JP3558681B2 - Hexahydroindane derivative - Google Patents

Description

【０００７】
（式中、Ｒ^１ はＣＯ_２ Ｒ^４ またはＣＨ_２ ＯＲ^５ で示される基を表し、Ｒ^２ およびＲ^３ はそれぞれ低級アルキル基を表すか、またはＲ^２ とＲ^３ は一緒になって置換されていてもよい低級アルキレン基を表し、Ｒ^４ は炭素数１から２０のアルコール残基を表し、Ｒ^５ は水素原子または水酸基の保護基を表す。）
で示されるヘキサヒドロインダン誘導体［以下、これをヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ）と称することがある］、すなわち一般式（Ｉ−１）
【０００８】
【化５】

【０００９】
（式中、Ｒ^２ 、Ｒ^３ およびＲ^４ は前記定義の通りである。）
で示されるヘキサヒドロインダン誘導体［以下、これをヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−１）と称することがある。］および一般式（Ｉ−２）
【００１０】
【化６】

【００１１】
（式中、Ｒ^２ 、Ｒ^３ およびＲ^５ は前記定義のとおりである。）
【００１２】
で示されるヘキサヒドロインダン誘導体［以下、これをヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−２）と称することがある。］を提供することにより達成される。
【００１３】
上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−１）および一般式（Ｉ−２）においてＲ^２ またはＲ^３ が表すことのある低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。
【００１４】
また上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−１）および一般式（Ｉ−２）においてＲ^２ およびＲ^３ が一緒になって表すことのある置換されていてもよい低級アルキレン基としては、エチレン基、トリメチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、１，３−ジメチルトリメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン基などが挙げられる。
【００１５】
上記一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ−１）において、Ｒ^４ が表す炭素数１から２０のアルコール残基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基などの低級アルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの低級シクロアルキル基；アリル基、クロチル基、メタリル基、ジメチルアリル基などの低級アルケニル基；ベンジル基などのアラルキル基；メンチル基、イソメンチル基、ネオメンチル基、８−フェニルメンチル基、ボルニル基、フェンチル基、イソピノカンフェイル基などのイソプレノイド系のアルコール残基などが挙げられる。
【００１６】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ^５ が表すことのある水酸基の保護基としては、水酸基の保護の目的を達成することができればどのような保護基でもよく、具体的にはアセチル基、クロロアセチル基、メトキシアセチル基、フェノキシアセチル基、４−オキソペンタノイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、３，５−ジニトロベンゾイル基などのアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブチロキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、４−ニトロフェノキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、４−メトキシベンジロキシカルボニル基などのオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル基；メトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−テトラヒドロフラニル基、２−テトラヒドロピラニル基、４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル基などの置換基を有していてもよいオキシメチル基、などが挙げられる。
【００１７】
ヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ）は例えば以下の様にして合成することができる。
【００１８】
【化７】

【００１９】
（式中、Ｒ^２、Ｒ ^３ およびＲ ^４ はそれぞれ前記定義のとおりであり、Ｒ^５１は水酸基の保護基を表す。）
【００２０】
すなわち、一般式（ＩＩ）で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体［以下、これをヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体（ＩＩ）と称することがある。］の二重結合を異性化することによりヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−１）を得る。このヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−１）のエステル官能基をヒドロキシメチル基に還元することにより（Ｉ−２−１）で示されるヘキサヒドロインダン誘導体［以下、これをヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−２−１）と称することがある。］を得、さらにこの水酸基を保護することにより一般式（Ｉ−２−２）で示されるヘキサヒドロインダン誘導体［以下、これをヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−２−２）と称することがある。］を得る。
【００２１】
ヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体（ＩＩ）からヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−１）への変換は、ヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体（ＩＩ）に対して塩基性化合物を作用させ対応するジエノラートとした後、これをプロトン供与体によりプロトン化することによって行われる。ここで使用される塩基性化合物としては、ヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体（ＩＩ）を対応するジエノラートに変換することができればとくに限定されないが、具体的には、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミロキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。塩基性化合物の使用量は、通常ヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体（ＩＩ）１モルに対して、０．５から２０モルの範囲内、好ましくは１．１から５モルの範囲内である。
【００２２】
使用されるプロトン供与体としては、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸；塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸；塩化アンモニウム、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの酸性の塩、などが挙げられ、その使用量は、通常塩基性化合物１モルに対して０．８から５０モルの範囲内、好ましくは、１から２０モルの範囲内である。
【００２３】
反応は通常溶媒中で行われ、使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、その使用量はヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体（ＩＩ）に対して通常５から２００倍重量の範囲内である。
【００２４】
またヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、テトラメチルエチレンジアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどの金属イオンと複合体を形成し得る化合物を添加することも可能であり、その使用量はヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体（ＩＩ）１モルに対して、通常１から５０モルの範囲内である。
【００２５】
反応は、使用する塩基性物質およびプロトン供与体の種類によって適宜選択されるが、通常−１００℃から３０℃の範囲内の温度で行われる。またヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体（ＩＩ）に塩基性化合物を作用させる反応と、プロトン供与体によりプロトン化する反応とを異なる温度で行うこともできる。
【００２６】
このようにして得られたヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−１）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられる方法によって行うことができる。例えば、反応混合物にピリジンなどを加えて過剰のプロトン供与体を中和し、得られた混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの溶媒で抽出し、抽出液を水、食塩水などで洗浄し、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどにより乾燥後溶媒を留去して粗生成物を得る。これを再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによりヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ −１）を得る。
【００２７】
ヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−１）は還元反応に付すことによりヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−２−１）に変換される。この還元反応は、カルボン酸エステル官能基を対応するヒドロキシメチル基に還元する際に一般的に用いられる方法にしたがって行うことができる。使用される還元剤としては、カルボン酸エステル官能基を対応するヒドロキシメチル基に還元することができる還元剤であれば特に限定はされないが、具体例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられ、その使用量は用いる還元剤によっても異なるが、通常ヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−１）１モルに対して０．２５から２０モルの範囲内である。反応は通常溶媒中で行われ、使用される溶媒としては、使用する還元剤によっても異なるが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサン、またはこれらの混合物などが挙げられる。溶媒の使用量は、ヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−１）に対して、通常５から２００倍重量の範囲内である。反応は、使用する還元剤によっても異なるが、通常−１００から１００℃の範囲内の温度で行われる。
【００２８】
このようにして得られたヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−２−１）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられる方法にしたがって行うことができる。例えば、反応混合物に水、希塩酸、水酸化ナトリウム水溶液、硫酸ナトリウム水溶液などを加えて過剰の還元剤を分解し、濾過、溶媒抽出などにより有機溶媒に不溶な物質を除去し、得られる溶液を必要に応じて水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水などにより洗浄することにより中性とし、さらに必要に応じて硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどにより乾燥後濃縮することにより粗生成物を得、これを再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによってヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−２−１）を得る。
【００２９】
ヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−２−１）は、水酸基の保護反応に付すことによりヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−２−２）に変換される。この保護反応は、通常のアルコールの水酸基を保護する方法と同様にして行うことができる。例えば、保護基がアシル基の場合には、ピリジンなどの塩基性物質存在下に対応する酸塩化物または酸無水物を作用させることにより行われ、また保護基がオキシカルボニル基の場合には、ピリジンなどの塩基性物質存在下に対応するクロロ炭酸エステルを作用させることによって行われる。また保護基がシリル基の場合には、塩基性物質存在下に対応する塩化物またはトリフルオロメタンスルホナートなどのシリル化剤を作用させることにより行われ、また保護基が置換されていてもよいオキシメチル基の場合には、塩基性物質存在下に対応する塩化物を作用させるか、または酸触媒下に対応するビニルエーテルを作用させることにより行われる。
【００３０】
このようにして得られたヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−２−２）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製において一般に行われる方法にしたがって行うことができる。例えば、反応混合物に水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液などを加えて過剰の試薬を分解し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの溶媒で抽出し、抽出液を必要に応じて、希塩酸、硫酸銅水溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水などで洗浄することにより中性とし、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどにより乾燥したのち溶媒を留去して粗生成物を得、これを再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによってヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−２−２）を得る。
【００３１】
ヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−２−２）は例えば以下に示す様な方法でビタミンＤ誘導体の合成中間体に変換される。
【００３２】
【化８】

（式中、Ｒ^２ およびＲ^３ はそれぞれ前記定義の通りである。）
【００３３】
すなわち、ヘキサヒドロインダン誘導体（Ｉ−２−２）のうち、一般式（Ｉ−２−３）で示されるヘキサヒドロインダン誘導体の二重結合を還元し、一般式（ＩＩＩ ）で示されるオクタヒドロインダン誘導体に変換する。このアセタールを脱保護することにより式（ＩＶ）で示されるケトンに変換する。このケトンは、例えば以下に示す様にして１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３ に変換される。
【００３４】
【化９】

