L'invention se rapporte à la préparation de nouvelles substances utiles, par exemple, comme produits de départ dans la synthèse de certains nouveaux homologues des prostaglandines naturelles.
L'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule développée:
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dans laquelle
Ar est un groupement a- ou ss-furyle; a- ou ss-thiényle; a- ou ss-naphtyle; phényle; 3,4-diméthoxyphényle; 3,4-méthylènedioxyphényle; 3,4,5-triméthoxyphényle; ou phényle monosubstitué dont ledit substituant est un atome d'halogène ou un groupement trifluorométhyle, phényle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; n n est un entier de O à 5 pourvu que quand Ar est un groupe- ment phényle, phényle substitué ou naphtyle, n soit égal à O ou à 1 ;
R est un groupement alkyle inférieur;
et
Q est un groupement p-biphénylcarbonyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IIA
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avec un agent d'alkylation inférieur pour obtenir un composé de formule II dans laquelle Ar, n et Q sont tels que définis précédemment et R est un groupement alkyle inférieur; et si on le désire, on traite un composé de formule III précédente dans laquelle Ar, n, Q et R sont tels que définis précédemment avec K2CO3 pour obtenir un composé de formule III dans laquelle Q est un atome d'hydrogène; et, si on le désire, on sépare les isomères 8a et 8ss.
Comme on voit dans le schéma A, on transforme l'énone 3 en un mélange d'alcools tertiaires 13 et 14 par réaction avec l'alkyl4ithium ou le réactif de Grignard approprié et on peut séparer les isomères 13 et 14 par chromatographie sur colonne ou chromatographie liquide sous pression élevée. Les transformations ultérieures de 14 sont indiquées sur le schéma B.
La transformation 14 e 6 est une transestérification catalysée par une base dans laquelle le groupement protecteur pbi-phénylcarbonyle est éliminé. Ceci est effectué de façon la plus commode avec du carbonate de potassium dans un solvant qui est le méthanol ou un mélange de méthanol et de tétrahy drofuranne. La transformation 6 e 7 nécessite la protection des deux groupements hydroxyle libres avec un groupement protecteur qui est labile vis-à-vis des acides. Tout groupement suffisamment labile vis-à-vis des acides est satisfaisant; cependant le groupement le plus habituel est le groupement tétrahydropyranyle qui peut être introduit dans la molécule par traitement avec du dihydropyranne et un catalyseur acide dans un milieu anhydre. Le catalyseur est généralement l'acide ptoluènesulfonique.
Schéma A
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Le schéma C illustre la synthèse de précurseurs en 13,14 dihydro-co-pentanorprostaglandines substituées en 15.
En outre, on peut réduire catalytiquement avec de l'hydrogène les composés 13 et 14 du schéma A respectivement en 20 et 20s. L'étape à laquelle on réduit la double liaison n'est pas déterminante, et l'hydrogénation des composés 6 ou 7 du schéma B peut également fournir des intermédiaires utiles pour les homologues de 13,14-dihydro-prostaglandine de la présente invention. On peut effectuer cette réduction avec un catalyseur homogène comme le chlorure de tristriphénylphosphinerhodium ou avec un catalyseur hétérogène comme le platine, le palladium ou le rhodium.
Schéma C
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Dans les modes opératoires précédents, où on désire une purification par chromatographie, les supports chromatographiques appropriés comprennent l'alumine neutre et le gel de silice, et on préfère généralement du gel de silice à 74-250 microns. On effectue de façon appropriée la chromatographie dans les solvants inertes vis-à-vis de la réaction comme l'éther, l'acétate d'éthyle, le benzène, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le cyclohexane et le n-hexane, comme mieux illustré dans les exemples annexés.
