkmale führen dazu, dass sich bei der Hydrolyse ein Niederschlag bildet, der aus dem gewünschten Aglycon besteht, das mit solchen Verunreinigungen vermischt ist, die leicht durch einen mit Wasser durchgeführten Waschvorgang entfernbar sind.



   Wie es bekannt ist, ist die Verwendung einer erhöhten Temperatur notwendig, um die Hydrolyse der Glycoside bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens mit einer ausreichenden Geschwindigkeit ablaufen zu lassen. Die Temperatur, die in den nachfolgenden Beispielen gewählt wurde, ist diejenige, die benötigt wird, um die jeweilige Lösungsmittelmischung bei einem gewählten Druck von etwa 540 mm Hg unter Rückfluss sieden zu lassen, wobei der hier angegebene Druck der normale Atmosphärendruck in Quito, Ecuador, ist, nämlich dem Ort, wo die vorliegenden Versuche durchgeführt wurden.



  Den einzigen wesentlichen Einfluss, den geringe Änderungen der Hydrolysetemperatur ausüben, ist jedoch derjenige, dass dadurch mässige Änderungen in der Hydrolysegeschwindigkeit hervorgerufen werden, Dementsprechend würden die Hydrolyseverfahren, die in den Beispielen beschrieben sind, rascher ablaufen, wenn das Kochen unter Rückfluss bei einem Druck durchgeführt würde, der Meeresniveau entspricht. Falls erwünscht, wäre es sinnvoll, die Hydrolyse unter leicht erhöhtem Druck in noch kürzeren Zeiten durchzuführen.



   In den folgenden Beispielen wird die Zeit, die man zur Durchführung der Hydrolyse benötigt, mit 3 Stunden angegeben, wobei dies der Zeitraum ist, den man benötigt, um eine im wesentlichen vollständige Hydrolyse unter den in den Beispielen angeführten Bedingungen hervorzurufen. Wenn es erwünscht ist, die Länge der Zeit, die zur Durchführung der Hydrolyse benötigt wird, zu bestimmmen, beispielsweise unter Bedingungen, die wesentlich von denjenigen verschieden sind, die in den Beispielen beschrieben werden, dann kann dies so durchgeführt werden, indem man eine Reihe von Testhydrolysen während unterschiedlicher Zeiträume durchführt und die kürzeste Zeit anwendet, die eine befriedigende Ausbeute liefert Üblicherweise soll diese Zeit dabei so ausgewählt werden, dass bei längeren Hydrolysezeiten keine wesentliche Erhöhung der Produktausbeute auftritt.



   In den folgenden Beispielen werden die Hydrolyse Mischungen gekühlt, ehe man sie neutralisiert. Dennoch ist ein Alkalischmachen bei höheren Temperaturen oder tieferen Temperaturen ebenso gut durchführbar. Natürlich wird beim Alkalischmachen eine bedeutende Wärme entwickelt. Dementsprechend kann es nötig sein, Schritte zu unternehmen, um einen Verlust an Isopropanol zu verhindern. Dies kann dadurch erreicht werden, dass man das Reaktionsgefäss von aussen her kühlt oder dass man auf das Reaktionsgefäss einen Rückflusskühler aufsetzt. Da jedoch zu hohe Temperaturen während des Alkalischmachens zu einer gewissen Zersetzung des Solasodins führen können, ist es vorzuziehen, das Alkalischmachen bei einer Temperatur erfolgen zu lassen, die nicht wesentlich über der Zimmertemperatur liegt.



   Während die Geschwindigkeit, mit der das wässrige Alkali zugesetzt wird, nicht wichtig ist, ist es hingegen wünschenswert, die Mischung gut zu rühren, wenn man das Alkali zugibt, um eine ungünstige Uberschreitung des angegebenen pH-Bereiches in gewissen Bereichen der Mischung zu verhindern. Die Zugabe eines mässigen Überschusses an Alkali, der mehr ist als diejenige Menge, die benötigt wird, um den angegebenen pH-Bereich zu erreichen, ist jedoch nicht besonders nachteilig, weil der pH-Bereich wieder in die gewünschten Grenzen gebracht werden kann, indem man eine gewisse Menge an Chlorwasserstoffsäure beifügt. Vor dem Alkalischmachen liegt das Aglycon als Hydrochlorid vor. Beim Alkalischmachen führt dies dazu, dass das freie Aglycon ausgefällt wird.



   Es ist wünschenswert, dass das Zentrifugieren oder das Filtrieren bei einer Temperatur ausgeführt wird, die nicht wesentlich oberhalb der Zimmertemperatur liegt, um einen zu starken Verlust des Aglycons aufgrund der Löslichkeit des Aglycons in der Flüssigkeit zu vermeiden. Ausserdem ist es vorteilhaft, die alkalisch gemachte Mischung stehen zu lassen, ehe der feste Niederschlag abgetrennt wird, weil dadurch eine vollständigere Ausfällung des Aglycones erreicht wird.



   Bei der Durchführung des Hydrolyse-Schrittes im erfindungsgemässen Verfahren hat es sich als notwendig erwiesen, dass die Zusammensetzung der Hydrolyse-Mischung wie in der Folge angegeben ist, wobei sämtliche Mengen Gewichtsteile sind.

 

  Bestandteil Gewichtsteile Glycoside bis zu 16 Isopropanol 55 bis 72 HCI 4bis 8 Wasser bis zur Erreichung von 100
In der Folge werden bevorzugte und speziell bevorzugte Mengenverhältnisse in der Hydrolyse-Mischung angeführt: Bestandteil bevorzugter speziell
Bereich bevorzugt Glycoside 6-16 10-13 Isopropanol 60-65 HCI 5- 7 6
Andere Bestandteile als Wasser und die tatsächlichen Glycoside, die in dem rohen Glycosid vorkommen, werden bei dieser Berechnung der Zusammensetzung der Hydrolyse Mischung nicht in Betracht gezogen.



   Zwei Faktoren beeinflussen die Auswahl der Mengenverhältnisse von Wasser und Isopropanol in dem Lösungsmittelgemisch. Je geringer die Konzentration an Wasser ist, die in der Hydrolyse-Mischung vorliegt, um so sauberer läuft die Hydro  lyse-Reaktion ab, wobei die Untergrenze der Konzentration an Wasser vom praktischen Gesichtspunkt her diejenige ist, die in einer Hydrolyse-Mischung vorliegt, in der die einzige Quelle für das Wasser dasjenige ist, das in der konzentrierten Chlorwasserstoffsäure enthalten ist, welche verwendet wird, um die erforderliche Salzsäure zur Verfügung zu stellen. Andererseits wird die Viskosität der Hydrolyse-Mischung erhöht, wenn nur sehr geringe Mengen an Wasser verwendet werden, und diese hohe Viskosität setzt daher die Obergrenze der Konzentration an Glycosid fest, die praktisch eingesetzt werden kann.



  Dementsprechend ist es notwendig, ein Kompromiss bezüglich der Auswahl der Wasserkonzentration zu treffen.



   Eine weitere Quelle, die Wasser in der Hydrolyse-Mischung liefert, kann die Feuchtigkeit der Glycoside sein. Dieses Mate rial, das üblicherweise als Filterkuchen erhalten wird, der noch mit Wasser feucht ist, muss nicht getrocknet werden, ehe man es in die zur Durchführung der Hydrolyse herangezogenen
Mischung einverleibt, ausser ein derartiger Arbeitsschritt ist nötig, um zu verhindern, dass der Wassergehalt der Hydrolyse mischung über den gewünschten Wert ansteigt.



   Die Hydrolyse nach dem erfindungsgemässen Verfahren bezieht sich im Prinzip auf die Hydrolyse von rohen Glycosi den, d. h. denjenigen, die in dem unreinen Zustand vorliegen, der erhalten wird, wenn man eine einfache Extraktion der Gly coside aus dem pflanzlichen Material durchführt. Bei der
Hydrolyse von gereinigten Glycosiden dürfte die Abtrennung des Aglycones von den Nebenprodukten relativ einfach sein, so dass die speziellen Arbeitsbedingungen, die bei der Durchfüh rung des erfindungsgemässen Verfahrens angewandt werden, in diesem Fall möglicherweise nicht nötig sind.



   Das bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfah rens angewandte Hydrolyse-Verfahren arbeitet insbesondere gut, wenn rohe Glycoside, wie diejenigen, die beim erfindungs gemässen Verfahren gebildet werden, eingesetzt werden, wobei diese Glycoside eine Reinheit von etwa 90   Gew.- /o,    bezogen auf das Trockengewicht des Materials, aufweisen.



   Der beim erfindungsgemässen Verfahren erfolgende
Hydrolyse-Schritt liefert jedoch auch befriedigende Ergeb nisse, wenn Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, die reiner oder weniger rein sind. Die Reinheit des als Endprodukt erhal tenen Solasodines wird jedoch nachteilig beeinflusst, wenn das rohe Glycosid zu grosse Mengen an Verunreinigungen enthält.



      Beispiels   
A. Herstellung des rohen Glycosides
Die Früchte von Huapag werden in dem gefleckten Sta dium gepflückt. Ein Kilogramm der Früchte wird verwendet und jede Frucht wird geviertelt, indem man zwei senkrecht auf einanderliegende Schnitte entlang der Achse der Frucht anwendet. Die Frucht wird dann in einem Trockenschrank bei
60   C    getrocknet, bis sie genug brüchig ist, um leicht vermahlen zu werden. Anschliessend wird die Frucht in einer einfachen ausgehöhlten Scheibenmühle vermahlen, die so eingestellt ist, dass man ziemlich gut ein Aufbrechen der Samen vermeiden kann. Das Gewicht der vermahlenen Früchte beträgt 270 g.



   Der Feststoffgehalt der vermahlenen Früchte beträgt   94 /0    und zwar wurde dieser durch den Gewichtsverlust bei 100   "C    fest gestellt.



   Zur Extraktion werden die vermahlenen Früchte in einen
2-Liter Erlenmeyer Kolben gegeben und man gibt 810 ml eines wässrigen Isopropanols, das 77   Vol.-0Io    Isopropanol enthält, zu.



   Der Kolben wird verschlossen, und die Extraktion wird bei
Zimmertemperatur während 2 Stunden ausgeführt, indem man
Zyklen von 5 Minuten einhält, während denen heftig mit der
Hand geschüttelt und dann wieder ruhen gelassen wird. Die zur
Extraktion herangezogene Mischung wird unter Verwendung von Filterpapier und eines konischen Trichters vom flüssigen
Material befreit und die Feststoffe werden wieder in den Erlenmeyer Kolben zurückgegeben. Für eine zweite Extraktion verwendet man einen Anteil von 540 ml des wässrigen Isopropanols und man gibt zu dem Rückstand diese Flüssigkeit zu und führt wieder die Schüttelvorgänge und das Stehenlassen durch, wobei der einzige Unterschied zu der ersten Behandlung darin besteht, dass man diesmal nur eine Stunde extrahiert anstatt zwei Stunden. Wieder werden die flüssigen Materialien wie oben beschrieben abfiltriert.

  Dann erfolgt eine dritte Extraktion, die identisch ausgeführt wird, wie die zweite. Alle drei Filtrate werden miteinander vereinigt, und die vereinigten flüssigen Materialien werden auf ihren Gehalt an Glycosiden untersucht, wobei man feststellte, dass sie einen Gesamtgehalt von 16,7 g an Glycosiden aufwiesen.



   Die Bestimmung der Glycoside des Solasodins wird in allen Fällen, die in der vorliegenden Anmeldung beschrieben sind, nach dem Verfahren von Lewis und Liljegren, siehe Phytochemistry,   9,2194(1970)    ausgeführt, wobei sich das hier angewandte Arbeitsverfahren von dem dort beschriebenen dadurch unterscheidet, dass die Proben (in wässrigem Isopropanol) zur Trockene eingedampft werden, ehe die Analyse durchgeführt wird und dass die Proben dann in Phosphorsäurelösung aufgelöst werden, ehe die Formaldehydlösung zugesetzt wird.