（式中、ＥＥは１−エトキシエチル基を表し、ＴＨＰは２−テトラヒドロピラニル基を表し、ＴＥＳはトリエチルシリル基を表す。）
【００３５】
すなわち式（ＩＶ）で示されるケトンの水酸基の保護基を交換し、式（Ｖ）で示されるテトラヒドロピラニルエーテルに変換したのち、例えばＭａｎｄａｉらの方法［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第５０巻、４７５から４８６ページ（１９９４年）参照］に従って側鎖を導入し、側鎖二重結合を還元して式（ＶＩ）で示される化合物に誘導し、水酸基の脱保護、一級水酸基の酸化、三級水酸基の保護により式（ＶＩＩ）で示されるアルデヒドへと変換する。このアルデヒドと式（ＶＩＩＩ）で示される１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３ のＡ環部に相当するスルホンとを縮合させ、脱離反応、脱保護反応を行うことにより式（Ｘ）で示される１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３ へと変換することができる。
【００３６】
ヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体（ＩＩ）は、例えば以下のようにして調製することができる。
【００３７】
【化１０】

【００３８】
（式中、Ｒ^４ は前記定義の通りであり、Ｒ^４１は光学活性アルコール残基を表し、Ｒ^６ は置換されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｚは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい低級アルコキシ基または置換されていてもよいアリールオキシ基を表す。）
【００３９】
すなわち、式（ＸＩ）で示される２−メチルシクロペンタン−１，３−ジオンの２位をアリル化して式（ＸＩＩ）で示されるアリル化体とし、この２つのケトンをエチレンアセタールとして保護して式（ＸＩＩＩ）で示されるビスアセタールへと誘導する。これをヨウ素化し式（ＸＩＶ ）で示されるヨウ化物に導き、このヨウ化物を一般式（ＸＶ）で示されるホスホノ酢酸誘導体と縮合させることにより一般式（ＸＶＩ ）で示されるホスホノエステル誘導体とする。これを不斉環化反応により一般式（ＸＶＩＩ）で示される光学活性ヒドロインダノン誘導体へ導く。このエステルを必要に応じてエステル交換反応によって一般式（ＸＶＩＩＩ ）とした後、イソプロペニル化によって一般式（ＸＩＸ ）で示されるアルコールを得る。このアルコールをエステル化後脱酸素化反応に付すことによって一般式（ＸＸＩ ）で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸へと変換する。この側鎖の二重結合を酸化的に開裂し、生成する一般式（ＸＸＩＩ）で示されるケトンをアセタール化することによってヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体（ＩＩ）を得る。
【００４０】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
【００４１】
参考例１ ヨウ化物（ＸＩＶ ）の調製
２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン（５．６５ｇ；５０．４ミリモル）、酢酸パラジウム（２０１ｍｇ；０．９０ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（７０７ｍｇ；２．７０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中で混合し、この混合物に炭酸アリルメチル（７．３１ｇ、６３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、フロリジルを用いて濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた薄茶色の残渣を蒸留した（９５℃、０．２ｍｍＨｇ）。蒸留残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、６．７４ｇ（収率８８％）の２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオンを得た。
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１．０５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．７５（ｍ，４Ｈ），４．９８−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．４７−５．５８（ｍ，１Ｈ）．
【００４２】
２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオン（２．７５ｇ；１８．１ミリモル）と１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（１０．６ｍｌ；４３．４ミリモル）を混合し、撹拌しながら−２℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１７ｍｌ；０．９１ミリモル）を加えた。混合物を−２℃から０℃の間で１０時間撹拌したのち、ピリジン（１ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）との混合物に注いだ。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層をすべて合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したところ油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより４．２１ｇ（収率９５％）の２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタールが得られた。
【００４３】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１．０８（ｓ，３Ｈ），１，８７−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−４．０１（ｍ，８Ｈ），４．９４−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．９１（ｍ，１Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１７．４，３２．４，３４．２，５０．６，６４．１，６４．７，１１５．８，１１７．２，１３６．１
【００４４】
２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタール（４．１３ｇ；１７．２ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液に０℃でボラン−ジメチルスルフィド複合体（２．２ｍｌ；２１．１ミリモル）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌したのち、過酸化水素水（２５ｍｌ）と３規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）の混合物をゆっくりと加え、室温で１４時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ、２回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したところ４．４２ｇの無色油状物が得られた。これをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液に０℃でトリエチルアミン（４．７９ｍｌ；３４．４ミリモル）、塩化メタンスルホニル（２．０ｍｌ；２５．８ミリモル）を順次加えた。室温で１０分間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより５．３２ｇの粗メタンスルホン酸エステルを得た。これをアセトン（５０ｍｌ）中、ヨウ化ナトリウム（５．１６ｇ；３４．４ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（４．３３ｇ；５１．６ミリモル）と一緒に２．５時間還流下に加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥後減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより３．９４ｇ（収率５６％）の２−（３−ヨードプロピル）−２−メチル−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタールを得た。
【００４５】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１．０７（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，８Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−４．０１（ｍ，８Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
８．３８，１７．０，２８．５，３０．５，３２．２，４９．９，６４．１，６４．６，１１７．３
【００４６】
参考例２ ホスホノ酢酸エステルの調製
（−）−８−フェニルメントール（５．４２ｇ；２３．４ミリモル）のジエチルエーテル（４０ｍｌ）溶液に−５０℃でピリジン（５．７ｍｌ）及び臭化ブロモアセチル（４．１ｍｌ；４６．７ミリモル）を順次加え、反応混合物を３時間かけて室温まで加温した。反応混合物を氷冷した１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を合わせ、１規定塩酸（５０ｍｌ、２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、２回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮により得られる黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７．５５ｇの白色結晶を得た。エタノールより再結晶することにより純品のブロモ酢酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルを得た。
【００４７】
融点：６４．０〜６５．０℃
比旋光度：［α］_Ｄ ＋３４．５°（ｃ＝２．１６、四塩化炭素）
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
２１．７，２２．９，２６．２，２６．２，２６．４，２９．５，３１．２，３４．４，３９．４，４１．２，５０．２，７５．８，１２５．１，１２５．３，１２８．０，１５１．７，１６６．３．
【００４８】
ブロモ酢酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチル（７．６９ｇ、２１．８ミリモル）と亜リン酸トリメチル（５．１４ｍｌ、４３．６ミリモル）とを混合し、この混合物を還流下１．５時間加熱した。混合物から過剰の亜リン酸トリメチルを蒸留により除去し、得られた無色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、８．１５ｇ（収率９８％）のホスホノ酢酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。
【００４９】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），４．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
２１．７，２２．９，２６．２，２６．４，２９．３，３１．２，３２．３，３３．６，３４．４，３９．４，４１．２，５０．２，５２．９，７５．２，１２５．１，１２５．３，１２７．９，１５１．８，１６４．９．
【００５０】
参考例３ ホスホノエステル誘導体の調製
水素化ナトリウム（６０％、７００ｍｇ；１７．４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、０℃でホスホノ酢酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（６．９２ｇ；１８．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。こうして得られた混合物に２−（３−ヨードプロピル）−２−メチル−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタール（５．５７ｇ；１５．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物は室温でさらに１３時間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（１対１、１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮して得られる明黄色油状物（１０．３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、６．６２ｇ（収率７０％）の５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルのビスエチレンアセタールをふたつのジアステレオマの混合物として得た。この５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルのビスエチレンアセタール（６．６２ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）中アンバーリスト−１５（２００ｍｇ）と一緒に室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライト−５４５を用いて濾過し、濾液を濃縮して６．１９ｇの油状物を得た。副生成物であるアセトンのアルドール成績体を蒸留で除去し、５．４３ｇ（収率９５％）の５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを淡黄色油状物として得た。
【００５１】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８７（ｄ，Ｊ＝７．３２，３Ｈ），１．０８，１．１３（２本のｓ，合わせて３Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１．１４Ｈ），２．７８（ｓ，２．８６Ｈ），３．５９，３．６２，３．６５，３．６７，３．７７，３．８０（６本のｓ，合わせて６Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１４．０，１８．５，１８．７，２１．６，２２．５，２２．６，２２．７，２３．４，２３．４，２４．３，２５．６，２６．３，２６．７，２６．８，２７．５，２８．１，３１．１，３１．１３，３１．４，３４．３，３４．４，３５．０，３９．３，３９．７，４０．６，４１．１，４３．１，４４．０，４４．４，４５．４，５０．０，５０．２，５２．９，５６．１，５６．２，７５．８，１２５．０，１２５．２，１２５．５，１２７．８，１２８．２，１５１．１，１５１．７，１６７．６，１６７．５３，１６８．６，２１５．８，２１５．９，２１５．９３．
【００５２】
参考例４ 不斉環化反応
５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（１．１７ｇ、２．１７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に−８０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、５．０ｍｌ；２．５０ミリモル）を滴下し、得られた混合物を−５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸（６０ｍｌ）を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（１対１、４０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７１２ｍｇ（収率８０％）の（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを粘稠な油状物として得た。ジアステレオマ選択率は９８％であった。
【００５３】
比旋光度：［α］_Ｄ ＋１３７．５°（ｃ＝０．５８９、クロロホルム）
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−１．８７（ｍ，１４Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．３０（５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１７．７，２１．７，２３．７，２４．３，２４．５，２５．２，２６．５，２７．２，２８．４，３１．３，３４．５，３５．５，３９．６，４２．２，４９．８，５０．４，７３．５，１２３．６，１２４．８，１２５．３，１２７．８，１５１．７，１５４．６，１６６．２，２１９．２．
元素分析：実測値 Ｃ ７９．５０， Ｈ ９．２０％；計算値（Ｃ_２７Ｈ_３６Ｏ_３ ） Ｃ ７９．３７， Ｈ ８．８８％
【００５４】
参考例５ イソプロペニル化反応および脱酸素化反応
（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（３９８ｍｇ；０．９７６ミリモル）のジエチルエーテル（１２ｍｌ）溶液に−８０℃でイソプロペニルリチウム（０．２０規定ジエチルエーテル溶液、５．４ｍｌ；１．０７ミリモル）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより４４１ｍｇの淡黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し２４５ｍｇ（収率５６％）の（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを白色結晶として、また原料の（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを１５２ｍｇ（回収率３８％）得た。（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルの物性値は下記の通りである。
【００５５】
融点：１２４．０〜１２５．０℃
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−１．８１（ｍ，１４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ），７．０７−７．２９（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１４．１，１８．５，２０．８，２１．８，２２．６，２３．０，２３．９，２５．９，２６．８，２７．３，２９．０，２９．７，３１．４，３４．６，３６．４，３９．８，４２．３，４９．０，５０．５，７３．１，８６．０，１１０．４，１２１，０，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１４９．６，１５１．６，１６１．７，１６６．５．
【００５６】
（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（３９３ｍｇ；０．８７ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に−８０℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．６規定ペンタン溶液、０．６４ｍｌ；１．０２ミリモル）を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌したのち、−８０℃でクロル蟻酸メチル（０．１１ｍｌ；１．３４ミリモル）を加えた。反応混合物を６時間かけて室温まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮することにより４６６ｍｇの残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、４２０ｍｇ（収率９５％）の（６Ｓ，７Ｒ）−７−（メトキシカルボニルオキシ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを半固体として得た。