Préparation y-Lactone de l'acide 2-[3a-p-phénylbenzoyloxy-5a- hydroxy-2 ss-(3-oxo-4-phényl-trans- 1-butèn-1 -yl)cyclopent-la-yl]acétique (3a):
Méthode A
On traite du 2-oxo-3-phénylpropylphosphonate de diméthyle (2a) (3,4 g, 14,2 mmoles) dans 200 ml d'éther anhydre, avec 5,0 ml (12,5 mmoles) d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans du nexane (Alfa Inorganics, Inc.) sous atmosphère d'azote sec à la température ambiante. Après 5 minutes d'agitation, on ajoute 400 ml supplémentaires d'éther anhydre, puis 3,85 g (11 mmoles) de la y-lactone de l'acide 2-[3a-p-phénylbenzoyloxy-5 a-hydroxy-2 P-formylcyclopentan- 1 a-yl]acétique en une fois et 50 ml d'éther anhydre.
Après 35 minutes, on arrête la réaction du mélange avec 5 ml d'acide acétique glacial, on lave le mélange avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium (4 X), 100 ml d'eau (2 x), 100 ml d'une saumure saturée (1 x), on le sèche (MgS04) et on l'évapore, ce qui donne 2,908 g (57%) de la y-lactone de l'acide 2-[3 a-p-phénylbenzoyloxy-5 a-hydroxy-2 ss-(3-oxo-4- phényl-trans-1-butèn-1-yl)cyclopent-la-yl]acétique (3a) sous forme d'une mousse après chromatographie sur colonne (gel de silice, Baker, 74-250 microns), p. f. 107-108 (éther).
Méthode B
On traite du 2-oxo-3-phénylpropylphosphonate de diméthyle (2a) (2,9 g, 12 mmoles) dans 20 ml de diméthoxyéthane anhydre, avec 4,7 ml (11 mmoles) d'une solution 2,34 M de nbutyllithium dans du n-hexane (Alfa Inorganics, Inc.) sous atmosphère d'azote sec à la température ambiante. Après 40 minutes d'agitation, on ajoute en une fois 3,5 g (10 mmoles) de la y-lactone de l'acide 2-[3a-p-phénylbenzoyloxy-5a hydroxy-2P-formylcyclopentan-l a-yl]acétique, puis 15 ml de 1,2-diméthoxy-éthane anhydre.
Après 30 minutes, on arrête la réaction du mélange avec 1 ml d'acide acétique glacial, on filtre le mélange, on le lave avec 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x), 20 ml d'une saumure saturée (1 x ), on le sèche (Na2SO4) et on l'évapore, ce qui donne 2 g (43 %) de la y-lactone de l'acide 2-[3 a-p-phénylbenzoyloxy5 a-hydroxy-2 ss-(3-oxo-4-phényl-trans- 1-butèn-1 -yl)cyclo- pent-la-yl]acétique (3a) sous forme d'une mousse après chromatographie sur colonne (gel de silice, Baker, 74-250 microns).
Le spectre IR (CHCl3) du produit (3a) présente des bandes d'absorption à 1775 cm-1 (forte), 1715 cm-1 (forte), 1675 cm-1 (moyenne) et 1630 cm-l (moyenne) attribuables aux groupements carbonyle et à 973 cm-l pour la double liaison trans. Le spectre RMN (CDCl3) présente un multiplet à 7,23-8,18 6 (9H) pour le groupement p-biphényle, un doublet de doublets centré à 6,75 6 (1H, J = 16 Hz) et un doublet centré à 6,27 6 (1H, J = 16 Hz) pour les protons oléfiniques, un singulet large à 7,20 Ï (5H) pour
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un singulet à 3,84 6 (2H) pour
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et des multiplets à 4,90-5,50 6 (2H) et 2,21-3,07 6 (6H) pour le reste des protons.