   Die vereinigten flüssigen Materialien werden dann langsam in einem 1 Liter Rotationsverdampfer eingebracht, der mit einem Wasserbad auf eine Temperatur von 60 bis 70   "C    erhitzt wird. Der anfängliche Druck beträgt etwa 150 mm Quecksilbersäule und allmählich vermindert man den Druck auf 50 mm Hg und zu diesem Zeitpunkt besteht das Destillat im wesentlichen aus reinem Wasser. Man lässt den wässrigen Rückstand nicht abkühlen, sondern sein Gewicht wird dann durch die Zugabe von erwärmtem Wasser einer Temperatur von 60 bis 70   "C so    eingestellt, dass das Gesamtgewicht dann 510 g ausmacht. Man gibt das Wasser während eines Zeitraumes von 2 Minuten zu und die Mischung wird dabei gerührt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag. Man lässt die Mischung dann 4 Stunden lang stehen und während dieser Zeit kühlt sie sich etwa auf Zimmertemperatur ab.

  Die darüber stehende Flüssigkeit wird dann durch ein Filterpapier mittlerer Porengrösse dekantiert und schliesslich wird der so erhaltene Niederschlag P auf das Filterpapier aufgebracht. Dieser Niederschlag der Verunreinigungen, der mit P bezeichnet wird, ist zwar feinteilig, aber er lässt sich dennoch leicht abfiltrieren. Seine Farbe ist olive-graubraun. Nachdem man diesen Niederschlag bei 100   "C    getrocknet hat, besitzt er ein Gewicht von 1,9 g. Dieses Material beginnt bei etwa 160   "C    zu schmelzen, ist jedoch bei 230   "C    noch nicht vollständig geschmolzen.



   Das Filtrat wird in einen   l-Liter-Rundkolben    gegeben, der mit einem Rückflusskühler ausgestattet ist, und man erhitzt dann auf 80   "C.    Man belässt das Filtrat bei dieser Temperatur und rührt mit einem magnetischen Rührer, während man 15 ml an   25 /Oigem    wässrigen Ammoniak zugibt. Dann rührt man bei 80   "C    noch eine weitere Stunde lang. Die Mischung wird sofort durch ein Papierfilter mittlerer Qualität abfiltriert und das Filtrat verworfen. Das Filtrat hat einen pH-Wert im Bereich von 9 bis 10 und es ist frei von Glycosiden, wie dies durch den Dragendorff-Test bewiesen werden kann.

 

   Der Filterkuchen, der sich noch auf dem Filterpapier befindet, wird zwischen Löschpapier abgepresst, um möglichst viel Flüssigkeit aus dem Filterkuchen zu entfernen. Dann trocknet man bei 60   "C    bis ein endgültiges Gewicht von 25,7 g erreicht wird. Wenn man weiter bei 100   "C    trocknet, dann ergibt sich ein Gewichtsverlust von   27,70/0.    Bei einer Analyse der Probe zeigte es sich, dass der Filterkuchen von 25,7 g einen Gehalt von 16,7 g an Glycosiden aufweist und dies spricht dafür, dass ein vernachlässigbarer Verlust an Glycosiden bei der Reinigung und Isolierung auftritt.



   Bei einem in analoger Weise durchgeführten Versuch, bei dem das Kühlen, das Abwarten und das Abfiltrieren des   Niederschlages der Verunreinigungen, also des Niederschlages P weggelassen wurde, und bei dem die Glycoside, wie in Beispiel I-A ausgefällt wurden, war es nicht möglich, die ausgefällten Glycoside abzufiltrieren.



  B. Herstellung des Aglycons aus den Glycosiden
In einen l-Liter-Rundkolben, gibt man 46 g der noch feuchten rohen Glycoside, die nach dem in Teil A dieses Beispiels beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, sowie ferner 138 g Isopropanol, 37 g Chlorwasserstoffsäure mit einem Gehalt von 37,6% HCI und 9 g Leitungswasser. Der Kolben wird mit einem Rückflusskühler ausgestattet und man rührt magnetisch und erhitzt dann in einem Wasserbad 3 Stunden lang, um unter Rückfluss zu kochen. Am Ende dieser Zeit ist der Kolbeninhalt eine hellbraune Suspension, die man während eines Zeitraumes von 2 Stunden auf Zimmertemperatur abkühlen lässt. Dann gibt man 40 Gew.-% Natriumhydroxid in Wasser zu. Das Natriumhydroxid wird anfänglich in Portionen von 5 ml zugesetzt und später tropfenweise. Zwischen den einzelnen Zugaben wird die Mischung von Hand heftig während 1 Minute oder 2 Minuten durchgeschüttelt.

  Bei einem pH-Wert von 9 nimmt die Viskosität der Mischung merklich ab und die Farbe vertieft sich und die Ausbildung einer zweiten flüssigen Phase wird sichtbar. Die Zugabe des Alkali wird unterbrochen, sobald der pH-Wert im Bereich von 9,5 bis 10 liegt und zu dieser Zeit beobachtet man eine wesentliche Trennung der Flüssigkeit in 2 Phasen und die Ausbildung eines Niederschlages. Die gesamte Menge an Natriumhydroxidlösung, die zugegeben wird, beträgt 29 ml. Man lässt die Mischung   11/2    Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen und filtriert dann lediglich unter der Einwirkung der Schwerkraft durch ein Papierfilter mittlerer Qualität. Der Niederschlag wird getrocknet, indem man ihn zwischen Löschpapier abpresst.



   Das Filtrat besteht aus zwei Schichten. Die obere Schicht ist braun und sie dürfte den Hauptteil des Isopropanols und zusätzlich zu den Verunreinigungen einen sehr geringen Teil an Solasodin enthalten. Die untere Schicht ist dunkelbraun und sie dürfte Wasser, Natriumchlorid und Verunreinigungen enthalten. Das gesamte Filtrat wird verworfen.



   Der feuchte Niederschlag wird mit 1 Liter Leitungswasser gerührt und man gibt dabei wässrige Chlorwasserstoffsäure zu, bis der pH-Wert im Bereich zwischen 6 und 7 liegt. Dann lässt man über Nacht stehen. Anschliessend wird die Mischung nur unter dem Einfluss der Schwerkraft durch ein Papierfilter mittlerer Qualität filtriert und der Niederschlag wird zwischen Löschpapier abgepresst.



   Der Niederschlag wird in einem Heizschrank bei 60   "C    während 12 Stunden getrocknet.



   Das Trockengewicht des Niederschlages beträgt 14 g und er schmilzt bei 196 bis 198   "C. Der Gehalt an Solasodien    beträgt 1,25% und dieser wurde nach dem Verfahren von Bragina und Pervacheva (L.N. Bragina und T.D. Pervacheva, Med.



  Prom. SSSR, 16, Nr. 11,36-9(1962) bestimmt. Dieses Arbeitsverfahren wurde bei allen Analysen von Solasodien, die in der vorliegenden Anmeldung beschrieben sind, angewandt. Man nimmt aufgrund der folgenden Tatsachen an, dass der Niederschlag zu 97% aus Solasodin besteht.



   Es wird in der Literatur angegeben, dass reines Solasodin im Bereich von 200 bis 202   "C    schmilzt. Eine zu einem früheren Zeitpunkt entnommene weniger reine Probe, die in diesem Zusammenhang hergestellt wurde, besass einen Schmelzpunkt von 191 bis 197   "C    und sie enthielt 95% Solasodin, wenn man den Gehalt nach der Methode von Birner (siehe J. Birner, J.



  Pharm. Sci.,   58,258(1969)    bestimmte. Die Methode von Birner, die in der oben erwähnten Literaturstelle beschrieben ist, ist dazu bestimmt, um Steroidbasen in Früchten festzustellen. Sein Arbeitsverfahren A ist jedoch direkt anwendbar, um den Solasodingehalt in einem trockenen Pulver zu bestimmen und dieses Arbeitsverfahren wurde in der genannten Weise bei den hier durchgeführten Versuchen angewandt.



   Durch Interpolation, die auf dem Mittelpunkt des Schmelzbereiches basiert, wurde abgeschätzt, dass man eine Reinheit des Produktes von 97% erreichte. Diese Methode der Feststellung des Reinheitsgrades des Solasodins ist diejenige, die in der gesamten Beschreibung angewandt wird. Die 46 g des rohen Glycosides, das zur Durchführung dieses Beispiels herangezogen wurde, enthalten 30 g des Glycosides von Solasodin.



  Dementsprechend stellen die 14 g des Produktes eine   980/obige    Ausbeute bei der Durchführung des Hydrolyseschrittes dar.



   In der zur Hydrolyse angewandten Mischung dieses Beispiels beträgt der Isopropanolgehalt 60   Gew.-0/o,    der Gehalt an   HCl 6      Gew.- /o    und der Gehalt an Glycosiden 13   Gew.-0/o.   



  Beispiele II und III
In den Beispielen II und III werden die Hydrolyseverfahren so durchgeführt, wie dies in Beispiel I beschrieben ist, wobei der einzige Unterschied darin besteht, dass die Anteile des in der Hydrolyse-Mischung verwendeten Materials unterschiedlich sind. Die Mengenverhältnisse, die in diesen Beispielen angewandt werden, und die dabei erzielten Ergebnisse sind in der am Ende der Beispiele angeführten Tabelle I zusammengestellt.

  In dieser Tabelle werden auch die Ergebnisse des Beispiels I-B zu Vergleichszwecken nochmals angeführt Beispiel IV
Das Arbeitsverfahren des Beispiels I-B wird eingehalten, wobei die einzige Ausnahme darin besteht, dass 550   g des    feuchten rohen Glycosides verwendet werden, das wie in Beispiel I-A beschrieben, hergestellt wird, wobei man jedoch gründlicher bei 60   "C    trocknet und der Gehalt an Glycosiden beträgt 458 g, was 11,8 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der zur Hydrolyse herangezogenen Mischung entspricht. Das Volumen des Wassers, das verwendet wird, um den Niederschlag zu waschen, beträgt 19 Liter. Das Produkt wiegt 205 g und es schmilzt im Bereich von 197 bis 199   "C    und hat einen Diengehalt von 0,67%.

  Dies ist eine   98 /Oige    Ausbeute, bezogen auf die als Ausgangsmaterial eingesetzten Glycoside. Die Ergebnisse dieses Beispiels sind ebenfalls in der Tabelle I angeführt.



  Beispiel V
Das hier angewandte Arbeitsverfahren ist identisch mit demjenigen, das in Beispiel I verwendet wurde, wobei lediglich die folgenden Unterschiede zu dem dort beschriebenen Verfahren bestehen: A. Herstellung des rohen Glycosides
Die Früchte, die zur Herstellung verwendet wurden, waren 1,24 kg der Früchte des Baumes Solanum, die ein solches Ausmass der Reife erreicht hatten, dass sie eine ähnliche Konsistenz besassen, wie die Früchte von Huapag im gefleckten Zustand. Die Farbe der Früchte ist grün. Nach dem Vermahlen wiegen die getrockneten Früchte 220 g und sie besitzen einen Feststoffgehalt von 95,5%. Der Gehalt an Glycosiden der vereinigten Extrakte beträgt 11,8 g. Das Gewicht des wässrigen Extraktes wird auf 440 g eingestellt. Nach dem Trocknen bei 60   "C    wiegen die Glycoside 17 g. 

  Die Analyse zeigt einen Glycosidgehalt von 11,7 g an und beim Trocknen bei 100   "C    erhält man einen Gewichtsverlust von 19%. Dementsprechend betragen Verunreinigungen, die in den 17 g der Glycosiden enthalten sind, 12%.