【００５７】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−１．８３（ｍ，１３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｂｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ），７．０８−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１４．１，１８．４，２１．０，２１．８，２２．６，２３．２，２３．８，２５．６，２６．７，２７．５，２９．５，２９．８，３１．４，３１．６，３４．０，３４．５，３９．７，４２．３，５０．５，５０．８，５４．５，７３．２，９４．８，１１１．８，１２２．１，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１５１．７，１５４．６，１５８．３，１６６．３．
【００５８】
パラジウム（ＩＩ）ビス（アセチルアセトナート）（３４ｍｇ；０．１１１ミリモル）のベンゼン（５ｍｌ）溶液に室温でトリｎ−ブチルホスフィン（０．０２８ｍｌ；０．１１１ミリモル）を加えたところ、数分で暗黄色の溶液が淡黄色になった。この混合物にトリエチルアミン（０．８ｍｌ；５．７２ミリモル）、蟻酸（０．２２ｍｌ；５．７２ミリモル）および（６Ｓ，７Ｒ）−７−（メトキシカルボニルオキシ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（５６６ｍｇ；１．１１４ミリモル）のベンゼン（３ｍｌ）溶液を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、４６０ｍｇ（収率９５％）の（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルおよびその（６Ｒ，７Ｓ）−異性体を１０対１の比率で含む混合物を無色油状物として得た。
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
４．５６（ｂｓ，０．１Ｈ），４．６１（ｂｓ，０．１Ｈ），４．７７（ｂｓ，０．９Ｈ），４．９２（ｂｓ，０．１Ｈ）．
【００５９】
参考例６ 二重結合の酸化的開裂反応
（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルおよびその（６Ｒ，７Ｓ）−異性体を１０対１の比率で含む混合物（３３２ｍｇ；０．７５６ミリモル）およびトリメチルアミン−Ｎ−オキシド二水和物（１７０ｍｇ；１．５３ミリモル）をジオキサン（１０ｍｌ）中に混合し、室温で四酸化オスミウム（０．０８Ｍ水溶液、１．９４ｍｌ；０．１５３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌したのち、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）との混合物に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出し、有機層をすべて合わせて水（３０ｍｌ）で２回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、濃縮したところ暗色の油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより２２０ｍｇ（収率６１．５％）のジオール誘導体が得られた。このようにして得られたジオール誘導体（２２０ｍｇ；０．４７ミリモル）をアセトン（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（２０１ｍｇ；０．９４ミリモル）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を水（３０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮したところ白色結晶が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１７４ｍｇ（収率８５％）の（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。このものは高速液体クロマトグラフィ分析により１対１０の比率で異性体を含んでいた。メタノールより再結晶することにより純品の（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。
【００６０】
融点：１４６〜１４６．５℃
比旋光度：［α］_Ｄ ＋８１．７°（ｃ＝０．９３３、ベンゼン）
元素分析：実測値 Ｃ ７９．５７， Ｈ ９．５０％；計算値（Ｃ_２９Ｈ_４０Ｏ_３ ） Ｃ ７９．７７， Ｈ９．２４％
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−２．１５（ｍ，１６Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．７２（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．１，１９．６，２１．８，２３．６，２３．６３，２４．４，２６．６，２８．４，２８．７，３１．３，３１．５，３４．５，３４．８，３９．６，４２．３，４５．６，５０．５，６２．１，７３．１，１２０．７，１２４．７，１２５．３，１２７．７，１５１．９，１６１．４，１６６．７，２０９．１．
【００６１】
参考例７ ケトンの保護反応
（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（７５．０ｍｇ；０．１７２ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（０．２１ｍｌ、０．８６ミリモル）を加え、得られた溶液に−３５℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．００２ｍｌ；０．００９ミリモル）を加えた。反応混合物を−２５℃で３時間撹拌した。反応混合物にピリジン（０．２５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより１３６ｍｇの油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより８０ｍｇ（収率９７％）の（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを無色油状物として得た。
【００６２】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．８０−１．９０（ｍ，１５Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．８６−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．２，１９．６，２１．８，２３．２，２３．７，２４．７，２５．２，２６．７，２７．８，２８．８，３１．４，３４．６，３５．５，３９．７，４２．４，４４．６，５０．６，５７．０，６３．４，６４．８，７３．１，１１１．４，１１９．９，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１５１．９，１６４．１，１６７．２．
【００６３】
実施例１ 二重結合の異性化反応
ジイソプロピルアミン（０．１４ｍｌ；１．００ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液、０．５８ｍｌ；０．９１ミリモル）を加えた。０℃で１０分間撹拌したのち、得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液を−５０℃まで冷却した。この溶液に（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（２１８ｍｇ；０．４５４ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を−５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に無水メタノール（４ｍｌ）と塩化アセチル（０．５ｍｌ）とより調製した溶液を−８０℃で一度に加えた。反応混合物を−８０℃でピリジン（２ｍｌ）により中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより２１３ｍｇの油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１２２ｍｇ（収率５６％）の（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル、１２ｍｇ（収率５．５％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−異性体および８０ｍｇ（回収率３６．６％）の原料を得た。（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルの物性値は下記の通りである。
【００６４】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．５２（ｍ，１８Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），３．８６−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１７．９，２１．５，２１．８，２２．６，２４．２，２５．９，２６．７，２７．１，３０．０，３１．２，３１．５，３４．６，３９．８，４１．６，４３．２，４６．８，５０．３，５９．６，６３．４，６４．９，７４．３，１１１．２，１１９．９，１２５．０，１２５．４，１２７．９，１４４．６，１５１．６，１７３．０．
【００６５】
また、（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−異性体の物性値は以下の通りである。
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．２０−２．４０（ｍ，１８Ｈ），３．８２−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．０５−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
【００６６】
実施例２ エステルの還元反応
水素化アルミニウムリチウム（１９ｍｇ；０．５ミリモル）をジエチルエーテル（２ｍｌ）中に懸濁し、室温で（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（１２２ｍｇ；０．２５４ミリモル）のジエチルエーテル（３ｍｌ）溶液を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮することにより無色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５３ｍｇ（収率８３％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネンを白色結晶として得た。
【００６７】
融点：７３．０〜７４．０℃
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８５−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｂｓ，１Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３９（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｂｓ，１Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．１，２１．９，２４．２，２９．８，３１．５，３８．５，４２．３，４７．１，６０．０，６３．４，６５．０，６５．４，１１１．３，１１６．８，１４９．９．
【００６８】
実施例３ 水酸基の保護反応
（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン（５３ｍｇ；０．２１ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ；１．０５ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、塩化ベンゾイル（０．０５ｍｌ；０．４２ミリモル）を加えた。室温で３０分間撹拌したのち、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）の混合物に注ぎ、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮することにより、明黄色の油状物が得られた。塩化ベンゾイルを蒸留で除去し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７４ｍｇ（収率９９％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネンを無色油状物として得た。
【００６９】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．９５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，２Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．１，２１．９，２４．２，３０．３，３１．６，３５．５，４２．３，４７．１，６０．０，６３．４，６５．０，６７．４，１１１．３，１１７．４，１２８．３，１２９．５，１３０．４，１３２．８，１４８．９，１６６．６．
【００７０】
参考例８ 二重結合の還元反応およびケトンの脱保護反応
１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に懸濁し、水素雰囲気下（１気圧）３０分間撹拌した。この混合物に（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン（６０ｍｇ；０．１６９ミリモル）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を加え、水素雰囲気下（１気圧）１４時間撹拌した。反応混合物をセライト−５４５を用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮し、無色油状物を得た。これをアセトン（３０ｍｌ）中触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５０．３ｍｇ（収率９５％）の（２Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−７−アセチル−２−（ベンゾイルオキシメチル）−６−メチルビシクロ［４．３．０］ノナンを白色結晶として得た。
【００７１】
融点：７２．５〜７３．５℃
比旋光度：［α］_Ｄ ＋５５．０°（ｃ＝０．３４、ベンゼン）
元素分析：実測値 Ｃ ７６．３５， Ｈ ８．５３％；計算値（Ｃ_２０Ｈ_２６Ｏ_３ ）Ｃ ７６．４０， Ｈ ９．３４％．
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．６６（ｓ，３Ｈ），０．９８−２．２２（ｍ，１２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，６．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０６（ｍ，２Ｈ）．
^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１３．１，２１．５，２２．６，２４．８，２９．７，３１．６，３６．２，３８．９，４４．６，５２．７，６３．４，６８．７，１２８．３，１２９．５，１３０．３，１３２．９，１６６．６，２０９．３．
【００７２】
【発明の効果】
ビタミンＤ誘導体などの光学活性ステロイド化合物の合成中間体として有用な新規なヘキサヒドロインダン誘導体が提供される。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to novel hexahydroindane derivatives. The hexahydroindane derivative provided by the present invention is useful as an intermediate of an optically active steroid compound, particularly a vitamin D derivative.
[0002]
[Prior art]
Hydroindane derivatives used as intermediates of steroid compounds include vitamin D₂A method for obtaining de-A, B-23,24-dinorcholane-8β, 22-diol by an oxidative cleavage reaction of (ergocalciferol) [for example, FJ Sardina, A Murinho ( A. Mourino), L. Castedo, Journal of Organic Chemistry, Vol. 51, pp. 1264-1269 (1986)], prochiral using optically active amino acids. A method for obtaining optically active hexahydroindandione by an asymmetric aldol reaction of trione [for example, N. Cohen, Accounts of Chemical Research] ), Vol. 9, pp. 412-417 (1976)].
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Vitamin D of the above methods₂The oxidative cleavage reaction of is that the raw material is expensive and only a small part of the molecule is available, that the raw material is optically active in the first place, and that a large amount of an oxidizing agent such as ozone is required to obtain a large amount. However, it is not always advantageous as an industrial method. The asymmetric aldol reaction method is an excellent method in which the raw material is prochiral (optically inactive) and the asymmetric source can be used as a catalyst. Requires complicated conversion of functional groups and is not necessarily advantageous.
[0004]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel hydroindane derivative useful as a synthetic intermediate of a steroid compound, particularly a vitamin D derivative, that is, a hexahydroindane derivative.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
According to the present invention, the above objects have the general formula (I)
[0006]
Embedded image