Exemple y-Lactone de l'acide 2-[3a-p-phénylbenzoyloxy-5a hydroxy-2 ss-(3 a-hydroxy-3 ss-méthyl-4-phényl-trans- 1 - butèn-1-yl)cyclopent-1 a-yl]acétique (13a) et y-lactone de l'acide 2-[3a-p-phénylbenzoyloxy-5a hydroxy-2 8-(3 a-hydroxy-3 a-méthyl-4-phényl-trans-1- butèn-1-yl)cyclopent-la-yl]acétique (14a)
A une solution de 2908 mg (6,2 mmoles) de la y-lactone de l'acide 2-[3 a-p-phényl-benzoyloxy-5 a-hydroxy-2 B-(3-oxo-4- phényl-trans-1-butèn-1-yl)cyclopent-1 a-yljacétique (3a) dans 26 ml d'éther anhydre et 20 ml de tétrahydrofuranne (distillé à partir de l'hydrure d'aluminium et de lithium) sous atmosphère d'azote sec à -78 , on ajoute goutte à goutte 6,8 ml d'une solution 0,92 M de
méthyllithium dans l'éther (Alfa). Après avoir agité à -78 pendant 15 minutes, on arrête la réaction par addition goutte à goutte d'acide acétique glacial jusqu'à ce que le pH de la réaction soit approximativement 7. Puis on dilue le mélange avec du chlorure de méthylène et on lave la solution organique diluée avec de l'eau (1 X) et avec une saumure saturée (1 x), on la sèche (sulfate de magnésium anhydre), et on la concentre pour obtenir les alcools épimères.
On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne sur 108 g de gel de silice (Baker Analyzed Reagent 74-250 microns) en utilisant comme éluant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle, pour obtenir la y.lactone de l'acide 2-[3 ap-phényl-benzoyloxy-5 a-hydroxy-2 ss-(3 a-hydroxy-3 ss-méthyl- 4-phényl-trans-1-butèn-1-yl)cyclopent-1 a-yl]acétique (1 3a) et la y-lactone de l'acide 2-[3a-p-phénylbenzoyloxy-5a-hydroxy- 2 ss-(3 I3-hydroxy-3 Åa-méthyl-4-phényl-trans- 1-butèn-1-yl)cy- clopent-la-yl]acétique (14a).
On peut transformer cette substance (14a) en 15ss-méthyl- 16-phényl-o-tétranorprostaglandines des séries A, E et F.
On peut également préparer d'autres dérivés substitués par des groupements alkyle inférieur du type (14a) en remplaçant le méthyllithium par l'alkyllithium approprié dans le mode opératoire précédent. Ces dérivés sont appropriés pour la transformation en 15-(alkyl inférieur)-16-phényl-oa-tétranor- prostaglandines des séries A, E et F.
The invention relates to the preparation of novel substances useful, for example, as starting materials in the synthesis of certain novel homologues of natural prostaglandins.
The invention relates to a process for preparing a compound of structural formula:
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in which
Ar is an a- or ss-furyl group; a- or ss-thienyl; a- or ss-naphthyl; phenyl; 3,4-dimethoxyphenyl; 3,4-methylenedioxyphenyl; 3,4,5-trimethoxyphenyl; or monosubstituted phenyl in which said substituent is a halogen atom or a trifluoromethyl, phenyl, lower alkyl or lower alkoxy group; n n is an integer of 0 to 5 provided that when Ar is phenyl, substituted phenyl or naphthyl, n is 0 or 1;
R is a lower alkyl group;
and
Q is a p-biphenylcarbonyl group, characterized in that a compound of formula IIA is reacted
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with a lower alkylating agent to obtain a compound of formula II in which Ar, n and Q are as defined above and R is a lower alkyl group; and if desired, treating a compound of the preceding formula III in which Ar, n, Q and R are as defined above with K2CO3 to obtain a compound of formula III in which Q is a hydrogen atom; and, if desired, separating the 8a and 8ss isomers.
As seen in Scheme A, enone 3 is converted into a mixture of tertiary alcohols 13 and 14 by reaction with alkyl lithium or the appropriate Grignard reagent and the 13 and 14 isomers can be separated by column chromatography or high pressure liquid chromatography. Subsequent transformations of 14 are shown in figure B.