   Die Niederschlag der Verunreinigungen P besitzt eine ähnliche Farbe und eine ähnliche Konsistenz, wie derjenige, der nach Beispiel I-A erhalten wurde. Sein Volumen scheint gleicherweise in Übereinstimmung mit der Menge an Früchten zu stehen, die auf die Glycoside aufgearbeitet wurden.  



  B. Hydrolyse der Glycoside
Zur Durchführung der Hydrolyse wurden die gesamten 17 g der feuchten rohen Glycoside verwendet, die nach dem Verfahren des Beispiels V-A hergestellt wurden. Ein 500 ml Kolben wird verwendet und die Prozentsätze der Reagenzien sind in der Tabelle I ebenso wie die Daten des Produktes angeführt. Zum Alkalischmachen benötigte man 11,5 ml einer   40zeigen    Natronlauge. Zum Waschen des Niederschlages wurden 500 ml Wasser verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengestellt.



  Beispiel   VI   
Dieses Beispiel wird in identischer Weise ausgeführt, wie
Beispiel I, wobei jedoch die folgenden Unterschiede bestanden.



   Jede Frucht wird grob zerschnitten und zwar in etwa 16 Stücke. Die Frucht wird nicht getrocknet. Als Lösungsmittel zur Extraktion verwendet man wässriges Isopropanol mit einem Isopropanolgehalt von 82   Vol-0/o. 4    Extraktionen werden ausgeführt, wobei jede mit 500 ml des Lösungsmittels zur
Extraktion durchgeführt wird. Die Extraktion erfolgt jeweils während einer Stunde. Der wässrige Extrakt, der nach dem
Abdestillieren des Isopropanols erhalten wird, wird auf ein
Volumen von 600 ml verdünnt. Bei der Ausfällung der Glyco side verwendet man 21 ml an   250/obigem    wässrigen Ammoniak.



   Zum Zwecke der Feststellung des Wassergehaltes bei der Her stellung der Lösungsmittel, die zur Durchführung der Hydro lyse verwendet werden, nimmt man an, dass der feuchte
Kuchen der rohen Glycoside 14 g an Glycosiden und 1,5 g an
Verunreinigungen enthält, wobei der Rest Wasser ist. Zur
Durchführung der Hydrolyse wird ein Kolben eines Raumin haltes von 500 ml verwendet. Die Zusammensetzung der zur
Hydrolyse angewandten Mischung ist ebenfalls in Tabelle I angeführt. Der Niederschlag wird mit 500 ml Wasser gewa schen, ohne dass man Säure zugibt. Die dabei erzielten Ergeb nisse sind in Tabelle I zusammengestellt.



   Der Niederschlag der Verunreinigungen, also der Nieder schlag P besitzt eine ähnliche Farbe und eine ähnliche Konsi stenz wie derjenige, der nach Beispiel I-A erhalten wurde. Das
Volumen des Niederschlages dürfte in Übereinstimmung mit der Menge an Früchten stehen, die verarbeitet wurden.



   Bei einem in gleicher Weise durchgeführten Versuch, bei dem die Verunreinigungen, die aus dem wässrigen Extrakt aus gefällt wurden, wieder mit den Glycosiden nach der Isolierung der Glycoside vermischt wurden, begann das endgültige Pro dukt, das nach der Hydrolyse und Isolierung erhalten wurde, bis zu einer Temperatur von 210   "C    nicht zu schmelzen. Wenn also das so erhaltene endgültige Produkt Solasodin enthielt, dann lag dies'es in einem sehr unreinen Zustand vor.



   Bei anderen analog durchgeführten Versuchen, bei denen das Gewicht des wässrigen Extraktes in derjenigen Weise ein gestellt wurde, die in Beispiel VI beschrieben ist, wobei jedoch die folgenden Arbeitsschritte, nämlich Kühlen, Abwarten und
Filtrieren zur Entfernung des Niederschlages P weggelassen wurden, begann ebenfalls das endgültige Produkt, das bei der
Hydrolyse erhalten wurde, bis zu einer Temperatur von 210   "C    nicht zu schmelzen. Wenn also das endgültige Produkt Solaso din enthielt, dann lag dieses in einem sehr unreinen Zustand vor.



   Beispiel VII
Sowohl die Extraktion als auch die Hydrolyse werden in einer Weise ausgeführt, die identisch derjenigen ist, die in Bei spiel 6 angewandt wurde, mit Ausnahme dessen, dass man wäss riges Äthanol mit einem Äthanolgehalt von 90   Vol.-0/ <     anstelle des wässrigen Isopropanols zur Extraktion verwendete. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammenge stellt.



   Der in diesem Beispiel erhaltene Niederschlag der Verunreinigungen P besitzt eine ähnliche Farbe und eine ähnliche Konsistenz wie derjenige, der in Beispiel I-A erhalten wurde.



  Sein Volumen scheint in Übereinstimmung mit der Menge an Früchten zu stehen, die verarbeitet wurden.



  Beispiel VIII
Die Früchte von Huapag werden in einem Zustand gepflückt, in dem 80 bis   90 /0    ihrer Oberfläche gelb ist. 8 kg der Früchte werden verwendet, in Scheiben von etwa 7 mm Dicke zerschnitten, wobei die Ebene, in der die Scheiben geschnitten wurden, in Bezug auf die Achse der Früchte willkürlich gewählt wurde. Das Extraktionsmittel ist in diesem Fall ein   820/obiges    wässriges Isopropanol und man verwendet für jede der drei Extraktionen 6 Liter dieses Lösungsmittels. Bei jeder der drei Extraktionen wird die Mischung aus Früchten und Lösungsmittel mechanisch in einer 20 Liter Flasche während 1 Stunde geschüttelt. Dann giesst man die Mischung durch ein Sieb, das eine solche Grösse besitzt, dass die Samen zurückgehalten werden.

  Das Material, das auf dem Sieb zurückgehalten wird, wird dann zur Durchführung der nächsten Extraktion in die Flasche zurückgefüllt. Schliesslich wird das durch das Sieb hindurchgegangene Material aller drei Extraktionen vereinigt und man lässt es   21/2    Stunden lang absetzen. Die darüber stehende Flüssigkeit wird durch ein Papierfilter mittlerer Qualität dekantiert und das Sediment wird dann ebenfalls auf das gleiche Papierfilter aufgebracht und man presst. Das Volumen des Filtrates beträgt   20,5 1.   



     /8    des Filtrates wird zur weiteren Behandlung entnommen, die wie in Beispiel l-A beschrieben durchgeführt wurde, wobei jedoch die folgenden Unterschiede zu der in Beispiel I-A beschriebenen Behandlung bestanden:
Das eingestellte Gewicht des wässrigen Rückstandes beträgt 400 g und der Niederschlag der Verunreinigungen P wiegt dann, wenn er getrocknet wird, 1,1 g und er beginnt bei einer Temperatur von   180 0C    zu schmelzen, ist jedoch bei einer Temperatur von 238   C,    bei der ein Dunkelwerden der Farbe beginnt, noch nicht vollständig geschmolzen. Der Niederschlag
P hat im nassen Zustand eine ähnliche Farbe, eine ähnliche
Konsistenz und ein ähnliches Volumen, wie der nach Beispiel V-A erhaltene Niederschlag.



     Ammoniak (250/o, 13,7    ml) wird verwendet, um die Glycoside auszufällen, und das getrocknete Produkt wiegt dann 22,0 g.



   Die Ergebnisse bezüglich der Hydrolyse des Produktes sind in Tabelle I angeführt. Weitere Unterschiede zwischen diesem Beispiel und Beispiel V-B sind die folgenden:
Alle 22 g der Glycoside werden verwendet. Das Volumen der Natriumhydroxidlösung beträgt 14,4 ml. Der Niederschlag wird mit 700 ml Wasser gewaschen, dessen pH-Wert im
Bereich von 6 und 7 liegt, ohne dass man Chlorwasserstoffsäure zusetzt.

 

  Beispiele IX, X und   XI   
Die hier beschriebenen Hydrolysen werden in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Beispiel l-B beschrieben, man verwendet jedoch unterschiedliche Ansätze an Glycosiden und arbeitet in   einem    um   200/o    geringeren Massstab.



   Die bei diesem Arbeitsverfahren angewandten Bedingungen waren die gleichen, wie die in Beispiel l-B mit Ausnahme dessen, dass das wässrige Alkali so verändert wird, wie dies in Tabelle I beschrieben ist und es werden dabei die in Tabelle I angeführten Resultate erzielt.  



   Tabelle I
Produkt (Solasodin) Beispiel wässriges Ausbeute in Schmelzbe- Dien
Alkali % reich in   C    Gehalt IX   NaOH(400/o)    98 197-199 0,9% X   NaOH(20%)    70 192-199 1,0% Xl KOH (56%) 91 196-200 0,9%
In einem weiteren Experiment wurden 10% wässriges Natriumhydroxid verwendet und das Produkt begann bei   2100    zu sublimieren und bei 219   OC    zu schmelzen. Wenn also das erhaltene Produkt Solasodin enthielt, dann war es sehr unrein.



  Beispiel XII
Diese Hydrolyse wird als halber Ansatz derjenigen   durch-    geführt, die im Beispiel I-B beschrieben ist, und es werden unterschiedliche Anteile in der Hydrolyse-Mischung angewandt. Die Zusammensetzung der Hydrolyse-Mischung und die Ergebnisse bezüglich des erhaltenen Produktes sind in Tabelle 1 beschrieben.



  Beispiel XIII
Dieses Beispiel wurde genauso durchgeführt, wie Beispiel 1, wobei jedoch die folgenden Unterschiede zu Beispiel I bestanden:
Der Ansatz betrug die Hälfte desjenigen des Beispiels I und die Destillation zur Entfernung des Isopropanols wurde bei Atmosphärendruck (etwa 540 mm Hg) durchgeführt, so dass bei der Durchführung dieser Destillation eine endgültige Temperatur in dem Ölbad von 98 bis 100   "C    angewandt werden musste. Das Produkt unterscheidet sich von demjenigen, das gemäss Beispiel I erhalten wurde, nur dahingehend, dass die Ausbeute auf 81,5% vermindert war.



   Die Ausbeute wird als Mole Solasodin in dem endgültigen Produkt, dividiert durch Mole des Glycosides, das in dem wässrigen alkoholischen Extrakt enthalten ist, ausgedrückt.



   Der Niederschlag der Verunreinigung P besitzt eine ähnliche Farbe und Konsistenz wie derjenige, der in Beispiel I-A erhalten wurde. Das Volumen des Niederschlages dürfte in Übereinstimmung mit der Menge der verarbeiteten Früchte stehen.



  Beispiele XIV, XV, XVI, XVII
Diese Beispiele wurden durchgeführt, um die Untergrenze des eingestellten Gewichtes des wässrigen Extraktes anhand der Bildung eines filtrierbaren Niederschlages P der Verunreinigungen zu veranschaulichen. Die Beispiele XIV und XV sind analog durchgeführt, wie Beispiel I-A. Die Beispiele XVI und XVII wurden in gleicher Weise durchgeführt, wie das Beispiel VIII-A. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der unten stehenden Tabelle II zusammengestellt.



   Das dort angegebene  eingestellte Gewicht  ist das eingestellte Gewicht des wässrigen Extraktes, ausgedrückt als Bruchteil des wässrigen Gewichtes der extrahierten Frucht.



   Tabelle II Beispiel eingestelltes Art des Niederschlages P
Gewicht XIV 0,19 beständig, sehr kompakt, leicht abzentrifugierbar XV 0,23 beständig, sehr kompakt, leicht abzentrifugierbar XVI 0,29 beständig, kompakt, leicht abzu zentrifugieren XVII 0,38 beständig, sehr kompakt, leicht abzuzentrifugieren
Alle Niederschläge P haben eine ähnliche Farbe, Konsistenz und ein ähnliches Volumen, wie der nach Beispiel I-A erhaltene Niederschlag P.