[0007]
(Where R¹Is CO₂R⁴Or CH₂OR⁵Represents a group represented by²And R³Each represents a lower alkyl group, or R²And R³Represents a lower alkylene group which may be substituted together;⁴Represents an alcohol residue having 1 to 20 carbon atoms;⁵Represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group. )
[Hereinafter, this may be referred to as a hexahydroindane derivative (I)], that is, a general formula (I-1)
[0008]
Embedded image

[0009]
(Where R², R³And R⁴Is as defined above. )
[Hereinafter, this may be referred to as a hexahydroindane derivative (I-1).] And the general formula (I-2)
[0010]
Embedded image

[0011]
(Where R², R³And R⁵Is as defined above. )
[0012]
[Hereinafter, this may be referred to as a hexahydroindane derivative (I-2). ] Is achieved.
[0013]
In the general formulas (I), (I-1) and (I-2), R²Or R³Examples of the lower alkyl group which may be represented by include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group.
[0014]
In general formulas (I), (I-1) and (I-2), R²And R³Are optionally substituted lower alkylene groups which may be represented by ethylene, trimethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,3-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene; Examples include a methylene group.
[0015]
In the general formulas (I) and (I-1), R⁴Examples of the alcohol residue having 1 to 20 carbon atoms represented by are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a 2-pentyl group , 3-pentyl, isopentyl, neopentyl and the like; lower alkyl groups such as cyclopentyl and cyclohexyl; lower alkenyl such as allyl, crotyl, methallyl and dimethylallyl; benzyl and the like And aralkyl groups such as menthyl group, isomenthyl group, neomenthyl group, 8-phenylmenthyl group, bornyl group, fentyl group and isopinocampheyl group.
[0016]
In the above general formula (I), R⁵The protecting group of the hydroxyl group that may be represented may be any protecting group as long as the purpose of protecting the hydroxyl group can be achieved, and specifically, an acetyl group, a chloroacetyl group, a methoxyacetyl group, a phenoxyacetyl group, Acyl groups such as a 4-oxopentanoyl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, a 4-nitrobenzoyl group and a 3,5-dinitrobenzoyl group; a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, Oxycarbonyl groups such as isobutyroxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, 4-nitrophenoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group; trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, tert- Butyldimethylsi Methoxymethyl group, benzyloxymethyl group, 1-ethoxyethyl group, 2-methoxy-2-propyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, 2-tetrahydropyranyl group And an oxymethyl group which may have a substituent, such as 4-methoxy-4-tetrahydropyranyl group.
[0017]
The hexahydroindane derivative (I) can be synthesized, for example, as follows.
[0018]
Embedded image