The 14 e 6 transformation is a base catalyzed transesterification in which the pbi-phenylcarbonyl protecting group is removed. This is most conveniently carried out with potassium carbonate in a solvent which is methanol or a mixture of methanol and tetrahydrofuran. The 6 e 7 transformation requires the protection of the two free hydroxyl groups with a protecting group which is labile towards acids. Any group which is sufficiently labile with respect to acids is satisfactory; however the most usual group is the tetrahydropyranyl group which can be introduced into the molecule by treatment with dihydropyran and an acid catalyst in an anhydrous medium. The catalyst is generally ptoluenesulfonic acid.
Diagram A
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Scheme C illustrates the synthesis of precursors in 13,14 dihydro-co-pentanorprostaglandins substituted in 15.
In addition, compounds 13 and 14 of scheme A can be catalytically reduced with hydrogen in 20 and 20s, respectively. The step at which the double bond is reduced is not critical, and the hydrogenation of compounds 6 or 7 of Scheme B may also provide useful intermediates for the 13,14-dihydro-prostaglandin homologues of the present invention. This reduction can be carried out with a homogeneous catalyst such as tristriphenylphosphinerhodium chloride or with a heterogeneous catalyst such as platinum, palladium or rhodium.
Diagram C
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In the foregoing procedures, where purification by chromatography is desired, suitable chromatographic media include neutral alumina and silica gel, and 74-250 micron silica gel is generally preferred. The chromatography is suitably carried out in solvents which are inert with respect to the reaction such as ether, ethyl acetate, benzene, chloroform, methylene chloride, cyclohexane and n-hexane, as best illustrated in the attached examples.
2- [3a-p-phenylbenzoyloxy-5a- hydroxy-2 ss- (3-oxo-4-phenyl-trans-1-buten-1 -yl) cyclopent-la-yl] acetic acid y-Lactone preparation (3a):
Method A
Dimethyl 2-oxo-3-phenylpropylphosphonate (2a) (3.4 g, 14.2 mmol) in 200 ml of anhydrous ether is treated with 5.0 ml (12.5 mmol) of solution 2 , 5 M n-butyllithium in nexane (Alfa Inorganics, Inc.) under a dry nitrogen atmosphere at room temperature. After 5 minutes of stirring, an additional 400 ml of anhydrous ether is added, followed by 3.85 g (11 mmol) of the 2- [3a-p-phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2 acid y-lactone. P-formylcyclopentan-1α-yl] acetic all at once and 50 ml of anhydrous ether.
After 35 minutes, the reaction of the mixture is stopped with 5 ml of glacial acetic acid, the mixture is washed with 100 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate (4 X), 100 ml of water (2 x), 100 mL of saturated brine (1x), dried (MgSO4) and evaporated to give 2.908 g (57%) of 2- [3 ap-phenylbenzoyloxy- acid y-lactone. 5 a-hydroxy-2 ss- (3-oxo-4-phenyl-trans-1-buten-1-yl) cyclopent-la-yl] acetic (3a) in the form of a foam after column chromatography (gel of silica, Baker, 74-250 microns), p. f. 107-108 (ether).
Method B
Dimethyl 2-oxo-3-phenylpropylphosphonate (2a) (2.9 g, 12 mmol) in 20 ml of anhydrous dimethoxyethane is treated with 4.7 ml (11 mmol) of a 2.34 M solution of nbutyllithium in n-hexane (Alfa Inorganics, Inc.) under a dry nitrogen atmosphere at room temperature. After 40 minutes of stirring, 3.5 g (10 mmol) of the γ-lactone of 2- [3a-p-phenylbenzoyloxy-5a hydroxy-2P-formylcyclopentan-1 a-yl] are added all at once. acetic, then 15 ml of anhydrous 1,2-dimethoxy-ethane.