   Bei einem Experiment, das analog durchgeführt wurde, wie Beispiel XIV, bei dem das  eingestellte Gewicht  0,13 betrug, bildete sich jedoch kein Niederschlag. Bei einem weiteren Beispiel, das analog wie Beispiel XVI durchgeführt wurde, in dem das eingestellte Gewicht 0,19 betrug, bildete sich während eines gewissen Zeitraumes ein Niederschlag, der sich jedoch dann wieder auflöste.

 

   Tabelle III Beispiel Materialien in der Hydrolyse-Mischung    in0/o   
Eigenschaften des Produktes (Solasodin)
Isopro- HCI Glycoside Gewicht Schmelz- Dien- Ausbeute panol ing bereich Gehalt in    %       in "C in0/o    IB 60 6 13 14,0 196-198 1,25 98 II 65 6 13 14,1 196-198 1,22 99 III 55 6 13 13,2 196-198 1,29 93 IV 60 6 11,8 2,05 197-199 0,67 98 VB 60 6 13 5,4 198-200 1,20 96 VI 60 6 13 5,2 198-199 0,98  VII 60 6 13 5,1 198-199 1,12  VIII 60 6 10,6 5,7 196,5-199 1,1  XII 67 7,6 6,2 197-199 1,0 99 



  
 

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   PATENT CLAIMS
1. A method for the production and isolation of solasodine, characterized in that the following steps are carried out: a) either in the fresh or dried state, the cut or broken fruits of a plant of the group of the star-shaped Leptostemonum (stellate Leptostemonum) with a mixture of water and extracted an alcohol, the alcohol being methanol, ethanol, isopropanol or a mixture of these alcohols, b) essentially all of the alcohol is removed from the aqueous alcoholic extract obtained by distillation, c) the weight of the aqueous extract obtained is adjusted so that the weight of the adjusted aqueous extract is not less than 0.2 times the dry weight of the fruit or 0.3-0.4 times the wet weight of the fruit,

   d) the precipitated impurities are removed from the adjusted aqueous extract, e) the crude glycosides are precipitated from the adjusted aqueous extract essentially free of impurities by making alkaline, f) the precipitated crude glycosides are removed, g) these are heated in a mixture that is essentially contains the following ingredients:

   up to 16 parts by weight of the crude glycosides, 55 to 72 parts by weight of isopropanol, 4 to 8 parts by weight of HCl, and the remaining amount per 100 parts by weight of water, and the heat treatment of the mixture is carried out for that long that an essentially complete hydrolysis of the glycosides is carried out, h) concentrated aqueous alkali is added to the mixture, which is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or a mixture of these materials, until the pH of the mixture is in the range between 9 and 10 is i) removing the precipitated solasodine from the alkalized mixture and j) washing this precipitated solasodine with water.



   2. The method according to claim 1, characterized in that a) fruits are used which are either the fruits of the Solanum tree in such a degree of ripeness that they have reached the spotted stage or are fruits from Huapag that are in the yellow-green ripening stage , b) the extraction is carried out with aqueous isopropanol, c) the weight of the aqueous extract is adjusted to at least about 0.4 times the wet weight of the fruits that were subjected to the extraction, d) the hydrolysis mixture essentially consists of 10 to 13 Parts by weight of crude glycosides, 60 to 65 parts by weight of isopropanol, 5 to 7 parts by weight of HCl and water up to 100 parts by weight, and e) the concentrated aqueous alkali used is 400 / above sodium hydroxide .



   3. The method according to claim 1, characterized in that the weight of the adjusted aqueous extract is not less than 0.4 times the wet weight of the extracted fruits.



   4. The method according to claim 1 or 3, characterized in that the alcohol used is isopropanol.



   5. The method according to claim 1 or 3, characterized in that the extracted fruits are fruits of the Solanum tree of such a degree of ripeness that they are present in the speckled state, or that they are fruits of Huapag in the yellow-green ripening state.



   6. The method according to claim 5, characterized in that the alcohol used is isopropanol.



   7. The method according to claim 6, characterized in that the fruits used are Huapag in the speckled ripening stage.



   8. The method according to claim 1, for the preparation of solasodine by hydrolysis of the crude glycosides obtained from the fruits of a plant of the genus Solanum, characterized in that a) a mixture is heated which consists essentially of up to 16 wt. Parts of crude glycosides, 55 to 72 parts by weight of isopropanol, 4 to 8 parts by weight of hydrogen chloride and water until 100 parts by weight is reached, the mixture being heated until the glycosides are essentially completely hydrolyzed and b) concentrated aqueous alkali, which is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or a mixture of these materials, is added to this mixture until the pH of the mixture is in the range from 9 to 10, c) the precipitated solasodine separates from the alkalized mixture,

   d) washing the separated solasodine with water.



   9. The method according to claim 8, characterized in that the mixture subjected to hydrolysis consists essentially of 6 to 16 parts by weight of the crude glycosides, 60 to 65 parts by weight of isopropanol, 5 to 7 parts by weight of HCl and water up to to achieve 100 parts by weight and that the concentrated aqueous alkali is sodium hydroxide or potassium hydroxide.



   10. The method according to claim 9, characterized in that the hydrolysis mixture consists essentially of 10 to 13 parts by weight of crude glycosides, 60 to 65 parts by weight of isopropanol, about 6 parts by weight of HCl and water up to 100 Parts by weight is built up.



   11. The method according to claim 8, characterized in that the fruits are either fruits of the Solanum tree in a spotted degree of ripeness or fruits of Huapag in a yellow-green degree of ripeness.



   The present invention relates to a process for the production and isolation of solasodine from the aqueous alcoholic extract of fruits which contain solasodine glycosides.



   Sapogenins have gained significant economic interest as precursors in the manufacture of steroid medicines, including the sex hormones and cortisone. Sapogenins are found in certain plant tissues in bound glycosidic form, known as saponins, and these materials are commonly obtained from plant tissues and isolated by extraction.



   Diosgenin is currently a major source of raw materials for steroid medicines and this is perhaps the most widely used sapogenin for this purpose. Diosgenin occurs in glycosidic form in many species of the lily family (Liliaceae) and the yam family (Dioscoreaceae), but currently the economic production of diosgenin is mainly from two species of the yam family, namely Dioscorea mexicana (carbega de negra) and from Dioscorea Composita (barbasco). In these plants the diosgenin is concentrated in the large, fleshy rhizomes and therefore yields of about 1% by weight, based on the weight of the moist plant, can be achieved.

  However, the plants mentioned are not well suited for breeding and cultivation and it takes many years until these plants are sufficiently ripe and guarantee reasonable harvest yields.



   The recovery and isolation of the sapogenins from the glycosidic form found in certain plants has conventionally been carried out by extracting the fresh, moist plant tissues with concentrated organic solvents, such as benzene or mixtures of benzene and concentrated alcohols, followed by acid hydrolysis and a further extraction with benzene and, in some cases, chromatographic adsorption on alumina was carried out.



   An equally suitable precursor for manufacture



  of the steroid is the solasodine, which can be easily converted to 16-dehydroprognenolone acetate, which is a useful precursor in the manufacture of steroid medicines.



  Solasodine occurs in glycosidic form in the fruit of Huapag, a woody perennial plant of the genus Solanum (nightshade family), the plant in question being well suited for cultivation. This species occurs in certain high-altitude regions in the tropical zone, for example near Quito in Ecuador. Under such conditions, this plant species will produce a small crop yield after two years and a much larger crop yield after 5 years, and will then provide crop yields for many more years throughout the year.



   The plant referred to here as huapag is known by this name in the Quito area. In other parts of Ecuador, the plant in question is known as Jabon de Pobres as well as Huevo de Tigre. This should be identical to one of the types of Solanum margiratum L.



  be described by Dunal (Dunal, M.F., Solanaceae, in de Candolle, Prodomus 13 (1): 1-690, 1852), the Huapag plant being the species that has a pointed calyx (cup).



   It is also known that the glycosides of solasodine also occur in the fruits of several other species of the species Solanum, in particular in the tree Solanum. The plant, which is referred to here as Solanum tree, has not yet been described in the botanical literature. This plant is found wild near Archidona, Ecuador, in the Napo province, and in this area it is called Apumpo, and it is also found near Yacuambi, east of Loja, Ecuador, in the province of Zamora chinchipe. A botanical definition of the Solanum tree is given below:
The tree is 20 m or more high and it has few to many scattered thorns on the trunk and on the main branches, with young branches having star-shaped hairs.



  The leaves are simple and they are either oval with almost smooth edges or they form up to 4 or more lobes. Furthermore, the leaves are either almost hairless or they have many star-shaped hairs (trichomes), the wings of the leaf generally not being the same at the base.



  The width of the leaves is about 3/4 of their length. The flowers have a diameter of 6.0 to 7.0 cm, they appear in clusters or clusters, are purple in color and pale to almost white with aging, they have star-shaped hairs on both surfaces, are cup-shaped and enlarge at the fruit to 3 to 4 cm in diameter and are thickened (about 1.0 cm thick around the top of the fruit).



  The stamens (stamen) are yellow and pointed, the stamen itself is 1.5 cm long and the thread 0.3 cm. The fruits occur singly or in bunches or clusters of 2 to 5 pieces, they are hairless, when ripe they are green, spherical with a diameter of 4 to 5.5 cm. The flesh of the fruits is greenish white and they have a large number of seeds that are flat, light brown and about 0.3 cm long.



   Both the Solanum tree and Huapag tree belong to the group of star-shaped Leptostemonum. The plants referred to herein as belonging to the star-shaped Leptostemonum group are a subgenus of Leptostemonum as described by Mac Bride (see JF MacBride, Flora of Peru, Filed Museum of Natural History, Botanical Series, Volume 13, Part 5- B, No. 1, 1962), but those species are excluded from this group which only have simple hairs (trichomes) on the leaves.



   In glycosides, the solasodine is chemically linked to sugars and the type of binding to the sugar part of the molecule is different. For example, it is reported that S. Marginatum contains solasonine and solamargin, these two compounds being glycosides of solasodine, which, however, differ from one another in the sugar part.



  In the present description, the terms glycosides and glycosides des solasodines are understood to mean any glycoside or a mixture of glycosides des solasodines.



   The difficulties in obtaining solasodine in usable pure form from these vegetable sources have argued very strongly against commercial exploitation of these plants from raw materials for the production of hormones. It is known that the glycosides of Solasodine can be effectively extracted from the vegetable materials by extraction with aqueous low-boiling alcohols. The extracts obtained in this way, however, contain substantial proportions of other materials which have been extracted from the plant material together with the desired glycosides.

  Although procedures have been described to remove these impurities from the desired glycosides or from the solasodine obtained from these glycosides by hydrolysis, such procedures are cumbersome and result in the loss of a substantial proportion of the desired steroids.



   In addition, hydrolysis processes, particularly when carried out using crude glycosides obtained from the practical extraction of such plants, usually lead to impure solasodine. This impure product can then be cleaned by cleaning steps, but these require a lot of work and lead to a loss of the desired product.



   A problem with the hydrolysis of the glycosides of solasodine is due to the fact that these compounds have a tendency to undergo dehydration under the severe conditions that are usually used to carry out such hydrolyses, with the solasodiene then being formed during this dehydration. This reaction causes both the reduced yields of the desired aglycone and contamination of the solasodine by the solasodiene.



   Another problem with the hydrolysis of these glycosides to form solasodine is that the aglycone has a tendency to have other products of unknown structure appear as impurities in it. A possible source of the introduction of such impurities of unknown structure are the impurities that occur in the glycosides that are used as starting material. All known customary processes for obtaining such glycosides from natural sources lead to products in which the content of the glycosides is substantially less than 100C / o.