[0019]
(Where R², R ³ YouAnd R ⁴ IsR is as defined above,⁵¹Represents a hydroxyl-protecting group. )
[0020]
That is, a hexahydroindanecarboxylic acid derivative represented by the general formula (II) [hereinafter sometimes referred to as a hexahydroindanecarboxylic acid derivative (II). To obtain a hexahydroindane derivative (I-1). By reducing the ester functional group of this hexahydroindane derivative (I-1) to a hydroxymethyl group, a hexahydroindane derivative represented by (I-2-1) [hereinafter referred to as a hexahydroindane derivative (I-2) -1). And further protecting the hydroxyl group to obtain a hexahydroindane derivative represented by the general formula (I-2-2) [hereinafter, this may be referred to as a hexahydroindane derivative (I-2-2). ] Is obtained.
[0021]
The conversion of the hexahydroindanecarboxylic acid derivative (II) into the hexahydroindanecarboxylic acid derivative (I-1) is carried out by reacting the hexahydroindanecarboxylic acid derivative (II) with a basic compound to form a corresponding dienolate. By protonation with a proton donor. The basic compound used here is not particularly limited as long as the hexahydroindanecarboxylic acid derivative (II) can be converted into the corresponding dienolate. Specific examples thereof include lithium amide, sodium amide, potassium amide, and lithium amide. Metal amides such as diethylamide, lithium diisopropylamide, lithium cyclohexylisopropylamide, lithium tetramethylpiperidide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide; potassium tert-butoxide, sodium tert -Metal alkoxides such as amiloxide and the like. The amount of the basic compound to be used is generally in the range of 0.5 to 20 mol, preferably in the range of 1.1 to 5 mol, per 1 mol of the hexahydroindanecarboxylic acid derivative (II).
[0022]
Examples of the proton donor used include carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid; inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid. Acidic salts such as ammonium chloride and pyridinium p-toluenesulfonate, and the like, in an amount of usually from 0.8 to 50 mol, preferably from 1 to 50 mol, per 1 mol of the basic compound. Within the range of 20 moles.
[0023]
The reaction is usually performed in a solvent, and the solvent used is a solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, toluene, benzene, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or a solvent such as these. A mixed solvent is used, and the amount of the solvent is usually in the range of 5 to 200 times the weight of the hexahydroindanecarboxylic acid derivative (II).
[0024]
Further, a compound capable of forming a complex with a metal ion such as hexamethylphosphoric triamide, N, N'-dimethylimidazolidinone, tetramethylethylenediamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane is added. It is also possible that the amount is usually in the range of 1 to 50 mol per 1 mol of the hexahydroindanecarboxylic acid derivative (II).
[0025]
The reaction is appropriately selected depending on the type of the basic substance and the proton donor to be used, but is usually performed at a temperature in the range of -100 ° C to 30 ° C. Further, the reaction for causing the basic compound to act on the hexahydroindanecarboxylic acid derivative (II) and the reaction for protonation by the proton donor can be performed at different temperatures.
[0026]
Isolation and purification of the thus obtained hexahydroindane derivative (I-1) from the reaction mixture can be carried out by a method generally used in the isolation and purification of organic compounds. For example, pyridine or the like is added to the reaction mixture to neutralize the excess proton donor, and the resulting mixture is poured into an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with a solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, or dichloromethane. After washing with brine, drying with magnesium sulfate, sodium sulfate, etc., the solvent is distilled off to obtain a crude product. This is purified by recrystallization, chromatography or the like to obtain a hexahydroindane derivative (I-1).
[0027]
The hexahydroindane derivative (I-1) is converted to a hexahydroindane derivative (I-2-1) by subjecting it to a reduction reaction. This reduction reaction can be performed according to a method generally used in reducing a carboxylic acid ester functional group to a corresponding hydroxymethyl group. The reducing agent used is not particularly limited as long as it is a reducing agent capable of reducing a carboxylic acid ester functional group to a corresponding hydroxymethyl group, and specific examples include sodium borohydride and triethylboron hydride. Lithium, lithium borohydride, potassium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium bis (methoxyethoxy) aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, and the like are used. The amount used depends on the reducing agent used. It is in the range of 0.25 to 20 mol per 1 mol of the hydroindane derivative (I-1). The reaction is usually performed in a solvent, and the solvent used varies depending on the reducing agent used. However, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane are used. , Dichloromethane, toluene, hexane, or mixtures thereof. The amount of the solvent to be used is generally in the range of 5 to 200 times the weight of the hexahydroindane derivative (I-1). The reaction is usually carried out at a temperature in the range of -100 to 100 ° C, depending on the reducing agent used.
[0028]
Isolation and purification of the thus obtained hexahydroindane derivative (I-2-1) from the reaction mixture can be performed according to a method generally used in the isolation and purification of organic compounds. For example, water, diluted hydrochloric acid, aqueous sodium hydroxide solution, aqueous sodium sulfate solution, etc. are added to the reaction mixture to decompose excess reducing agent, and the resulting solution is necessary by removing substances insoluble in organic solvents by filtration, solvent extraction, etc. The product is neutralized by washing with water, an aqueous solution of sodium bicarbonate, saline, or the like, and then, if necessary, dried and concentrated with magnesium sulfate, sodium sulfate, etc., to obtain a crude product, which is recrystallized. , Chromatography and the like to obtain the hexahydroindane derivative (I-2-1).
[0029]
The hexahydroindane derivative (I-2-1) is converted to a hexahydroindane derivative (I-2-2) by subjecting it to a hydroxyl-protecting reaction. This protection reaction can be carried out in the same manner as in the usual method for protecting the hydroxyl group of an alcohol. For example, when the protecting group is an acyl group, the reaction is carried out by reacting the corresponding acid chloride or acid anhydride in the presence of a basic substance such as pyridine, and when the protecting group is an oxycarbonyl group, It is carried out by reacting the corresponding chlorocarbonate in the presence of a basic substance such as pyridine. When the protecting group is a silyl group, the reaction is carried out by reacting a corresponding silylating agent such as chloride or trifluoromethanesulfonate in the presence of a basic substance. In the case of a methyl group, the reaction is carried out by reacting the corresponding chloride in the presence of a basic substance or by reacting the corresponding vinyl ether in the presence of an acid catalyst.
[0030]
Isolation and purification of the thus-obtained hexahydroindane derivative (I-2-2) from the reaction mixture can be performed according to a method generally used in the isolation and purification of ordinary organic compounds. For example, water, diluted hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution, etc. are added to the reaction mixture to decompose excess reagents, extracted with a solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, dichloromethane, and the like. The residue is neutralized by washing with an aqueous solution, water, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, brine, etc., dried over magnesium sulfate, sodium sulfate, etc., and then the solvent is distilled off to obtain a crude product, which is recrystallized, chromatographed, etc. To obtain a hexahydroindane derivative (I-2-2).
[0031]
The hexahydroindane derivative (I-2-2) is converted into a vitamin D derivative synthetic intermediate, for example, by the following method.
[0032]
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(Where R²And R³Is as defined above. )
[0033]
That is, among the hexahydroindane derivatives (I-2-2), the double bond of the hexahydroindane derivative represented by the general formula (I-2-3) is reduced, and the octahydroindane derivative represented by the general formula (III) is reduced. Convert to indane derivative. The acetal is converted into a ketone represented by the formula (IV) by deprotection. This ketone is, for example, as shown below, 1,25-dihydroxyvitamin D₃Is converted to
[0034]
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(In the formula, EE represents a 1-ethoxyethyl group, THP represents a 2-tetrahydropyranyl group, and TES represents a triethylsilyl group.)
[0035]
That is, after the protecting group of the hydroxyl group of the ketone represented by the formula (IV) is exchanged and converted into the tetrahydropyranyl ether represented by the formula (V), for example, the method of Mandai et al. [Tetrahedron, Vol. To page 486 (1994)], reducing the side chain double bond to a compound of formula (VI), deprotecting the hydroxyl group, oxidizing the primary hydroxyl group, and tertiary hydroxyl group. Is converted to an aldehyde of the formula (VII). This aldehyde and 1,25-dihydroxyvitamin D represented by the formula (VIII)₃Is condensed with a sulfone corresponding to the A ring part of the above, and an elimination reaction and a deprotection reaction are carried out to obtain a 1,25-dihydroxyvitamin D represented by the formula (X).₃Can be converted to
[0036]
The hexahydroindanecarboxylic acid derivative (II) can be prepared, for example, as follows.
[0037]
Embedded image