After 30 minutes, the reaction of the mixture is stopped with 1 ml of glacial acetic acid, the mixture is filtered, washed with 20 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate (2 x), 20 ml of a brine. saturated (1x), dried (Na2SO4) and evaporated to give 2 g (43%) of 2- [3 ap-phenylbenzoyloxy5 a-hydroxy-2 ss- acid y-lactone (3-oxo-4-phenyl-trans-1-buten-1 -yl) cyclopent-la-yl] acetic (3a) in the form of a foam after column chromatography (silica gel, Baker, 74- 250 microns).
The IR spectrum (CHCl3) of product (3a) shows attributable absorption bands at 1775 cm-1 (strong), 1715 cm-1 (strong), 1675 cm-1 (average) and 1630 cm-l (average) to carbonyl groups and to 973 cm-1 for the trans double bond. The NMR spectrum (CDCl3) shows a multiplet at 7.23-8.18 6 (9H) for the p-biphenyl group, a doublet of doublets centered at 6.75 6 (1H, J = 16 Hz) and a centered doublet at 6.27 6 (1H, J = 16 Hz) for olefinic protons, a broad singlet at 7.20 Ï (5H) for
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a singlet at 3.84 6 (2H) for
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and multiplets at 4.90-5.50 6 (2H) and 2.21-3.07 6 (6H) for the rest of the protons.
Example y-2- [3a-p-phenylbenzoyloxy-5a hydroxy-2 ss- (3 a-hydroxy-3 ss-methyl-4-phenyl-trans- 1 - buten-1-yl) cyclopent- acid y-lactone 2- [3a-p-phenylbenzoyloxy-5a hydroxy-2 8- (3 a-hydroxy-3 a-methyl-4-phenyl-trans-1 α-yl] acetic acid (13a) and y-lactone - buten-1-yl) cyclopent-la-yl] acetic (14a)
Has a solution of 2908 mg (6.2 mmol) of 2- [3 ap-phenyl-benzoyloxy-5 a-hydroxy-2 B- (3-oxo-4-phenyl-trans- acid y-lactone) 1-buten-1-yl) cyclopent-1 a-yljacetic (3a) in 26 ml of anhydrous ether and 20 ml of tetrahydrofuran (distilled from lithium aluminum hydride) under a dry nitrogen atmosphere to -78, 6.8 ml of a 0.92 M solution of
methyllithium in ether (Alfa). After stirring at -78 for 15 minutes, the reaction is quenched by the dropwise addition of glacial acetic acid until the reaction pH is approximately 7. Then the mixture is diluted with methylene chloride and the mixture is diluted. Wash the dilute organic solution with water (1 X) and with saturated brine (1 x), dry (anhydrous magnesium sulfate), and concentrate to obtain the epimeric alcohols.
The crude product is purified by column chromatography on 108 g of silica gel (Baker Analyzed Reagent 74-250 microns) using a mixture of benzene and ethyl acetate as eluent, to obtain the y.lactone of the. 2- [3 ap-phenyl-benzoyloxy-5 a-hydroxy-2 ss- (3 a-hydroxy-3 ss-methyl-4-phenyl-trans-1-buten-1-yl) cyclopent-1 a-yl acid ] acetic acid (1 3a) and 2- [3a-p-phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy- 2 ss- (3 I3-hydroxy-3 Åa-methyl-4-phenyl-trans- 1- acid y-lactone buten-1-yl) cyclopent-la-yl] acetic acid (14a).
This substance (14a) can be converted into 15ss-methyl-16-phenyl-o-tetranorprostaglandins of series A, E and F.
It is also possible to prepare other derivatives substituted with lower alkyl groups of the type (14a) by replacing the methyllithium with the appropriate alkylithium in the preceding procedure. These derivatives are suitable for conversion to 15- (lower alkyl) -16-phenyl-oa-tetranorprostaglandins of series A, E and F.