  It is not known whether the impurities contained in the glycosides obtained from the natural sources are chemically converted during the course of the acid hydrolysis, which acid hydrolysis is used to convert the glycosides into the corresponding aglycon. These impurities or their reaction products, or both, then generally appear as impurities in the aglycon.

 

   Another source of impurities of unknown structure is the degradation of the glycosides or their hydrolysis products during the hydrolysis process. Such reactions not only lead to the formation of by-products which contaminate the desired aglycone, but also to a loss in the yield of the desired product.



   Accordingly, a large number of impurities can be present in the solasodine, which is produced by hydrolysis of the crude glycosides of solasodine. Of all these impurities, the most important, both in terms of quantity and in terms of their tendency to contaminate the solasodine obtained as product, are those which occur as impurities in the crude glycosides when these glycosides are extracted from the vegetable matter in the usual manner . This applies to all glycosides which have been obtained by the process according to the invention, despite the fact that the glycosides obtained in this way are particularly pure in comparison with those obtained by the working processes described up to now.



   According to the process according to the invention, the solasodine is obtained from the aqueous alcoholic extract of a fruit which contains solasodine in the form of glycosides, the working process being very simple and effective and giving high yields of a product of great purity. In the first part of this process, a major part of the impurities that usually accompany the glycosides of the solasodines when these glycosides are extracted according to the method described, are removed. To remove these impurities, the aqueous alcoholic extract is distilled until essentially all of the alcohol is removed. After this distillation, the volume of the aqueous extract is preferably adjusted to a corresponding amount by adding water or by distilling off water.

  The resulting precipitate, which consists essentially entirely of impurities, can be removed by decantation, filtration or centrifugation. The solasodine glycosides can then be obtained from the solution by making it alkaline and then filtering or centrifuging.



   The second part of the process according to the invention consists in hydrolyzing the mentioned glycosides of solasodine and in that the solasodine obtained is then obtained in an unusually pure form.



   The hydrolysis is preferably carried out by treating the crude glycoside at about the boiling point of a mixture containing the glycoside, isopropanol, hydrochloric acid and water. As soon as the hydrolysis is complete, the mixture is brought to a pH of 9-10 by the addition of concentrated aqueous alkali.



   Under these conditions, a precipitate is formed which consists almost entirely of solasodine and those materials that are easily soluble in water. The precipitate is separated from the liquid, washed with water, and the essentially pure solasodine then remains.



   The method according to the invention is thus characterized in that the following work steps are carried out: a) either in the fresh or dried state, the cut or broken fruits of a plant of the group of star-shaped Leptostemonum (stellate Leptostemonum) are extracted with a mixture of water and an alcohol, whereby the alcohol is methanol, ethanol, isopropanol or a mixture of these alcohols, b) essentially all of the alcohol is removed from the aqueous alcoholic extract obtained by distillation, c) the weight of the aqueous extract obtained is adjusted so that the weight of the aqueous Extract is not less than 0.2 times the dry weight of the fruit or 0.3-0.4 times the wet weight of the fruit,

   d) the precipitated impurities are removed from the adjusted aqueous extract, e) the crude glycosides are precipitated from the adjusted aqueous extract essentially free of impurities by making alkaline, f) the precipitated crude glycosides are removed, g) these are heated in a mixture that is essentially contains the following ingredients:

   up to 16 parts by weight of the crude glycosides, 55 to 72 parts by weight isopropanol, 4 to 8 parts by weight HCl, and the remaining amount per 100 parts by weight of water, and the heat treatment of the mixture is carried out for so long that a substantially complete hydrolysis of the glycosides is carried out, h) one adds to the mixture concentrated aqueous alkali, which is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or a mixture of these materials, until the pH of the mixture is in the range between 9 and 10, i) the precipitated solasodine is removed from the alkalized mixture and j) this precipitated solasodine is washed with water.



   In that part of the process according to the invention which relates to the extraction of the glycosides from the fruits, the fruits used can be any fruits from the group of star-shaped Leptostemonum (stellate Leptostemonum), i.e. the group of the plant Leptostemonum which has star-shaped hair. The fruits used to obtain the raw product are preferably this nigen from Huapag or the tree Solanum. Particularly preferably, the fruits of the Huapag are used in such a degree of ripeness that the skin of the fruit shows some yellow areas, but that no more than 900/0 of the surface of the fruit is yellow. This degree of ripeness is referred to in the following as the yellow-green state.



   The fruits of Huapag are especially preferred when they are in the speckled state, which is referred to as the pinton state. Fruits in the spotted state are fruits of such a degree of ripeness that a part of the outer surface of the fruit, which is between 5 and 500 in the fruit surface, has a color of 19 or a lower color value, whereby none of these surfaces has a color value of 16 is or is even lower. In addition, the most green part of the surface should correspond to a color of 23 or a lower color value. The color values given here are those from Farnsworth-Munsell, 100 Hue Test for Color Vision, sold by Munsell Color Company, Inc., 2441 N. Calvert St., Baltimore 18, Maryland.



   In the case of the Solanum tree, the preferred degree of ripeness of the fruits is also the spotted state, i.e. the Pinton state, because this is the state of ripeness in which the fruits have a very similar consistency to the fruits of Huapag in the spotted state. This is usually the most ripe state of the fruit found on the Solanum tree that grows in the Archidona area in December.



   One requirement that the alcohol that is used for the above-mentioned extraction must meet is that it can be easily distilled off from water. Due to this condition, the selection of alcohols is practically limited to the following: methanol, ethanol, isopropanol and mixtures of these alcohols. Ethanol and isopropanol are preferred and isopropanol is the most preferred alcohol. The relative proportions of alcohol and water can vary within wide limits, but a proportion in the range from about 50% to about 900 m is preferred.

 

   Before the extraction, the fruits, which can be used either fresh or dried, are cut or broken in order to facilitate the access of the extractant into the interior of the fruit.



  If you cut or break the fruit, care should be taken to avoid breaking the seeds as much as possible, because when the seeds are broken or cut, impurities are extracted from them that are difficult to separate from the desired products.



   After extraction, substantially all of the alcohol is removed from the extract by distillation. This distillation can be carried out at atmospheric pressure, but it is preferable to use a reduced pressure so that the temperature of the boiling liquid does not rise above 60 "C. After the distillation, the weight of the aqueous extract is preferably reduced by the addition of water or adjusted by further distillation, with any further distillation to be carried out while maintaining the same temperature limit and pressure as the previous distillation. The minimum weight of the aqueous extract after the adjustment of the amount of this aqueous extract depends on whether the fruit before was dried before performing the extraction.

  If the fruits were dried, which should lead to the impurities being precipitated more easily, this minimum weight is 0.2 times the dry weight of the fruits. However, if the fruit has not been dried, then this minimum weight is preferably 0.3 times the wet weight.



  The preferred weight of the aqueous extract after adjustment is about half this wet weight of the fruit. If one shifts the setting of the weight in the direction of higher weights, then this should not have any disadvantages, except that it is uncomfortable to work with larger volumes and that also a greater loss of the glycosides due to the solubility of the glycosides occurs when these glycosides are then subsequently precipitated.



   It is preferable to carry out the adjustment of the weight at an elevated temperature, in particular at about 60 ° C., for the two reasons mentioned below. Firstly, such a temperature is pleasant because, after the distillation is complete, the aqueous extract at Secondly, this temperature is advantageous because the subsequent filtration of the precipitate is somewhat easier if the adjustment has taken place at an elevated temperature.



   As soon as this adjustment of the amount has been achieved, a precipitate of impurities forms, which is also referred to below as P, and this precipitate is separated off from the aqueous extract. The separation can be carried out at an elevated temperature, but since one is interested in achieving as complete a precipitation of the impurities as possible, it is preferable to carry out this separation of the precipitate at room temperature, preferably after the one desired
Amount of extracted extract was left to stand for at least one hour at room temperature. The precipitation of the impurities can be separated off by centrifuging, by filtering and by any other suitable means.



   The liquid that remains after the impurities precipitate has been separated off contains the glycosides in dissolved form. These glycosides can be obtained from the liquid by known working methods, for example by adding aqueous ammonia or aqueous sodium hydroxide, the glycosides thereby being precipitated. On the other hand, the liquid can also be used directly as a starting material for the production of raw glycosides.



   Various criteria can be used to show that the steps of adjusting the weight of the aqueous extract and removing the precipitate of the impurities actually serve to increase the purity of the extracted glycosides. For example, it has been found that the amount of glycosides in the extract before the impurity precipitate is removed is substantially equal to the amount of glycosides that remain after the impurity precipitate is removed. This criterion is used in Examples I-A and V-A.



   Another feature is that it could be shown that the material that is referred to as impurities does not actually consist of glycosides of solasodine, as can be seen from the melting behavior. In this connection, reference is made to Examples I-A and VIII-A.



   Further, the hydrolysis behavior of the crude glycosides from which the impurity precipitate was separated became the same as that of the crude glycosides prepared in a similar manner but without removing the impurity precipitate or to which this precipitate was restored was added, compared. These characteristics were examined in Example VI and in the experiments described immediately thereafter.



   Another feature is that the color, consistency, and volume of the impurity precipitate obtained in one experiment was compared with the corresponding properties of a precipitate from another experiment using different working conditions. These features are described in Examples V-A, VII, XIII, XIV, XV, XVI and XVII.



   In that part of the process according to the invention which relates to the hydrolysis of the glycosides, glycosides derived from the fruits of any plant of the genus Solanum can be used as starting materials. However, preference is given to using glycosides derived from the fruits of plants of the star-shaped Leptostemonum group and, in particular, it is preferred to use glycosides derived from fruits of the Solanum tree in the spotty ripening stage or the yellow-green fruits of Huapag Stage of maturation. It is particularly preferred to use fruits from Huapag in the spotted ripening stage as a source for the glycosides.



   In the hydrolysis of the glycosides of Solasodine, special proportions of the crude glycoside, isopropanol, hydrochloric acid and water are used. Once hydrolysis is complete, the mixture is adjusted to pH 9-10 by adding concentrated aqueous alkali. A precipitate is formed which essentially contains the entire amount of aglycones. This precipitate is easily separated from the overlying liquid material by filtration or centrifugation. It has surprisingly been found that essentially the entire amount of the impurities contained in the precipitate thus formed can be easily removed by washing with water, the desired solasodine being obtained in a very good state of purity.



   The concentrated aqueous alkali used to adjust the pH is sodium hydroxide or potassium hydroxide or sodium carbonate or potassium carbonate or a mixture thereof. The minimum concentration at which it is preferred to operate is 20% by weight of sodium hydroxide, based on the weight of the solution, or an equivalent in terms of the neutralizing effect of a solution or suspension of any of the other bases mentioned above.

 

  A concentration which is twice as great as that given above is particularly preferred, and it is generally more advantageous to use the hydroxides rather than the carbonates. A 40% strength by weight aqueous sodium hydroxide solution is particularly preferred.



   Reference was made above to the pH of the mixture after hydrolysis and after alkalinization.



  It has been found that determining this pH with a typical pH meter is not practical because it is difficult, if not impossible, to obtain a constant reading of the pH. It has proven to be essential to determine the pH value with an indicator paper, such as the universal indicator Ederol in the pH range 1 to 13, which is available from J.C. Binzer Vertriebs GmbH, Harzfeld Eder, Germany, with the pH value being determined according to the instructions given on the indicator paper. The indicated indicator paper contains 2 types of paper, one of which is intended for a pH range from 6 to 13.



  In all cases where reference is made to the determination of the pH range in the alkaline mixture when carrying out the hydrolysis, this is understood to mean the determination with the mentioned universal indicator paper of the above pH range of the brand name Ederol.



   When the concentrated aqueous alkali is added, it is observed that the viscosity of the hydrolysis mixture decreases and that the color of the liquid material becomes darker. These features indicate that one is approaching the desired pH range, but the determination of the pH value reached is preferably carried out using the above-mentioned universal indicator Ederol.



   It is known to heat the glycosides of solasodine with an acidified aqueous alcohol to carry out the hydrolysis. What is new about the hydrolysis carried out in the process according to the invention is the selection of the proportions of the individual components to one another in the medium used for the hydrolysis, as well as the selection of a certain alcohol, namely isopropanol, in combination with the subsequent alkalinization of the hydrolysis mixture in the manner indicated . All of these features result in the formation of a precipitate on hydrolysis consisting of the desired aglycone mixed with such impurities that are easily removable by a water wash.



   As is known, the use of an elevated temperature is necessary in order to allow the hydrolysis of the glycosides to proceed at a sufficient rate when carrying out the process according to the invention. The temperature selected in the examples below is that which is required to reflux the respective solvent mixture at a selected pressure of about 540 mm Hg, the pressure given here being the normal atmospheric pressure in Quito, Ecuador, is, namely the place where the present tests were carried out.



  However, the only significant influence exerted by small changes in the hydrolysis temperature is that they cause moderate changes in the hydrolysis rate. Accordingly, the hydrolysis processes described in the examples would proceed more quickly if the refluxing was carried out at pressure would correspond to the sea level. If desired, it would be useful to carry out the hydrolysis under slightly increased pressure in even shorter times.



   In the following examples, the time required to carry out the hydrolysis is given as 3 hours, this being the period of time which is required to bring about an essentially complete hydrolysis under the conditions given in the examples. If it is desired to determine the length of time that is required to carry out the hydrolysis, for example under conditions which are substantially different from those described in the examples, then this can be carried out by making a series Carries out test hydrolyses for different periods of time and uses the shortest time that provides a satisfactory yield. Usually, this time should be selected so that there is no significant increase in the product yield with longer hydrolysis times.



   In the following examples the hydrolysis mixtures are cooled before being neutralized. Nevertheless, making alkaline at higher temperatures or lower temperatures can just as well be carried out. Of course, in making alkaline, significant heat is generated. Accordingly, steps may be needed to prevent loss of isopropanol. This can be achieved by cooling the reaction vessel from the outside or by placing a reflux condenser on the reaction vessel. However, since excessively high temperatures can lead to some decomposition of the solasodine during alkalization, it is preferable to allow alkalization to take place at a temperature not significantly above room temperature.



   While the rate at which the aqueous alkali is added is not important, it is, however, desirable to stir the mixture well when adding the alkali in order to prevent the specified pH range from being exceeded in certain areas of the mixture. The addition of a moderate excess of alkali, which is more than the amount that is required to achieve the specified pH range, is not particularly disadvantageous, because the pH range can be brought back into the desired limits by adds a certain amount of hydrochloric acid. Before making alkaline, the aglycon is in the form of a hydrochloride. When alkaline, this leads to the fact that the free aglycon is precipitated.



   It is desirable that the centrifugation or the filtration is carried out at a temperature not significantly above room temperature in order to avoid excessive loss of the aglycone due to the solubility of the aglycone in the liquid. In addition, it is advantageous to let the mixture, which has been made alkaline, stand before the solid precipitate is separated off, because this leads to a more complete precipitation of the aglycones.



   When carrying out the hydrolysis step in the process according to the invention, it has proven to be necessary that the composition of the hydrolysis mixture is as indicated below, all amounts being parts by weight.

 

  Component Parts by weight Glycoside up to 16 Isopropanol 55 to 72 HCI 4 to 8 Water up to 100
In the following, preferred and especially preferred proportions in the hydrolysis mixture are listed: constituent more preferred specifically
Range preferred glycosides 6-16 10-13 isopropanol 60-65 HCI 5-7 6
Components other than water and the actual glycosides present in the crude glycoside are not taken into account in this calculation of the composition of the hydrolysis mixture.



   Two factors influence the selection of the proportions of water and isopropanol in the solvent mixture. The lower the concentration of water that is present in the hydrolysis mixture, the cleaner the hydrolysis reaction takes place, the lower limit of the concentration of water being from a practical point of view that which is present in a hydrolysis mixture in which the only source of the water is that contained in the concentrated hydrochloric acid which is used to provide the required hydrochloric acid. On the other hand, the viscosity of the hydrolysis mixture is increased if only very small amounts of water are used, and this high viscosity therefore sets the upper limit of the concentration of glycoside which can be practically used.



  Accordingly, it is necessary to compromise the choice of water concentration.



   Another source of water in the hydrolysis mixture can be the moisture of the glycosides. This mate rial, which is usually obtained as a filter cake that is still damp with water, does not have to be dried before it can be used in the hydrolysis
Mixture incorporated, unless such a step is necessary to prevent the water content of the hydrolysis mixture from rising above the desired value.



   The hydrolysis according to the inventive method relates in principle to the hydrolysis of crude Glycosi, d. H. those that are in the impure state obtained when a simple extraction of the glycosides from the vegetable matter is carried out. In the
Hydrolysis of purified glycosides, the separation of the aglycones from the by-products should be relatively simple, so that the special working conditions which are used in carrying out the process according to the invention may not be necessary in this case.



   The hydrolysis process used in carrying out the process according to the invention works particularly well when crude glycosides, such as those formed in the process according to the invention, are used, these glycosides having a purity of about 90% by weight, based on the dry weight of the material.



   The one taking place in the process according to the invention
However, the hydrolysis step also provides satisfactory results when starting materials are used that are purer or less pure. However, the purity of the solasodine obtained as the end product is adversely affected if the crude glycoside contains excessive amounts of impurities.



      Example
A. Preparation of the crude glycoside
The fruits of Huapag are picked in the spotted stadium. One kilogram of fruit is used and each fruit is quartered by making two perpendicular cuts along the axis of the fruit. The fruit is then placed in a drying cabinet
Dry at 60 C until brittle enough to be easily ground. The fruit is then ground in a simple, hollowed-out disc mill, which is set up in such a way that it is fairly easy to avoid breaking the seeds. The weight of the ground fruits is 270 g.



   The solids content of the ground fruits is 94/0 and this was determined by the weight loss at 100 ° C.



   For the extraction, the ground fruits are in a
Add a 2 liter Erlenmeyer flask and add 810 ml of an aqueous isopropanol which contains 77% by volume of isopropanol.



   The flask is sealed and the extraction is carried out
Run at room temperature for 2 hours by
Adheres to cycles of 5 minutes, during which violently with the
Hand shaken and then left to rest again. The for
Extraction is drawn from the liquid mixture using filter paper and a conical funnel
Material is freed and the solids are returned to the Erlenmeyer flask. For a second extraction, a portion of 540 ml of the aqueous isopropanol is used and this liquid is added to the residue and the shaking and standing are carried out again, the only difference to the first treatment being that this time only one hour extracted instead of two hours. Again, the liquid materials are filtered off as described above.

  A third extraction then takes place, which is carried out identically to the second. All three filtrates are combined and the combined liquid materials are examined for their glycoside content, which is found to have a total of 16.7 g of glycosides.



   The determination of the glycosides of solasodine is carried out in all cases which are described in the present application by the method of Lewis and Liljegren, see Phytochemistry, 9.2194 (1970), the working method used here differing from that described there that the samples are evaporated to dryness (in aqueous isopropanol) before the analysis is carried out and that the samples are then dissolved in phosphoric acid solution before the formaldehyde solution is added.



   The combined liquid materials are then slowly introduced into a 1 liter rotary evaporator heated with a water bath to a temperature of 60 to 70 "C. The initial pressure is about 150 mm of mercury and the pressure is gradually reduced to 50 mm Hg and up At this point the distillate consists essentially of pure water. The aqueous residue is not allowed to cool, but its weight is then adjusted by adding heated water at a temperature of 60 to 70 ° C. so that the total weight then amounts to 510 g. The water is added over a period of 2 minutes and the mixture is stirred. A precipitate forms immediately. The mixture is then left to stand for 4 hours, during which time it cools to about room temperature.

  The liquid above is then decanted through a filter paper of medium pore size and finally the precipitate P obtained in this way is applied to the filter paper. This precipitate of impurities, which is denoted by P, is fine, but it can still be easily filtered off. Its color is olive-gray-brown. After drying this precipitate at 100 "C, it weighs 1.9 g. This material begins to melt at about 160" C, but is not yet completely melted at 230 "C.



   The filtrate is placed in a 1 liter round-bottom flask equipped with a reflux condenser, and the mixture is then heated to 80 "C. The filtrate is left at this temperature and stirred with a magnetic stirrer, while 15 ml aqueous ammonia is added. The mixture is then stirred at 80 ° C. for a further hour. The mixture is immediately filtered through a medium quality paper filter and the filtrate is discarded. The filtrate has a pH in the range of 9 to 10 and it is free of glycosides, as can be proven by the Dragendorff test.

 

   The filter cake that is still on the filter paper is pressed between blotting paper in order to remove as much liquid as possible from the filter cake. Then you dry at 60 "C until a final weight of 25.7 g is reached. If you continue to dry at 100" C, the result is a weight loss of 27.70 / 0. An analysis of the sample showed that the 25.7 g filter cake had a glycoside content of 16.7 g, which indicates that there is a negligible loss of glycosides during purification and isolation.



   In an experiment carried out in an analogous manner in which cooling, waiting and filtering off the precipitate of the impurities, i.e. the precipitate P, was omitted, and in which the glycosides were precipitated as in Example IA, it was not possible to precipitate them To filter off glycosides.



  B. Preparation of the aglycone from the glycosides
In a 1 liter round bottom flask are placed 46 g of the still moist crude glycosides prepared by the process described in Part A of this example, as well as 138 g of isopropanol, 37 g of hydrochloric acid containing 37.6% HCl and 9 g tap water. The flask is fitted with a reflux condenser and magnetically stirred and then heated to reflux in a water bath for 3 hours. At the end of this time, the contents of the flask are a light brown suspension which is allowed to cool to room temperature over a period of 2 hours. Then 40 wt .-% sodium hydroxide in water is added. The sodium hydroxide is added initially in 5 ml portions and later added dropwise. The mixture is shaken vigorously by hand for 1 minute or 2 minutes between each addition.

  At a pH of 9, the viscosity of the mixture decreases noticeably and the color deepens and the formation of a second liquid phase becomes visible. The addition of the alkali is interrupted as soon as the pH value is in the range from 9.5 to 10 and at this time a substantial separation of the liquid into two phases and the formation of a precipitate is observed. The total amount of sodium hydroxide solution added is 29 ml. The mixture is allowed to stand for 11/2 hours at room temperature and then filtered through a medium quality paper filter under the action of gravity only. The precipitate is dried by pressing it between blotting paper.



   The filtrate consists of two layers. The top layer is brown and it should contain most of the isopropanol and, in addition to the impurities, a very small amount of solasodine. The bottom layer is dark brown and it should contain water, sodium chloride and impurities. The entire filtrate is discarded.



   The moist precipitate is stirred with 1 liter of tap water and aqueous hydrochloric acid is added until the pH is in the range between 6 and 7. Then leave it to stand overnight. The mixture is then filtered through a medium-quality paper filter only under the influence of gravity and the precipitate is pressed between blotting paper.



   The precipitate is dried in a heating cabinet at 60 ° C. for 12 hours.



   The dry weight of the precipitate is 14 g and it melts at 196 to 198 "C. The solasodiene content is 1.25% and this was determined by the method of Bragina and Pervacheva (L.N. Bragina and T.D. Pervacheva, Med.



  Prom. SSSR, 16, No. 11, 36-9 (1962). This procedure was used in all of the analyzes of solasodia described in the present application. It is believed that 97% of the precipitate consists of solasodine based on the following facts.



   It is stated in the literature that pure solasodine melts in the range of 200 to 202 "C. An earlier, less pure sample prepared in this context had a melting point of 191 to 197" C and it contained 95 % Solasodine, if the content is measured using the Birner method (see J. Birner, J.



  Pharm. Sci., 58,258 (1969). The Birner method described in the above-mentioned reference is intended to determine steroid bases in fruits. However, his working method A can be used directly to determine the solasodine content in a dry powder and this working method was used in the manner mentioned in the experiments carried out here.



   By interpolation based on the midpoint of the melting range, it was estimated that the purity of the product was 97%. This method of determining the purity of the solasodine is the one that is used throughout the description. The 46 grams of the crude glycoside used to run this example contained 30 grams of the glycoside of solasodine.



  Accordingly, the 14 g of the product represent a 980 / above yield when carrying out the hydrolysis step.



   In the mixture of this example used for hydrolysis, the isopropanol content is 60% by weight, the HCl content is 6% by weight and the glycoside content is 13% by weight.



  Examples II and III
In Examples II and III the hydrolysis procedures are carried out as described in Example I, the only difference being that the proportions of material used in the hydrolysis mixture are different. The proportions used in these examples and the results achieved are summarized in Table I at the end of the examples.

  In this table, the results of Example I-B are given again for comparison purposes. Example IV
The procedure of Example IB is followed, the only exception being that 550 g of the moist crude glycoside are used, which is prepared as described in Example IA, but drying more thoroughly at 60 "C and the content of glycosides 458 g, which is 11.8% by weight based on the weight of the mixture used for hydrolysis, the volume of water used to wash the precipitate is 19 liters, the product weighs 205 g and it melts in the range from 197 to 199 "C and has a diene content of 0.67%.

  This is a 98% yield, based on the glycosides used as starting material. The results of this example are also given in Table I.



  Example V
The procedure used here is identical to that used in Example I with only the following differences from the procedure described there: A. Preparation of the crude glycoside
The fruits used in its manufacture were 1.24 kg of the fruits of the Solanum tree, which had reached such a degree of ripeness that they had a consistency similar to that of the huapag fruits when they were spotted. The color of the fruits is green. After grinding, the dried fruits weigh 220 g and they have a solids content of 95.5%. The glycoside content of the combined extracts is 11.8 g. The weight of the aqueous extract is adjusted to 440 g. After drying at 60 "C, the glycosides weigh 17 g.

  The analysis shows a glycoside content of 11.7 g and on drying at 100 ° C. a weight loss of 19% is obtained. Accordingly, impurities contained in the 17 g of the glycosides are 12%.



   The precipitate of the impurities P has a similar color and consistency to that obtained according to Example I-A. Its volume also seems to be in accordance with the amount of fruit processed for the glycosides.



  B. Hydrolysis of the glycosides
The entire 17 g of the moist, crude glycosides prepared by the method of Example V-A were used to carry out the hydrolysis. A 500 ml flask is used and the percentages of reagents are given in Table I as are the data on the product. To make it alkaline, 11.5 ml of sodium hydroxide solution were needed. 500 ml of water was used to wash the precipitate. The results obtained are shown in Table I.



  Example VI
This example is carried out in the same way as
Example I, however, with the following differences.



   Each fruit is roughly cut into about 16 pieces. The fruit is not dried. Aqueous isopropanol with an isopropanol content of 82 vol-0 / o is used as the solvent for the extraction. 4 extractions are carried out, each with 500 ml of the solvent for
Extraction is performed. The extraction takes place for one hour each time. The aqueous extract, which after the
Distilling off the isopropanol is obtained on a
Volume of 600 ml diluted. When the glycosides are precipitated, 21 ml of 250% aqueous ammonia are used.



   For the purpose of determining the water content in the preparation of the solvents that are used to carry out the hydrolysis, it is assumed that the moist
Cake of raw glycosides 14 g of glycosides and 1.5 g of
Contains impurities with the remainder being water. To
A flask with a volume of 500 ml is used to carry out the hydrolysis. The composition of the
The mixture used for hydrolysis is also listed in Table I. The precipitate is washed with 500 ml of water without adding acid. The results achieved are summarized in Table I.



   The precipitate of the impurities, that is, the precipitate P has a similar color and consistency to that obtained according to Example I-A. The
The volume of precipitation should be in line with the amount of fruit processed.



   In an experiment carried out in the same way, in which the impurities which were precipitated from the aqueous extract were mixed again with the glycosides after the isolation of the glycosides, the final product obtained after the hydrolysis and isolation began to to a temperature of 210 "C not to melt. If the final product thus obtained contained solasodine, then this was in a very impure state.



   In other experiments carried out analogously in which the weight of the aqueous extract was set in the manner described in Example VI, but with the following steps, namely cooling, waiting and
Filtration to remove the precipitate P was omitted, the final product also began which in the
Hydrolysis was obtained not to melt up to a temperature of 210 "C. So if the final product contained solasodin, then this was in a very impure state.



   Example VII
Both the extraction and the hydrolysis are carried out in a manner identical to that used in Example 6, except that aqueous ethanol with an ethanol content of 90% by volume is used instead of the aqueous isopropanol used for extraction. The results obtained are summarized in Table I.



   The precipitate of impurities P obtained in this example has a similar color and consistency to that obtained in Example I-A.



  Its volume seems to be in line with the amount of fruit that has been processed.



  Example VIII
Huapag fruits are picked in a state that 80 to 90/0 of their surface is yellow. 8 kg of the fruit are used, cut into slices approximately 7 mm thick, the plane in which the slices were cut being chosen arbitrarily with respect to the axis of the fruit. The extracting agent in this case is an 820 / above aqueous isopropanol and 6 liters of this solvent are used for each of the three extractions. For each of the three extractions, the mixture of fruits and solvent is mechanically shaken in a 20 liter bottle for 1 hour. The mixture is then poured through a sieve that is large enough to hold back the seeds.

  The material retained on the sieve is then returned to the bottle for the next extraction to take place. Finally, the material passed through the sieve from all three extractions is combined and allowed to settle for 21/2 hours. The liquid above is decanted through a medium quality paper filter and the sediment is then also applied to the same paper filter and pressed. The volume of the filtrate is 20.5 liters.



     / 8 of the filtrate is removed for further treatment, which was carried out as described in Example I-A, but with the following differences from the treatment described in Example I-A:
The adjusted weight of the aqueous residue is 400 g and the precipitate of impurities P weighs 1.1 g when dried and it starts to melt at a temperature of 180 ° C., but is at a temperature of 238 ° C. the color begins to darken, not yet completely melted. The precipitation
P has a similar color when wet, a similar one
Consistency and a volume similar to that of the precipitate obtained according to Example V-A.



     Ammonia (250 / o, 13.7 ml) is used to precipitate the glycosides and the dried product then weighs 22.0 g.



   The results relating to the hydrolysis of the product are given in Table I. Other differences between this example and example V-B are the following:
All 22 g of the glycosides are used. The volume of the sodium hydroxide solution is 14.4 ml. The precipitate is washed with 700 ml of water, the pH of which is im
Ranges from 6 to 7 without adding hydrochloric acid.

 

  Examples IX, X and XI
The hydrolyses described here are carried out in the same way as described in Example 1-B, but different batches of glycosides are used and the scale is 200% lower.



   The conditions used in this procedure were the same as those in Example 1-B except that the aqueous alkali was changed as described in Table I and the results shown in Table I were obtained.



   Table I.
Product (Solasodin) Example aqueous yield in meltben- diene
Alkali% rich in C content IX NaOH (400 / o) 98 197-199 0.9% X NaOH (20%) 70 192-199 1.0% Xl KOH (56%) 91 196-200 0.9%
In another experiment 10% aqueous sodium hydroxide was used and the product began to sublime at 2100 and melt at 219 ° C. So if the product obtained contained solasodine, then it was very impure.



  Example XII
This hydrolysis is carried out as a half-batch of that which is described in Example I-B, and different proportions are used in the hydrolysis mixture. The composition of the hydrolysis mixture and the results relating to the product obtained are described in Table 1.



  Example XIII
This example was carried out in exactly the same way as Example 1, but with the following differences from Example I:
The batch was half that of Example I and the distillation to remove the isopropanol was carried out at atmospheric pressure (about 540 mm Hg) so a final oil bath temperature of 98-100 "C had to be used in performing this distillation. The product differs from that obtained according to Example I only in that the yield was reduced to 81.5%.



   The yield is expressed as the moles of solasodine in the final product divided by the moles of the glycoside contained in the aqueous alcoholic extract.



   The impurity P precipitate has a similar color and consistency to that obtained in Example I-A. The volume of precipitation should correspond to the amount of processed fruit.



  Examples XIV, XV, XVI, XVII
These examples were carried out to illustrate the lower limit of the adjusted weight of the aqueous extract on the basis of the formation of a filterable precipitate P of the impurities. Examples XIV and XV are carried out analogously to Example I-A. Examples XVI and XVII were carried out in the same way as Example VIII-A. The results obtained are summarized in Table II below.



   The set weight specified there is the set weight of the aqueous extract, expressed as a fraction of the aqueous weight of the extracted fruit.



   Table II Example set type of precipitate P
Weight XIV 0.19 resistant, very compact, easy to centrifuge XV 0.23 resistant, very compact, easy to centrifuge XVI 0.29 resistant, compact, easy to centrifuge XVII 0.38 resistant, very compact, easy to centrifuge
All precipitates P have a similar color, consistency and a similar volume to the precipitate P obtained according to Example I-A.



   In an experiment that was carried out analogously to Example XIV, in which the weight set was 0.13, however, no precipitate formed. In a further example, which was carried out analogously to Example XVI, in which the set weight was 0.19, a precipitate formed over a certain period of time, which, however, then dissolved again.

 

   Table III Example materials in the hydrolysis mixture in 0 / o
Properties of the product (solasodine)
Isopro- HCI Glycoside Weight Melting Diene Yield Panol ing Range Content in% in "C in0 / o IB 60 6 13 14.0 196-198 1.25 98 II 65 6 13 14.1 196-198 1.22 99 III 55 6 13 13.2 196-198 1.29 93 IV 60 6 11.8 2.05 197-199 0.67 98 VB 60 6 13 5.4 198-200 1.20 96 VI 60 6 13 5, 2 198-199 0.98 VII 60 6 13 5.1 198-199 1.12 VIII 60 6 10.6 5.7 196.5-199 1.1 XII 67 7.6 6.2 197-199 1, 0 99

 

Claims (1)

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Gewinnung und Isolierung von Solasodin, dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Arbeitsschritte durchführt: a) entweder in frischem oder getrocknetem Zustand die zerschnittenen oder aufgebrochenen Früchte einer Pflanze der Gruppe der sternförmigen Leptostemonum (stellate Leptostemonum) mit einer Mischung von Wasser und einem Alkohol extrahiert, wobei der Alkohol Methanol, Äthanol, Isopropanol oder eine Mischung aus diesen Alkoholen ist, b) man im wesentlichen den gesamten Alkohol aus dem erhaltenen wässrigen alkoholischen Extrakt durch Destillation entfernt, c) das Gewicht des erhaltenen wässrigen Extraktes einstellt, so dass das Gewicht des eingestellten wässrigen Extraktes nicht weniger als das 0,2fache des Trockengewichtes der Früchte oder das 0,3-0,4fache des Nassgewichtes der Früchte beträgt, PATENT CLAIMS 1. A method for the production and isolation of solasodine, characterized in that the following steps are carried out: a) either in the fresh or dried state, the cut or broken fruits of a plant of the group of the star-shaped Leptostemonum (stellate Leptostemonum) with a mixture of water and extracted an alcohol, the alcohol being methanol, ethanol, isopropanol or a mixture of these alcohols, b) essentially all of the alcohol is removed from the aqueous alcoholic extract obtained by distillation, c) the weight of the aqueous extract obtained is adjusted so that the weight of the adjusted aqueous extract is not less than 0.2 times the dry weight of the fruit or 0.3-0.4 times the wet weight of the fruit, d) die ausgefällten Verunreinigungen aus dem eingestellten wässrigen Extrakt entfernt, e) die rohen Glycoside aus dem eingestellten wässrigen Extrakt im wesentlichen frei von Verunreinigungen durch Alkalischmachen ausfällt, f) die ausgefällten rohen Glycoside entfernt, g) diese in einer Mischung erhitzt, die im wesentlichen die folgenden Bestandteile enthält: d) the precipitated impurities are removed from the adjusted aqueous extract, e) the crude glycosides are precipitated from the adjusted aqueous extract essentially free of impurities by making alkaline, f) the precipitated crude glycosides are removed, g) these are heated in a mixture that is essentially contains the following ingredients: bis zu 16 Gew.-Teile der rohen Glycoside, 55 bis 72 Gew.-Teile Isopropanol, 4 bis 8 Gew.-Teile HCI, und restliche Menge auf 100 Gew.-Teile an Wasser, und wobei die Hitzebehandlung der Mischung so lange erfolgt, dass eine im wesentlichen vollständige Hydrolyse der Glycoside durchgeführt wird, h) man zu der Mischung konzentriertes wässriges Alkali zugibt, das Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder eine Mischung aus diesen Materialien ist, bis der pH-Wert der Mischung im Bereich zwischen 9 und 10 liegt, i) man das ausgefällte Solasodin aus der alkalisch gemachten Mischung entfernt und j) dieses ausgefällte Solasodin mit Wasser wäscht. up to 16 parts by weight of the crude glycosides, 55 to 72 parts by weight of isopropanol, 4 to 8 parts by weight of HCl, and the remaining amount per 100 parts by weight of water, and the heat treatment of the mixture is carried out for that long that an essentially complete hydrolysis of the glycosides is carried out, h) concentrated aqueous alkali is added to the mixture, which is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or a mixture of these materials, until the pH of the mixture is in the range between 9 and 10 is i) removing the precipitated solasodine from the alkalized mixture and j) washing this precipitated solasodine with water. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Früchte verwendet, die entweder die Früchte des Baumes Solanum in einem solchen Reifungsgrad sind, dass sie das gefleckte Stadium erreicht haben oder Früchte von Huapag sind, die im gelb-grünen Reifungsstadium vorliegen, b) die Extraktion mit wässrigem Isopropanol durchgeführt wird, c) das Gewicht des wässrigen Extraktes auf mindestens etwa das 0,4fache des Nassgewichtes der Früchte, die der Extraktion unterworfen wurden, einstellt, d) die Hydrolyse-Mischung im wesentlichen aus 10 bis 13 Gew.-Teilen rohen Glycosiden, 60 bis 65 Gew.-Teilen Isopropanol, 5 bis 7 Gew.-Teilen HCI und Wasser bis zur Erreichung von 100 Gew.-Teilen besteht, und e) das verwendete konzentrierte wässrige Alkali 400/obiges Natriumhydroxid ist. 2. The method according to claim 1, characterized in that a) fruits are used which are either the fruits of the Solanum tree in such a degree of ripeness that they have reached the spotted stage or are fruits from Huapag that are in the yellow-green ripening stage , b) the extraction is carried out with aqueous isopropanol, c) the weight of the aqueous extract is adjusted to at least about 0.4 times the wet weight of the fruits that were subjected to the extraction, d) the hydrolysis mixture essentially consists of 10 to 13 Parts by weight of crude glycosides, 60 to 65 parts by weight of isopropanol, 5 to 7 parts by weight of HCl and water up to 100 parts by weight, and e) the concentrated aqueous alkali used is 400 / above sodium hydroxide . 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewicht des eingestellten wässrigen Extraktes nicht weniger als das 0,4fache des Nassgewichtes der extrahierten Früchte beträgt. 3. The method according to claim 1, characterized in that the weight of the adjusted aqueous extract is not less than 0.4 times the wet weight of the extracted fruits. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Alkohol Isopropanol ist. 4. The method according to claim 1 or 3, characterized in that the alcohol used is isopropanol. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die extrahierten Früchte Früchte des Baumes Solanum eines solchen Reifungsgrades sind, dass sie im gefleckten Zustand vorliegen, oder dass sie Früchte von Huapag im gelbgrünen Reifungszustand sind. 5. The method according to claim 1 or 3, characterized in that the extracted fruits are fruits of the Solanum tree of such a degree of ripeness that they are present in the speckled state, or that they are fruits of Huapag in the yellow-green ripening state. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Alkohol Isopropanol ist. 6. The method according to claim 5, characterized in that the alcohol used is isopropanol. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Früchte Huapag im gefleckten Reifungsstadium sind. 7. The method according to claim 6, characterized in that the fruits used are Huapag in the speckled ripening stage. 8. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Solasodin durch Hydrolyse der rohen Glycoside, die aus den Früchten einer Pflanze der Gattung Solanum gewonnen wurden, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Mischung erhitzt, die im wesentlichen aus bis zu 16 Gew.-Teilen rohen Glycosiden, 55 bis 72 Gew.-Teilen Isopropanol, 4 bis 8 Gew.-Teilen Chlorwasserstoff und Wasser bis zur Erreichung von 100 Gew.-Teilen besteht, wobei die Mischung so lange erhitzt wird, bis eine im wesentlichen vollständige Hydrolyse der Glycoside erfolgt ist und man b) zu dieser Mischung konzentriertes wässriges Alkali zusetzt, das Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder eine Mischung aus diesen Materialien ist, bis der pH-Wert der Mischung im Bereich von 9 bis 10 liegt, c) das ausgefällte Solasodin aus der alkalisch gemachten Mischung abtrennt, 8. The method according to claim 1, for the preparation of solasodine by hydrolysis of the crude glycosides obtained from the fruits of a plant of the genus Solanum, characterized in that a) a mixture is heated which consists essentially of up to 16 wt. Parts of crude glycosides, 55 to 72 parts by weight of isopropanol, 4 to 8 parts by weight of hydrogen chloride and water until 100 parts by weight is reached, the mixture being heated until the glycosides are essentially completely hydrolyzed and b) concentrated aqueous alkali, which is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or a mixture of these materials, is added to this mixture until the pH of the mixture is in the range from 9 to 10, c) the precipitated solasodine separates from the alkalized mixture, d) das abgetrennte Solasodin mit Wasser wäscht. d) washing the separated solasodine with water. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die der Hydrolyse unterworfene Mischung im wesentlichen aus 6 bis 16 Gew.-Teilen der rohen Glycoside, 60 bis 65 Gew.-Teilen Isopropanol, 5 bis 7 Gew.-Teilen HCI und Wasser bis zur Erreichung von 100 Gew.-Teilen aufgebaut ist und dass das konzentrierte wässrige Alkali Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist. 9. The method according to claim 8, characterized in that the mixture subjected to hydrolysis consists essentially of 6 to 16 parts by weight of the crude glycosides, 60 to 65 parts by weight of isopropanol, 5 to 7 parts by weight of HCl and water up to to achieve 100 parts by weight and that the concentrated aqueous alkali is sodium hydroxide or potassium hydroxide. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse-Mischung im wesentlichen aus 10 bis 13 Gew;Teilen rohen Glycosiden, 60 bis 65 Gew.-Teilen Isopropanol, etwa 6 Gew.-Teilen HCI und Wasser bis zur Erreichung von 100 Gew.-Teilen aufgebaut ist. 10. The method according to claim 9, characterized in that the hydrolysis mixture consists essentially of 10 to 13 parts by weight of crude glycosides, 60 to 65 parts by weight of isopropanol, about 6 parts by weight of HCl and water up to 100 Parts by weight is built up. 11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Früchte entweder Früchte des Baumes Solanum in geflecktem Reifungsgrad oder Früchte von Huapag im gelbgrünen Reifungsgrad sind. 11. The method according to claim 8, characterized in that the fruits are either fruits of the Solanum tree in a spotted degree of ripeness or fruits of Huapag in a yellow-green degree of ripeness. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung und Isolierung von Solasodin aus dem wässrigalkoholischen Extrakt von Früchten, die Solasodinglycoside enthalten. The present invention relates to a process for the production and isolation of solasodine from the aqueous alcoholic extract of fruits which contain solasodine glycosides. Sapogenine haben ein wesentliches wirtschaftliches Interesse als Vorläufer bei der Herstellung von Steroidheilmitteln erlangt und zwar einschliesslich der Sexualhormone und des Cortisons. Sapogenine finden sich in bestimmten Pflanzengeweben in gebundener glycosidischer Form, die als Saponine bekannt ist und diese Materialien werden in üblicher Weise aus den Pflanzengeweben gewonnen und durch Extraktion isoliert. Sapogenins have gained significant economic interest as precursors in the manufacture of steroid medicines, including the sex hormones and cortisone. Sapogenins are found in certain plant tissues in bound glycosidic form, known as saponins, and these materials are commonly obtained from plant tissues and isolated by extraction. Diosgenin ist gegenwärtig eine der Hauptquellen zur Gewinnung von Rohmaterialien für Steroidheilmittel und dieses ist vielleicht das am meisten zu diesem Zweck eingesetzte Sapogenin. Das Diosgenin kommt in glycosidischer Form in vielen Arten der Liliengewächse (Liliaceae) und der Yamswurzgewächse (Dioscoreaceae) vor, aber derzeit erfolgt die wirtschaftliche Herstellung von Diosgenin hauptsächlich aus zwei Arten der Familie der Yamswurzgewächse, nämlich aus Dioscorea mexicana (carbega de negra) und aus Dioscorea Composita(barbasco). In diesen Pflanzen ist das Diosgenin in den grossen fleischigen Rhizomen konzentriert und daher kann man so Ausbeuten von etwa 1 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der feuchten Pflanze, erzielen. Diosgenin is currently a major source of raw materials for steroid medicines and this is perhaps the most widely used sapogenin for this purpose. Diosgenin occurs in glycosidic form in many species of the lily family (Liliaceae) and the yam family (Dioscoreaceae), but currently the economic production of diosgenin is mainly from two species of the yam family, namely Dioscorea mexicana (carbega de negra) and from Dioscorea Composita (barbasco). In these plants the diosgenin is concentrated in the large, fleshy rhizomes and therefore yields of about 1% by weight, based on the weight of the moist plant, can be achieved. Die erwähnten Pflanzen sind jedoch zur Züchtung und Kultivierung nicht gut geeignet und man braucht viele Jahre, bis diese Pflanzen genügend reif sind und vernünftige Ernteerträge gewährleisten. However, the plants mentioned are not well suited for breeding and cultivation and it takes many years until these plants are sufficiently ripe and guarantee reasonable harvest yields. Die Gewinnung und Isolierung der Sapogenine aus der glycosidischen Form, die in bestimmten Pflanzen vorkommt, wurde üblicherweise durchgeführt, indem man die frischen feuchten Pflanzengewebe mit konzentrierten organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Benzol oder Mischungen aus Benzol und konzentrierten Alkoholen extrahierte, worauf dann eine saure Hydrolyse erfolgte und eine weitere Extraktion mit Benzol und in manchen Fällen eine chromatographische Adsorption auf Aluminiumoxid durchgeführt wurde. The recovery and isolation of the sapogenins from the glycosidic form found in certain plants has conventionally been carried out by extracting the fresh, moist plant tissues with concentrated organic solvents, such as benzene or mixtures of benzene and concentrated alcohols, followed by acid hydrolysis and a further extraction with benzene and, in some cases, chromatographic adsorption on alumina was carried out. Ein in gleicher Weise geeigneter Vorläufer zur Herstellung **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**. An equally suitable precursor for manufacture ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
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