[0038]
(Where R⁴Is as defined above, and R⁴¹Represents an optically active alcohol residue;⁶Represents an optionally substituted lower alkyl group, and Z represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted lower alkoxy group or a substituted Represents an aryloxy group which may be substituted. )
[0039]
That is, 2-methylcyclopentane-1,3-dione represented by the formula (XI) is allylated at the 2-position to form an allylic form represented by the formula (XII), and the two ketones are protected as ethylene acetal. It leads to the bisacetal of the formula (XIII). This is iodinated and led to an iodide represented by the formula (XIV), and this iodide is condensed with a phosphonoacetic acid derivative represented by the general formula (XV) to obtain a phosphonoester derivative represented by the general formula (XVI) . This is led to an optically active hydroindanone derivative represented by the general formula (XVII) by an asymmetric cyclization reaction. This ester is converted into a general formula (XVIII) by a transesterification reaction, if necessary, and then an alcohol represented by a general formula (XIX) is obtained by isopropenylation. The alcohol is converted into a hexahydroindanecarboxylic acid represented by the general formula (XXI) by subjecting it to a deoxygenation reaction after esterification. This double bond in the side chain is oxidatively cleaved, and the resulting ketone represented by the general formula (XXII) is acetalized to obtain a hexahydroindanecarboxylic acid derivative (II).
[0040]
Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
[0041]
Reference Example 1 Preparation of iodide (XIV)
2-Methyl-1,3-cyclopentanedione (5.65 g; 50.4 mmol), palladium acetate (201 mg; 0.90 mmol) and triphenylphosphine (707 mg; 2.70 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) And a solution of allylmethyl carbonate (7.31 g, 63 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added to the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (50 ml) and filtered using florisil. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained light brown residue was distilled (95 ° C., 0.2 mmHg). The distillation residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6.74 g (88% yield) of 2-methyl-2- (2-propenyl) -1,3-cyclopentanedione.
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
1.05 (s, 3H), 2.28 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 2.59-2.75 (m, 4H), 4.98-5.02 (m, 2H), 5.47-5.58 (m, 1H).
[0042]
2-methyl-2- (2-propenyl) -1,3-cyclopentanedione (2.75 g; 18.1 mmol) and 1,2-bis (trimethylsilyloxy) ethane (10.6 ml; 43.4 mmol) Was added and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.17 ml; 0.91 mmol) was added at −2 ° C. with stirring. After stirring the mixture between -2 ° C and 0 ° C for 10 hours, pyridine (1 ml) was added, and the mixture was poured into a mixture of diethyl ether (40 ml) and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (40 ml). The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with diethyl ether (20 ml). All organic layers were combined, dried over magnesium sulfate and concentrated to give an oil which was purified by silica gel column chromatography to give 4.21 g (95% yield) of 2-methyl-2- (2 -Propenyl) -1,3-cyclopentanedione bisethylene acetal was obtained.
[0043]
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
1.08 (s, 3H), 1,87-1.98 (m, 4H), 2.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.82-4.01 (m, 8H), 4.94-5.03 (m, 2H), 5.80-5.91 (m, 1H).
^ThirteenC nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
17.4, 32.4, 34.2, 50.6, 64.1, 64.7, 115.8, 117.2, 136.1
[0044]
Bisethylene acetal of 2-methyl-2- (2-propenyl) -1,3-cyclopentanedione (4.13 g; 17.2 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (25 ml) and borane was added to this solution at 0 ° C. Dimethyl sulfide complex (2.2 ml; 21.1 mmol) was added dropwise. After the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, a mixture of aqueous hydrogen peroxide (25 ml) and a 3N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml) was slowly added, and stirring was continued at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate (70 ml) and extracted twice with diethyl ether (50 ml). The extracts were combined, and washed with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate (30 ml) and water (30 ml, twice). The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give 4.42 g of a colorless oil. This was dissolved in dichloromethane (20 ml), and triethylamine (4.79 ml; 34.4 mmol) and methanesulfonyl chloride (2.0 ml; 25.8 mmol) were sequentially added to this solution at 0 ° C. After stirring at room temperature for 10 minutes, the reaction mixture was poured into ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20ml). The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 5.32 g of crude methanesulfonic acid ester. This was heated under reflux with acetone (50 ml) together with sodium iodide (5.16 g; 34.4 mmol) and sodium hydrogen carbonate (4.33 g; 51.6 mmol). The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) and extracted twice with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml), dried, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography to give 3.94 g (yield 56%) of 2- (3-iodopropyl)-. Bisethylene acetal of 2-methyl-1,3-cyclopentanedione was obtained.
[0045]
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
1.07 (s, 3H), 1.50-1.54 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 8H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80-4.01 (m, 8H).
^ThirteenC nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
8.38, 17.0, 28.5, 30.5, 32.2, 49.9, 64.1, 64.6, 117.3
[0046]
Reference Example 2 Preparation of phosphonoacetate
Pyridine (5.7 ml) and bromoacetyl bromide (4.1 ml; 46.7 mmol) were added to a solution of (-)-8-phenylmenthol (5.42 g; 23.4 mmol) in diethyl ether (40 ml) at -50 ° C. ) Was added in sequence and the reaction mixture was warmed to room temperature over 3 hours. The reaction mixture was poured into ice-cooled 1N hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate (30 ml). The extracts were combined, washed with 1 N hydrochloric acid (50 ml, twice), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml, twice), and dried over magnesium sulfate. The yellow oil obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography to obtain 7.55 g of white crystals. Recrystallization from ethanol gave pure bromoacetic acid (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl.
[0047]
Melting point: 64.0-65.0 ° C
Specific rotation: [α]_D  + 34.5 ° (c = 2.16, carbon tetrachloride)
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90-2.10 (m, 8H), 1.31 (s, 3H), 2.96 (d, J = 12.5 Hz, 1H) ), 3.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.86 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.08-7.31 (m, 5H).
^ThirteenC nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
21.7, 22.9, 26.2, 26.2, 26.4, 29.5, 31.2, 34.4, 39.4, 41.2, 50.2, 75.8, 125. 1, 125.3, 128.0, 151.7, 166.3.
[0048]
Bromoacetic acid (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl (7.69 g, 21.8 mmol) and trimethyl phosphite (5.14 ml, 43.6 mmol) were mixed, and the mixture was refluxed for 1 hour. Heated for 5 hours. Excess trimethyl phosphite is removed from the mixture by distillation, and the obtained colorless oil is purified by silica gel column chromatography to obtain 8.15 g (yield 98%) of dimethyl phosphonoacetate (1R, 2S, 5R). -8-Phenylmenthyl ester was obtained.
[0049]
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90-2.10 (m, 8H), 1.20 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.08 ( dd, J = 21.3 Hz, 14.6 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 21.3 Hz, 14.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 3 0.72 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 4.83 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.08-7.31 (m, 5H).
^ThirteenC nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
21.7, 22.9, 26.2, 26.4, 29.3, 31.2, 32.3, 33.6, 34.4, 39.4, 41.2, 50.2, 52. 9, 75.2, 125.1, 125.3, 127.9, 151.8, 164.9.
[0050]
Reference Example 3 Preparation of phosphonoester derivative
Sodium hydride (60%, 700 mg; 17.4 mmol) is suspended in N, N-dimethylformamide (10 ml) and (0R) (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl dimethyl phosphonoacetate (6 .92 g; 18.1 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the mixture thus obtained was added N, N-dimethylformamide (10 ml) of bis (ethylene acetal) (5.57 g; 15.1 mmol) of 2- (3-iodopropyl) -2-methyl-1,3-cyclopentanedione. The solution was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for another 13 hours. Water (100 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a mixture of benzene and ethyl acetate (1: 1, 100 ml). The extract was washed twice with water (100 ml) and dried over magnesium sulfate. The light yellow oil (10.3 g) obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography, and 6.62 g (yield 70%) of 5- (2-methyl-1,3-dioxo-2-cyclopentyl)- Bisethylene acetal of (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of dimethyl 2-phosphonopentanoate was obtained as a mixture of two diastereomers. The bis (ethylene acetal) (6.62 g) of (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of dimethyl 5- (2-methyl-1,3-dioxo-2-cyclopentyl) -2-phosphonopentanoate was obtained. Stirred at room temperature with Amberlyst-15 (200 mg) in acetone (30 ml) for 14 hours. The reaction mixture was filtered using Celite-545, and the filtrate was concentrated to give 6.19 g of an oil. The aldol product of acetone as a by-product was removed by distillation, and 5.43 g (yield 95%) of 5- (2-methyl-1,3-dioxo-2-cyclopentyl) -2-phosphonopentanoic acid was obtained. The (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of dimethyl was obtained as a pale yellow oil.
[0051]
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.87 (d, J = 7.32, 3H), 1.08, 1.13 (two s, 3H in total), 2.70-2.80 (m, 1.14H), 2. 78 (s, 2.86H), 3.59, 3.62, 3.65, 3.67, 3.77, 3.80 (6 s, 6H in total), 4.80 (dt, J = 10.6Hz, 4.4Hz, 1H), 7.13-7.30 (m, 5H).
^ThirteenC nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
14.0, 18.5, 18.7, 21.6, 22.5, 22.6, 22.7, 23.4, 23.4, 24.3, 25.6, 26.3, 26. 7, 26.8, 27.5, 28.1, 31.1, 31.13, 31.4, 34.3, 34.4, 35.0, 39.3, 39.7, 40.6, 41.1, 43.1, 44.0, 44.4, 45.4, 50.0, 50.2, 52.9, 56.1, 56.2, 75.8, 125.0, 125. 2, 125.5, 127.8, 128.2, 151.1, 151.7, 167.6, 167.53, 168.6, 215.8, 215.9, 215.93.
[0052]
Reference Example 4 Asymmetric cyclization reaction
Of (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of dimethyl 5- (2-methyl-1,3-dioxo-2-cyclopentyl) -2-phosphonopentanoate (1.17 g, 2.17 mmol) To a solution of tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise potassium tert-butoxide (0.5 M solution in tetrahydrofuran, 5.0 ml; 2.50 mmol) at −80 ° C., and the resulting mixture was stirred at −50 ° C. for 24 hours. 1N hydrochloric acid (60 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with a mixture of benzene and ethyl acetate (1: 1, 40 ml). The extract was washed twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography, and 712 mg (yield 80%) of (6S) -6-methylbicyclo [4.3.0] -1-nonen-7-one-2-carboxylic acid was obtained. The (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of the acid was obtained as a viscous oil. Diastereomer selectivity was 98%.
[0053]
Specific rotation: [α]_D  + 137.5 ° (c = 0.589, chloroform)
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85-1.87 (m, 14H), 1.14 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.33 ( s, 3H), 2.03-2.21 (m, 2H), 2.59-2.80 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 1H), 4.99 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.05-7.30 (5H).
^ThirteenC nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
17.7, 21.7, 23.7, 24.3, 24.5, 25.2, 26.5, 27.2, 28.4, 31.3, 34.5, 35.5, 39. 6, 42.2, 49.8, 50.4, 73.5, 123.6, 124.8, 125.3, 127.8, 151.7, 154.6, 166.2, 219.2.
Elemental analysis: found C 79.50, H 9.20%; calculated (C₂₇H₃₆O₃) C 79.37, H 8.88%
[0054]
Reference Example 5 Isopropenylation reaction and deoxygenation reaction
(6S) -6-Methylbicyclo [4.3.0] -1-nonen-7-one-2-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester (398 mg; 0.976 mmol) To a diethyl ether (12 ml) solution at -80 ° C, isopropenyllithium (0.20 N diethyl ether solution, 5.4 ml; 1.07 mmol) was added, and the resulting mixture was stirred for 30 minutes. Water (30 ml) was added to the reaction mixture, and extracted twice with diethyl ether (20 ml). The extract was washed with water (30 ml) and dried over magnesium sulfate. Concentration gave 441 mg of a pale yellow oil which was purified by silica gel column chromatography and 245 mg (56% yield) of (6S, 7R) -6-methyl-7- (2-propenyl) bicyclo [4. 3.0] -1-Nonen-7-ol-2-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester as white crystals, and (6S) -6-methylbicyclo [4. 3.0] -1-Nonen-7-one-2-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester (152 mg, 38% recovery) was obtained. (1R, 2S, 5R) -8-phenyl of (6S, 7R) -6-methyl-7- (2-propenyl) bicyclo [4.3.0] -1-nonen-7-ol-2-carboxylic acid The physical properties of the menthyl ester are as follows.
[0055]
Melting point: 124.0-125.0 ° C
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80-1.81 (m, 14H), 1.15 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.32 ( s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.97-2.14 (m, 3H), 2.78-2.89 (m, 1H), 2.98-3.11 (m, 1H), 4.79 (bs, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.95 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz), 7.07-7.29 (m, 5H) .
^ThirteenC nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
14.1, 18.5, 20.8, 21.8, 22.6, 23.0, 23.9, 25.9, 26.8, 27.3, 29.0, 29.7, 31. 4,34.6,36.4,39.8,42.3,49.0,50.5,73.1,86.0,110.4,121,0,124.9,125.4 127.8, 149.6, 151.6, 161.7, 166.5.
[0056]
(1R, 2S, 5R) -8-phenyl of (6S, 7R) -6-methyl-7- (2-propenyl) bicyclo [4.3.0] -1-nonen-7-ol-2-carboxylic acid To a solution of menthyl ester (393 mg; 0.87 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise tert-butyllithium (1.6 N pentane solution, 0.64 ml; 1.02 mmol) at -80 ° C. After stirring the resulting mixture for 1 hour, methyl chloroformate (0.11 ml; 1.34 mmol) was added at -80 ° C. The reaction mixture was warmed to room temperature over 6 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) was added, and the mixture was extracted twice with diethyl ether (30 ml). The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain 466 mg of a residue. This was purified by silica gel column chromatography to obtain 420 mg (95% yield) of (6S, 7R) -7- (methoxycarbonyloxy) -6-methyl-7- (2-propenyl) bicyclo [4.3.0]. The (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of -1-nonene-2-carboxylic acid was obtained as a semi-solid.
[0057]
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80-1.83 (m, 13H), 1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.32 ( s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.70-2.91 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.65 (bs, 1H), 4.89 (bs, 1H), 4.95 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz), 7.08-7.30 (m, 5H).
^ThirteenC nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
14.1, 18.4, 21.0, 21.8, 22.6, 23.2, 23.8, 25.6, 26.7, 27.5, 29.5, 29.8, 31. 4, 31.6, 34.0, 34.5, 39.7, 42.3, 50.5, 50.8, 54.5, 73.2, 94.8, 111.8, 122.1, 124.9, 125.4, 127.8, 151.7, 154.6, 158.3, 166.3.
[0058]
Tri-n-butylphosphine (0.028 ml; 0.111 mmol) was added to a solution of palladium (II) bis (acetylacetonate) (34 mg; 0.111 mmol) in benzene (5 ml) at room temperature. The dark yellow solution became pale yellow. To this mixture was added triethylamine (0.8 ml; 5.72 mmol), formic acid (0.22 ml; 5.72 mmol) and (6S, 7R) -7- (methoxycarbonyloxy) -6-methyl-7- (2- A solution of (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of (propenyl) bicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid (566 mg; 1.114 mmol) in benzene (3 ml) was sequentially added. And stirred at room temperature for 3 hours. Water (30 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate to obtain an oil. This was purified by silica gel column chromatography, and 460 mg (95% yield) of (6R, 7R) -6-methyl-7- (2-propenyl) bicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid. A mixture containing the (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of the acid and its (6R, 7S) -isomer in a ratio of 10: 1 was obtained as a colorless oil.
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
4.56 (bs, 0.1H), 4.61 (bs, 0.1H), 4.77 (bs, 0.9H), 4.92 (bs, 0.1H).
[0059]
Reference Example 6 Oxidative cleavage reaction of double bond
(1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester of (6R, 7R) -6-methyl-7- (2-propenyl) bicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid and the same A mixture containing the (6R, 7S) -isomer in a 10: 1 ratio (332 mg; 0.756 mmol) and trimethylamine-N-oxide dihydrate (170 mg; 1.53 mmol) in dioxane (10 ml). Mix and add osmium tetroxide (0.08 M aqueous solution, 1.94 ml; 0.153 mmol) at room temperature. After stirring the reaction mixture at room temperature for 2 hours, it was poured into a mixture of a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate (50 ml) and ethyl acetate (50 ml), and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (30 ml), and the combined organic layers were washed twice with water (30 ml). After drying over magnesium sulfate and concentration, a dark oil was obtained, which was purified by silica gel column chromatography to give 220 mg (61.5% yield) of the diol derivative. The diol derivative (220 mg; 0.47 mmol) thus obtained was dissolved in a mixture of acetone (10 ml) and water (5 ml), and sodium periodate (201 mg; 0.94 mmol) was added. Stir for 5 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and extracted twice with ethyl acetate (25 ml). The extract was washed twice with water (30 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated to give white crystals, which were purified by silica gel column chromatography, and 174 mg (85% yield) of (6R, 7S) ) -7-Acetyl-6-methylbicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester was obtained. It contained isomers in a 1 to 10 ratio by high performance liquid chromatography analysis. By recrystallizing from methanol, pure (6R, 7S) -7-acetyl-6-methylbicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -8 is obtained. -A phenylmenthyl ester was obtained.
[0060]
Melting point: 146-146.5 ° C
Specific rotation: [α]_D  + 81.7 ° (c = 0.933, benzene)
Elemental analysis: found C 79.57, H 9.50%; calculated (C₂₉H₄₀O₃) C 79.77, H 9.24%
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.85 (s, 3H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85-2.15 (m, 16H), 1.20 (s, 3H), 1.32 ( s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.44 (dd, J = 11.9 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.55-2.72 (m, 2H), 4.96 ( dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.05-7.28 (m, 5H).
^ThirteenC nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
18.1, 19.6, 21.8, 23.6, 23.63, 24.4, 26.6, 28.4, 28.7, 31.3, 31.5, 34.5, 34. 8, 39.6, 42.3, 45.6, 50.5, 62.1, 73.1, 120.7, 124.7, 125.3, 127.7, 151.9, 161.4. 166.7, 209.1.
[0061]
Reference Example 7 Ketone Protection Reaction
(6R, 7S) -7-Acetyl-6-methylbicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester (75.0 mg; 0 .172 mmol) in dichloromethane (1 ml) was added with 1,2-bis (trimethylsilyloxy) ethane (0.21 ml, 0.86 mmol), and the resulting solution was trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0. .002 ml; 0.009 mmol). The reaction mixture was stirred at -25 C for 3 hours. Pyridine (0.25 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 ml) were added to the reaction mixture. The resulting mixture was extracted twice with ethyl acetate (20 ml), and the extract was dried over magnesium sulfate. Concentration gave 136 mg of an oil which was purified by silica gel column chromatography to give 80 mg (97% yield) of (6R, 7S) -6-methyl-7- (2-methyl-1,3- (1R, 2S, 5R) -8-Phenylmenthyl ester of dioxolan-2-yl) bicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid was obtained as a colorless oil.
[0062]
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.85 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.80-1.90 (m, 15H), 1.21 (s, 3H), 1.32 ( s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.54-2.70 (m, 2H), 3.86-4.03 (m, 4H), 4.96 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.05-7.28 (m, 5H).
^ThirteenC nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
18.2, 19.6, 21.8, 23.2, 23.7, 24.7, 25.2, 26.7, 27.8, 28.8, 31.4, 34.6, 35. 5,39.7, 42.4, 44.6, 50.6, 57.0, 63.4, 64.8, 73.1, 111.4, 119.9, 124.9, 125.4. 127.8, 151.9, 164.1, 167.2.
[0063]
Example 1 Double bond isomerization reaction
To a solution of diisopropylamine (0.14 ml; 1.00 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml) was added n-butyllithium (1.56 M hexane solution, 0.58 ml; 0.91 mmol) at 0 ° C. After stirring at 0 ° C for 10 minutes, the obtained lithium diisopropylamide solution was cooled to -50 ° C. The (1R) of (6R, 7S) -6-methyl-7- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) bicyclo [4.3.0] -1-nonene-2-carboxylic acid was added to this solution. , 2S, 5R) -8-Phenylmenthyl ester (218 mg; 0.454 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at -50 ° C for 1 hour. A solution prepared from anhydrous methanol (4 ml) and acetyl chloride (0.5 ml) was added to the reaction mixture at -80 ° C in one portion. The reaction mixture was neutralized at −80 ° C. with pyridine (2 ml) and poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (40 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated to give 213 mg of an oil. This was purified by silica gel column chromatography, and 122 mg (yield 56%) of (2S, 6R, 7S) -6-methyl-7- (2-methyldioxolan-2-yl) bicyclo [4.3.0]- (1R, 2S, 5R) -8-Phenylmenthyl ester of 8-nonene-2-carboxylic acid, 12 mg (5.5% yield) of (2R, 6R, 7S) -isomer and 80 mg (recovery 36. 6%). (1R, 2S, 5R)-of (2S, 6R, 7S) -6-methyl-7- (2-methyldioxolan-2-yl) bicyclo [4.3.0] -8-nonene-2-carboxylic acid The physical property values of 8-phenylmenthyl ester are as follows.
[0064]
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.80-2.52 (m, 18H), 1.22 (s, 3H), 1.32 ( s, 3H), 1.34 (s, 3H), 3.86-4.03 (m, 4H), 4.85 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 5.40 ( bs, 1H), 7.05-7.28 (m, 5H).
^ThirteenC nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
17.9, 21.5, 21.8, 22.6, 24.2, 25.9, 26.7, 27.1, 30.0, 31.2, 31.5, 34.6, 39. 8, 41.6, 43.2, 46.8, 50.3, 59.6, 63.4, 64.9, 74.3, 111.2, 119.9, 125.0, 125.4. 127.9, 144.6, 151.6, 173.0.
[0065]
The physical properties of the (2R, 6R, 7S) -isomer are as follows.
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.20-2.40 ( m, 18H), 3.82-4.01 (m, 4H), 4.79 (dt, J = 10.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 5.10 (bs, 1H), 7.05- 7.30 (m, 5H).
[0066]
Example 2 Reduction reaction of ester
Lithium aluminum hydride (19 mg; 0.5 mmol) is suspended in diethyl ether (2 ml) and (2S, 6R, 7S) -6-methyl-7- (2-methyldioxolan-2-yl) bicyclo at room temperature. [4.3.0] -8-Nonene-2-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -8-phenylmenthyl ester (122 mg; 0.254 mmol) in diethyl ether (3 ml) was added to obtain a solution. The mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (30 ml), and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (40 ml) was added at 0 ° C. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a colorless oil. This was purified by silica gel column chromatography, and 53 mg (83% yield) of (2R, 6R, 7S) -2- (hydroxymethyl) -6-methyl-7- (2-methyl-1,3-dioxolane-2) was obtained. -Yl) bicyclo [4.3.0] -8-nonene was obtained as white crystals.
[0067]
Melting point: 73.0-74.0 ° C
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.85 to 1.04 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.18 to 1.28 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.54 (bs, 1H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.17-2.39 ( m, 4H), 3.67 (dd, J = 10.4 Hz, 5.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.4 Hz, 5.1 Hz, 1H), 3.86-4.04 (M, 4H), 5.25 (bs, 1H).
^ThirteenC nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
18.1,21.9,24.2,29.8,31.5,38.5,42.3,47.1,60.0,63.4,65.0,65.4,111. 3,116.8, 149.9.
[0068]
Example 3 Protection reaction of hydroxyl group
(2R, 6R, 7S) -2- (hydroxymethyl) -6-methyl-7- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) bicyclo [4.3.0] -8-nonene (53 mg) 0.21 mmol), 4-dimethylaminopyridine (10 mg) and triethylamine (0.15 ml; 1.05 mmol) were dissolved in dichloromethane (2 ml) and benzoyl chloride (0.05 ml; 0.42 mmol) was added. Was. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was poured into a mixture of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (30 ml) and ethyl acetate (30 ml), and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (30 ml), dried over magnesium sulfate, and concentrated to give a light yellow oil. The benzoyl chloride was removed by distillation, and the oily residue was purified by silica gel column chromatography to give 74 mg (99% yield) of (2R, 6R, 7S) -2- (benzoyloxymethyl) -6-methyl-7- (2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl) bicyclo [4.3.0] -8-nonene was obtained as a colorless oil.
[0069]
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.95-1.10 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.21-1.32 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.59-1. 70 (m, 2H), 1.93-2.40 (m, 5H), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.86-4.04 (m, 4H), 4.27 ( dd, J = 10.6 Hz, 7.3 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 10.6 Hz, 5.5 Hz, 1H), 5.30 (bs, 1H), 7.40-7.47. (M, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 2H).
^ThirteenC nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
18.1, 21.9, 24.2, 30.3, 31.6, 35.5, 42.3, 47.1, 60.0, 63.4, 65.0, 67.4, 111. 3, 117.4, 128.3, 129.5, 130.4, 132.8, 148.9, 166.6.
[0070]
Reference Example 8 Double bond reduction reaction and ketone deprotection reaction
10% palladium on carbon (200 mg) and sodium hydrogen carbonate (200 mg) were suspended in ethyl acetate (2 ml) and stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 30 minutes. This mixture was added to (2R, 6R, 7S) -2- (benzoyloxymethyl) -6-methyl-7- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) bicyclo [4.3.0] -8. A solution of -nonene (60 mg; 0.169 mmol) in ethyl acetate (2 ml) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 14 hours. The reaction mixture was filtered using Celite-545, and the insolubles were washed with ethyl acetate. The filtrate and the washings were combined and concentrated to give a colorless oil. This was treated with a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid in acetone (30 ml). The reaction mixture was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml). The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated to an oil. This was purified by silica gel column chromatography, and 50.3 mg (95% yield) of (2R, 6S, 7S) -7-acetyl-2- (benzoyloxymethyl) -6-methylbicyclo [4.3.0] Nonane was obtained as white crystals.
[0071]
Melting point: 72.5-73.5 ° C
Specific rotation: [α]_D  + 55.0 ° (c = 0.34, benzene)
Elemental analysis: found, C 76.35, H 8.53%; calculated (C₂₀H₂₆O₃) C 76.40, H 9.34%.
¹1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
0.66 (s, 3H), 0.98-2.22 (m, 12H), 2.13 (s, 3H), 2.56 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.11 ( dd, J = 10.6 Hz, 6.60 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.52 -7.58 (m, 1H), 7.99-8.06 (m, 2H).
^ThirteenC nuclear magnetic resonance spectrum (deuterated chloroform) chemical shift (ppm):
13.1, 1.5, 22.6, 24.8, 29.7, 31.6, 36.2, 38.9, 44.6, 52.7, 63.4, 68.7, 128. 3, 129.5, 130.3, 132.9, 166.6, 209.3.
[0072]
【The invention's effect】
A novel hexahydroindane derivative useful as a synthetic intermediate for an optically active steroid compound such as a vitamin D derivative is provided.

Claims (3)

General formula (I)

(Wherein, R ¹ represents a group represented by CO ₂ R ⁴ or CH ₂ OR ⁵ , R ² and R ³ each represent a lower alkyl group, or R ² and R ³ are substituted together. Represents an optionally substituted lower alkylene group, R ⁴ represents an alcohol residue having 1 to 20 carbon atoms, and R ⁵ represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group.)
A hexahydroindane derivative represented by the formula: General formula (I-1)

(Wherein, R ² and R ³ each represent a lower alkyl group, or R ² and R ³ together represent an optionally substituted lower alkylene group, and R ⁴ has 1 to 20 carbon atoms. Represents an alcohol residue.)
A hexahydroindane derivative represented by the formula: General formula (I-2)

(Wherein, R ² and R ³ each represent a lower alkyl group, or R ² and R ³ together represent a lower alkylene group which may be substituted, and R ⁵ represents protection of a hydrogen atom or a hydroxyl group. Represents a group.)
A hexahydroindane derivative represented by the formula: