Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Addukten aus gegebenenfalls substituiertem Benzimidazol und N-substituierten Maleinimiden. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzimidazol der Formel
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in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, mit Halogen substituierte oder unsubstituierte niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder in Aminogruppen überführbare Substituenten, wie beispielsweise Nitrogruppen, und R3 Wasserstoff oder eine organische Gruppe, vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe, bedeuten, mit einem Maleinimid der Formel
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in welcher R4 eine aliphatische. cycloaliphatische oder aromatische Gruppe bedeutet, reagieren lässt und das entstandene Addukt der Formel
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isoliert.
Die Additionsreaktion wird in der Regel mit Vorteil in einem Lösungsmittel, bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines Katalysators bzw. Polymerisations-Inhibitors durchgeführt.
Gewünschtenfalls können die erhaltenen Addukte, sofern sie basischen Charakter haben, anschliessend in Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden, wenn man es in diesem Falle nicht vorzieht, die Produkte der Additionsreaktion zum vornherein in Form von Salzen, beispielsweise als Hydrochlorid-Salze, zu isolieren.
Während Reaktionen von Benzimidazol und Benzimidazol Derivaten mit a,ss-ungesätigten Verbindungen in der Literatur schon mehrfach beschrieben worden sind, scheinen Reaktionsprodukte aus Benzimidazolen und ungesättigten zyklischen Imiden bis dahin nicht bekannt geworden zu sein. Es hat sich nun gezeigt, dass Benzimidazol bzw. Benzimidazol-Derivate mit N-substituierten Maleinimiden in glatt verlaufender Reaktion und mit bemerkenswert guten Ausbeuten zu 1 : l-Adduk- ten zusammentreten. Beispielsweise wurden in siedendem Acetonitril unter Zusatz von 1-6% Hydrochinon als Polymerisations-Inhibitor Ausbeuten von 60 bis 82% erhalten. IR- und Massenspektrum stehen mit den angenommenen Strukturen in Einklang.
Eine Reihe von erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (III) bzw. von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen ist in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt, wobei in den hier aufgeführten Fällen der Substituent Rl in 5-Stellung und der Substituent R2 in 6-Stellung an das Benzimidazol-Ringsystem gebunden ist.
Tabelle I (Addukte) Ref. R1 R2 R3 R4 krist. Smp. ("C) Nr. mit:
1 H H H Äthyl 207
2 H H H n-Butyl HCI 191-193
3 H H H n-Hexyl 102-106
4 H H H n-Octyl 96 97
5 H H H Cyclohexyl 187-188
6 H H H Phenyl 196198
7 H H H p-Tolyl 206207
8 H H H p-Fluorphenyl 176
9 H H H p-Chlorphenyl 198
10 H H H p-Bromphenyl 226
11 H H H p-Dimethyl aminophenyl 251
12 H H H p-Nitrophenyl 181-182 13 CH3 CH3 H Äthyl 205
14 CH3 CH3 H n-Butyl 118-120
15 CH3 CH3 H n-Hexyl 112-113
16 CH3 CH3 H Cyclopentyl 158161
17 CH3 CH3 H Cyclohexyl 0,5 CHsOH 234-235
18 CH3 CH3 H Cyclooctyl 239-241
19 CH3 CH3 H Phenyl 1,5 CH30H 199-200 20 CH3 CH3 H p-Tolyl 228 21 CH3 CH3 H
p-Methoxyphenyl 349 22 CH3 CH3 H p-Carbäthoxyphenyl 178179
Tabelle I (Addukte) Ref.Nr. R' R2 R3 R4 krist. mit: Smp. ("C)
23 CH3 CH3 H p-Fluorphenyl 234
24 CH3 CH3 H p-Chlorphenyl 230-232
25 CH3 CH3 H p-Bromphenyl 221
26 CH3 CH3 H p-Dimethyl aminophenyl 266
27 H H CH3 Äthyl HCI- I/2H2O 165
28 H H CH3 n-Butyl HCI 223-225
29 H H CH3 Cyclohexyl 172
30 H H CH3 Phenyl CR3OR 199-200
31 H H CH3 p-Tolyl 236237
32 H H CH3 p-Fluorphenyl 1,5 CR3OR 184-187
33 H H CH3 p-Chlorphenyl 212
34 H H CH3 p-Bromphenyl 221
35 H H CH3 p-Jodphenyl 226
36 H H CH3 p-Dimethyl aminophenyl 240
37 NO2 H H n-Butyl
179-180
38 NO H H Cyclohexyl 234-238
39 NO H H Phenyl 240 (dec.)
Nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene Addukte sowie auch Reduktionsprodukte von solchen haben pharmakodynamische Aktivitäten erkennen lassen, die auf ihre Eignung für therapeutische Zwecke hindeuten. So wurden bei Addukten aus Benzimidazolen und N-Alkylmaleinimiden antiarhythmische sowie cholesterinsenkende Wirkungen und bei Reduktionsprodukten aus Addukten von Benzimidazolen und N Cycloalkylmaleinimiden Antihistamin-Wirkungen nachgewie sen.
Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf die Verwendung der nach dem eingangs definierten Verfahren erhaltenen Addukte der Formel (III), bei welchen R4 ein aromatischer Rest ist, zur Herstellung ihrer Reduktionsprodukte der Formel (V). Als Reduktionsmittel werden dabei zweckmässig komplexe Metallhydride, wie insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, benützt.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel (III) löst dabei zum Teil, d.h. je nach der Natur der vorhandenen Substituenten, einen sehr überraschenden Reaktionsverlauf aus.
Erwartungsgemäss sollte die Reduktion von 3-(1'-Benzimidazolyl)-2,5-dioxo-pyrrolidinen der Formel (III) zu den entsprechenden 3- ( 1'-Benzimidazolyl)-pyrrolidinen der Formel
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führen. Im Falle von Addukten aus N-Cycloalkyl-maleinimiden hat sich diese Erwartung bestätigt, während Addukte aus niederen N-Alkyl-maleinimiden uneinheitliche, schwer isolierbare Reduktionsprodukte ergeben. Bei Addukten aus N Arylmaleinimiden erfolgt dagegen zur Hauptsache eine völlig unerwartete reduktive Umlagerung zu 2,3,3a,4,9,9a-Hexahy dro-lH-pyrrolo[2,3-b]chinoxalin-Derivaten der Formel
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wobei in diesem Falle, entsprechend dem als Ausgangsstoff für die Additionsreaktion benützten N-Aryl-maleinimid, der Substituent R4 einen aromatischen Rest darstellen muss.
Diese Struktur darf aufgrund der IR-, NMR- und Massenspektren als gesichert betrachtet werden. Das Vorhandensein der sekundären Aminogruppe bestätigte sich auch durch die glatt verlaufende Reaktion mit Essigsäureanhydrid und Äthylchlorformiat zum entsprechenden Acetylderivat bzw. Urethan. Die Umlagerung verläuft offenbar über einen intermediär entstehenden Aldehyd der Formel
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Die Bestätigung für diese Annahme ergab sich aus den NMR-Spektren der mittels Lithiumaluminiumdeuterid (LiAID4) erhaltenen Reduktionsprodukte. Neben dem Reduktionsprodukt der Formel (V) entstehen in gewissen Fällen, beispielsweise bei der Reduktion des aus N-Phenylmaleinimid und 5,6-Dimethylbenzimidazol erhaltenen Adduktes, Produkte der Formel
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(in welcher die Bedeutung von R4 vorwiegend auf aromatische Reste eingeschränkt ist).
Die folgende Tabelle 2 zeigt die Schmelzpunkte von Reduktionsprodukten, welche aus den in Tabelle 1 mit den entsprechenden Referenz-Nummern bezeichneten Addukten erhalten wurden. In der mittleren Kolonne wird die Nummer der Strukturformel angegeben, die dem jeweiligen Reduktionsprodukt zukommt.
Tabelle 2 (Reduktionsprodukte) Referenz-Nr. Struktur Smp. (OC)
5 IV 78-81 17 IV 93-94 18 IV 93-95
6 V 140-142
7 V 140-142
8 V 150-151 19 V 142-143
VI 135-136 20 V 123-125
IV 157-158 23 V 142-143 24 V 160 30 V 129-131 32 V 128-130
Beispiel 1
Eine Lösung von 9,0 g (76 mM) Benzimidazol, 13,1 g (76 mM) N-Phenylmaleinimid und 0,25 g Hydrochinon in 150 ml Acetonitril wurde während 24 Stunden bei Rückflusstempera- tur gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhielt man dann einen rosafarbenen Rückstand, der nach Kristallisieren aus Methylenchlorid 17,0 g N Phenyl-2-(l '-benzimidazolyl) -succinimid, [N-Phenyl-3-(1' benzimidazolyl)-2,5-dioxopyrrolidinj in Form winziger, weisser
Kristalle lieferte. Smp. 196-198 C, Ausbeute 77% (vgl.
Tabelle 1, Referenzzahl 6).
Analyse für Cl7Hi3N3O2 (291,3)
C H N O Berechnet 70,09 4,50 14,42 10,98 Gefunden 70,00 4,62 14,37 11,04
Reduktion
Eine Lösung von 10,0 g (35 mM) des erhaltenen Produktes in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde im Verlauf von
10 Minuten unter Rührung einer Suspension von 5,3 g (140 mM) Lithiumaluminiumhydrid in 1000 ml wasserfreiem Tetra hydrofuran zugesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten, und nach Abküh lung in einem Eis/Wasserbad wurde das überschüssige LiAIH4 zersetzt durch sukzessives Zugeben von 5 ml Wasser,
5 ml Natronlauge (10%) und nochmals 5 ml Wasser. Die organische Phase wurde filtriert und der Niederschlag mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Trocknen des Filtrates über Magnesiumsulfat erhielt man durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eine braune, gummiartige Masse.
Diese wurde in 25 ml Benzol gelöst und über 75 g Aluminiumoxyd chromatographiert unter Eluierung mit Benzol. Die gelben Benzolfraktionen lieferten beim Eindampfen ein dickes Öl, welches nach Anreiben mit etwas Methanol erstarrte. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/ Methanol erhielt man 3,70 g 1-Phenyl-9-methyl-1.3,3a,4,9,9a- hexahydro-2H-pyrrolo[3,2-b]chinoxalin als weisse Flocken mit Smp. 140-142 C (vgl. Tabelle 2, Referenzzahl 6) in einer Ausbeute von 40%.
Analyse für Cl7Hi9N3 (265.4)
C H N Berechnet 76,95 7,22 15.84 Gefunden 76,97 7,22 15,80 Acetylierung des Reduktionsproduktes
Eine Lösung von 1,80 g Reduktionsprodukt in 3 ml Pyridin (getrocknet über KOH) wurde nach Zugabe von 3 ml Essigsäureanhydrid 10 Minuten im Wasserbad auf 60-70 C gehalten und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die nach Kratzen mit einem Glasstab entstehende Substanz wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol ergab 2,0 g (96%) 4 Acetyl-Derivat als farblose Nadeln vom Smp. 180-182 C.
Analyse für C19H21N30 (307,4)
C H N O Berechnet 74,24 6,89 13,67 5,20 Gefunden 74,24 6.56 13,94 5,27 Überführung des Reduktionsproduktes in ein Urethan
Einer Lösung von 1,0 g Reduktionsprodukt und 0,5 g Tri äthylamin (getrocknet über KOH) in 15 ml Methylenchlorid (getrocknet über Ca17) wurde im Verlauf von 5 Minuten unter Rührung eine Lösung von 1,0 g Äthylchlorformiat in 5 ml Methylenchlorid vorsichtig zugetropft, wobei die stürmisch einsetzende Reaktion durch Kühlung des Gefässes in einem Wasserbad unter Kontrolle gehalten wurde. Dann liess man das Reaktionsgemisch unter fortgesetztem Rühren 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die beim Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck zurückbleibende dicke, gummiartige Masse wurde mit 20 ml Wasser behandelt.
Die dabei ausfallenden Niederschläge wurden abfiltriert, wiederum mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol erhielt man 0,97 g (75 %) 9-Äthoxycarbonyl-Derivat als weisse Nadeln vom Smp. 177-1790C.
Analyse für C20H23N302 (337,4)
C H N Berechnet 71,19 6.87 12,45 Gefunden 71,14 6,87 12,60
Beispiel 2
Ein Gemisch von 3,0 g (20 mM) 5,6-Dimethylbenzimidazol, 4,5 g (20 mM) N-Cyclohexylmaleinimid, 0,5 g Hydrochinon und 50 ml Acetonitril wurde während 7 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Behandlung des kristallinen Rückstandes mit Äther und Umkristallisieren aus Methanol ergab 6,2 g (82,6%) N-Cyclohexyl-3-(5z,6{-dimethylbenzimi- dazolyl-li)-2,5-dioxopyrrolidin vom Smp. 234-235oC (vgl.
Tabelle 1, Referenzzahl 17).
Analyse für C19H23N3O2 - 0,25 CH3OH (333,4)
C H N O Berechnet 69,33 7,25 12,60 10,80 Gefunden 69,25 7,23 12,54 11,00 Reduktion des erhaltenen Produktes
Eine Suspension von 0,91 g (240 mM) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde durch portionenweises Zugeben im Verlauf von 3 Minuten mit einer Suspension von 2,0 g (6 mM) Additionsprodukt in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann in einem Eis/Wasserbad abgekühlt, worauf man zur Zersetzung des überschüssigen LiAIH4 zuerst 5 ml Wasser, dann 5 ml 10%ige Natronlauge und anschliessend nochmals 5 ml Wasser zugab.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie (Al203; Benzol) aufgearbeitet, wobei man 1,0 g kristalline Substanz erhielt.
Umkristallisieren aus Äther/n-Pentan ergab 0,80 g (45 %) N Cyclohexyl-(5',6'-dimethylbenzimidazolyl- 1')-pyrrolidin in Form farbloser Nadeln mit Smp. 93-940C (vgl. Tabelle 2, Referenzzahl 17).
Analyse für C19H27N3 (297,4)
C H N Berechnet 76,72 9,15 14,13 Gefunden 76,75 9,15 14,10
Beispiel 3
Ein Gemisch von 2,5 g (15,3 mM) 5-Nitrobenzimidazol,
2,6 g (15,3 mM) N-Phenylmaleinimid, 0,5 g Hydrochinon und
25 ml n-Butanol wurde unter Rühren während 9 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die beim Erkalten sich ausscheidende kristalline Substanz wurde durch Filtration abgetrennt und ergab nach Umkristallisieren aus Acetonitril 2,7 g (52%) N-Phenyl-3-(5'-nitrobenzimidazolyl- 11)-2,5-dioxopyrrolidin als hellrosafarbene Kristalle vom Smp. 248-2510C.
Analyse für Cl7Hl2N404 (336,3)
C H N Berechnet 60,71 3,60 16,66 Gefunden 60,62 3,72 16,77
Zur Reduktion der Nitrogruppe wurde 1,0 g (3 mM) der erhaltenen Substanz zusammen mit 0,20 g Palladium auf Kohle (5 %) in 50 ml Eisessig bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis nach 2 Stunden 205 g (9 mM) Wasserstoff absorbiert waren. Nach Abtrennung des Katalysators wurde das Filtrat sofort mit 10 ml Essigsäureanhydrid und 2,0 g Natriumacetat behandelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels in einem Büchi-Verdampfer bei vermindertem Druck (Wasserbad-Temperatur 60-700C) erhielt man eine braune harzige Masse, welche nach zweimaligem Kristallisieren aus Methanol/Äther 0,5 g (48%) N-Phenyl-3-(5'-acetyl aminobenzimidazolyl- 1'-(2,5-dioxopyrrolidin vom Smp. 2020C ergab.
Analyse für C19H16N403.CH30H (380,4)
C H N O Berechnet 63,15 5,30 14,73 16,82 Gefunden 63,03 5,25 14,67 17,06
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Addukten aus gegebenenfalls substituiertem Benzimidazol und N-substituierten Maleinimiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzimidazol der Formel
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in welcher R' und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, mit Halogen substituierte oder unsubstituierte niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder in Aminogruppen überführbare Substituenten und R3 Wasserstoff oder eine organische Gruppe bedeuten, mit einem Maleinimid der Formel
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in welcher R4 eine aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe bedeutet, reagieren lässt und das entstandene Addukt der Formel
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isoliert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, gekennzeichnet durch Verwendung von Ausgangsstoffen, bei denen R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R4 eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe ist.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, gekennzeichnet durch Verwendung von Ausgangsstoffen, bei denen R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R4 ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Addukte der Formel (III), bei welchen R4 ein aromatischer Rest ist, zur Herstellung ihrer Reduktionsprodukte der Formel
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durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel.
The invention relates to a process for the production of adducts from optionally substituted benzimidazole and N-substituted maleimides. This process is characterized in that a benzimidazole of the formula
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in which R1 and R2 are identical or different and are hydrogen, halogen, halogen-substituted or unsubstituted lower alkyl or alkoxy radicals or substituents which can be converted into amino groups, such as nitro groups, and R3 is hydrogen or an organic group, preferably a lower alkyl group, with a maleimide of the formula
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in which R4 is an aliphatic. means cycloaliphatic or aromatic group, can react and the resulting adduct of the formula
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isolated.
The addition reaction is generally carried out with advantage in a solvent, at elevated temperature and in the presence of a catalyst or polymerization inhibitor.
If desired, the adducts obtained, provided they have a basic character, can then be converted into addition salts with inorganic or organic acids, if it is not preferred in this case to add the products of the addition reaction from the outset in the form of salts, for example as hydrochloride salts isolate.
While reactions of benzimidazole and benzimidazole derivatives with α, ß-unsaturated compounds have already been described several times in the literature, reaction products of benzimidazoles and unsaturated cyclic imides seem not to have become known until then. It has now been shown that benzimidazole or benzimidazole derivatives come together with N-substituted maleimides in a smooth reaction and with remarkably good yields to form 1: 1 adducts. For example, in boiling acetonitrile with the addition of 1-6% hydroquinone as a polymerization inhibitor, yields of 60 to 82% were obtained. IR and mass spectrum are consistent with the assumed structures.
A number of compounds of the formula (III) obtained according to the invention or of acid addition salts of such compounds is compiled in Table 1 below, where in the cases listed here the substituent Rl in the 5-position and the substituent R2 in the 6-position to the benzimidazole Ring system is bound.
Table I (adducts) Ref. R1 R2 R3 R4 crystall. ("C) No. with:
1 H H H ethyl 207
2 H H H n -butyl HCl 191-193
3 H H H n -hexyl 102-106
4 H H H n-octyl 96 97
5 H H H cyclohexyl 187-188
6 H H H Phenyl 196198
7 H H H p -tolyl 206207
8 H H H p -fluorophenyl 176
9 H H H p -chlorophenyl 198
10 H H H p -bromophenyl 226
11 H H H p-Dimethyl aminophenyl 251
12 H H H p -nitrophenyl 181-182 13 CH3 CH3 H ethyl 205
14 CH3 CH3 H n -butyl 118-120
15 CH3 CH3 H n -hexyl 112-113
16 CH3 CH3 H cyclopentyl 158161
17 CH3 CH3 H cyclohexyl 0.5 CHsOH 234-235
18 CH3 CH3 H cyclooctyl 239-241
19 CH3 CH3 H Phenyl 1,5 CH30H 199-200 20 CH3 CH3 H p-Tolyl 228 21 CH3 CH3 H
p-Methoxyphenyl 349 22 CH3 CH3 H p-Carbethoxyphenyl 178 179
Table I (adducts) Ref. R 'R2 R3 R4 crystall. with: Smp. ("C)
23 CH3 CH3 H p -fluorophenyl 234
24 CH3 CH3 H p -chlorophenyl 230-232
25 CH3 CH3 H p -bromophenyl 221
26 CH3 CH3 H p-Dimethyl aminophenyl 266
27 H H CH3 ethyl HCI- I / 2H2O 165
28 H H CH3 n-butyl HCl 223-225
29 H H CH3 cyclohexyl 172
30 H H CH3 Phenyl CR3OR 199-200
31 H H CH3 p -tolyl 236237
32 H H CH3 p-fluorophenyl 1.5 CR3OR 184-187
33 H H CH3 p -chlorophenyl 212
34 H H CH3 p -bromophenyl 221
35 H H CH3 p -iodophenyl 226
36 H H CH3 p-Dimethyl aminophenyl 240
37 NO2 H H n-butyl
179-180
38 NO H H cyclohexyl 234-238
39 NO H H Phenyl 240 (dec.)
Adducts obtained by the process of the invention and also reduction products of such have shown pharmacodynamic activities which indicate their suitability for therapeutic purposes. For example, antiarhythmic and cholesterol-lowering effects were demonstrated for adducts of benzimidazoles and N-alkylmaleimides, and antihistamine effects for reduction products made of adducts of benzimidazoles and N-cycloalkylmaleimides.
The invention therefore also extends to the use of the adducts of the formula (III) obtained by the process defined at the outset, in which R4 is an aromatic radical, for the preparation of their reduction products of the formula (V). Complex metal hydrides, such as in particular lithium aluminum hydride, are expediently used as reducing agents.
The reduction of compounds of formula (III) partially dissolves, i. depending on the nature of the substituents present, a very surprising course of the reaction.
As expected, the reduction of 3- (1'-benzimidazolyl) -2,5-dioxo-pyrrolidines of the formula (III) to the corresponding 3- (1'-benzimidazolyl) -pyrrolidines of the formula
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to lead. In the case of adducts from N-cycloalkyl-maleimides, this expectation was confirmed, while adducts from lower N-alkyl-maleimides give inconsistent, difficult-to-isolate reduction products. In the case of adducts of N aryl maleimides, on the other hand, a completely unexpected reductive rearrangement to 2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-pyrrolo [2,3-b] quinoxaline derivatives of the formula occurs mainly
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in this case, corresponding to the N-aryl maleimide used as starting material for the addition reaction, the substituent R4 must represent an aromatic radical.
This structure can be regarded as certain on the basis of the IR, NMR and mass spectra. The presence of the secondary amino group was also confirmed by the smooth reaction with acetic anhydride and ethyl chloroformate to give the corresponding acetyl derivative or urethane. The rearrangement evidently proceeds via an intermediate aldehyde of the formula
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Confirmation of this assumption resulted from the NMR spectra of the reduction products obtained by means of lithium aluminum deuteride (LiAID4). In addition to the reduction product of the formula (V), products of the formula are formed in certain cases, for example in the reduction of the adduct obtained from N-phenylmaleimide and 5,6-dimethylbenzimidazole
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(in which the meaning of R4 is mainly restricted to aromatic radicals).
Table 2 below shows the melting points of reduction products which were obtained from the adducts designated in Table 1 with the corresponding reference numbers. The number of the structural formula assigned to the respective reduction product is indicated in the middle column.
Table 2 (reduction products) Reference no. Structure m.p. (OC)
5 IV 78-81 17 IV 93-94 18 IV 93-95
6 V 140-142
7 V 140-142
8 V 150-151 19 V 142-143
VI 135-136 20 V 123-125
IV 157-158 23 V 142-143 24 V 160 30 V 129-131 32 V 128-130
example 1
A solution of 9.0 g (76 mM) benzimidazole, 13.1 g (76 mM) N-phenylmaleimide and 0.25 g hydroquinone in 150 ml acetonitrile was stirred for 24 hours at reflux temperature. Evaporation of the solvent under reduced pressure then gave a pink residue which, after crystallization from methylene chloride, 17.0 g of N phenyl-2- (l'-benzimidazolyl) succinimide, [N-phenyl-3- (1 'benzimidazolyl) - 2,5-dioxopyrrolidinj in the form of tiny, white ones
Delivered crystals. Mp. 196-198 ° C., yield 77% (cf.
Table 1, reference number 6).
Analysis for Cl7Hi3N3O2 (291.3)
C H N O Calculated 70.09 4.50 14.42 10.98 Found 70.00 4.62 14.37 11.04
reduction
A solution of 10.0 g (35 mM) of the product obtained in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran was in the course of
Added 10 minutes with stirring to a suspension of 5.3 g (140 mM) lithium aluminum hydride in 1000 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction mixture was then kept at reflux temperature for 2 hours, and after cooling in an ice / water bath, the excess LiAlH4 was decomposed by successively adding 5 ml of water,
5 ml sodium hydroxide solution (10%) and another 5 ml water. The organic phase was filtered and the precipitate was washed with tetrahydrofuran. After drying the filtrate over magnesium sulfate, a brown, gummy mass was obtained by evaporating the solvent under reduced pressure.
This was dissolved in 25 ml of benzene and chromatographed over 75 g of aluminum oxide, eluting with benzene. The yellow benzene fractions yielded a thick oil on evaporation, which solidified after trituration with a little methanol. Recrystallization from methylene chloride / methanol gave 3.70 g of 1-phenyl-9-methyl-1.3,3a, 4,9,9a-hexahydro-2H-pyrrolo [3,2-b] quinoxaline as white flakes with a melting point of 140 -142 C (cf. Table 2, reference number 6) in a yield of 40%.
Analysis for Cl7Hi9N3 (265.4)
C H N Calculated 76.95 7.22 15.84 Found 76.97 7.22 15.80 Acetylation of the reduction product
A solution of 1.80 g of reduction product in 3 ml of pyridine (dried over KOH) was, after addition of 3 ml of acetic anhydride, kept at 60-70 ° C. for 10 minutes in a water bath and then left to stand at room temperature for 30 minutes. The substance formed after scratching with a glass rod was filtered off and washed with ether. Recrystallization from methylene chloride / methanol gave 2.0 g (96%) of 4-acetyl derivative as colorless needles with a melting point of 180-182 C.
Analysis for C19H21N30 (307.4)
C H N O Calculated 74.24 6.89 13.67 5.20 Found 74.24 6.56 13.94 5.27 Conversion of the reduction product into a urethane
A solution of 1.0 g of reduction product and 0.5 g of triethylamine (dried over KOH) in 15 ml of methylene chloride (dried over Ca17) was carefully stirred into a solution of 1.0 g of ethyl chloroformate in 5 ml of methylene chloride over the course of 5 minutes was added dropwise, the stormy reaction being kept under control by cooling the vessel in a water bath. The reaction mixture was then left to stand for 5 hours at room temperature with continued stirring. The thick, rubbery mass remaining when the solvent was evaporated off under reduced pressure was treated with 20 ml of water.
The resulting precipitates were filtered off, washed again with water and dried. After recrystallization from methylene chloride / methanol, 0.97 g (75%) of 9-ethoxycarbonyl derivative were obtained as white needles with a melting point of 177-1790C.
Analysis for C20H23N302 (337.4)
C H N Calculated 71.19 6.87 12.45 Found 71.14 6.87 12.60
Example 2
A mixture of 3.0 g (20 mM) 5,6-dimethylbenzimidazole, 4.5 g (20 mM) N-cyclohexylmaleimide, 0.5 g hydroquinone and 50 ml acetonitrile was heated to reflux temperature for 7 hours with stirring. Evaporation of the solvent under reduced pressure, treatment of the crystalline residue with ether and recrystallization from methanol gave 6.2 g (82.6%) of N-cyclohexyl-3- (5z, 6 {-dimethylbenzimidazolyl-li) -2.5 -dioxopyrrolidine with a melting point of 234-235 ° C (cf.
Table 1, reference number 17).
Analysis for C19H23N3O2 - 0.25 CH3OH (333.4)
C H N O Calculated 69.33 7.25 12.60 10.80 Found 69.25 7.23 12.54 11.00 Reduction of the product obtained
A suspension of 0.91 g (240 mM) of lithium aluminum hydride in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran was admixed with a suspension of 2.0 g (6 mM) of addition product in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran by adding portion-wise over the course of 3 minutes. The reaction mixture was heated to reflux temperature for 2 hours and then cooled in an ice / water bath, whereupon 5 ml of water, then 5 ml of 10% sodium hydroxide solution and then another 5 ml of water were added to decompose the excess LiAlH4.
After the solvent had been removed, the reaction mixture was worked up by column chromatography (Al 2 O 3; benzene), 1.0 g of crystalline substance being obtained.
Recrystallization from ether / n-pentane gave 0.80 g (45%) of N-cyclohexyl- (5 ', 6'-dimethylbenzimidazolyl-1') -pyrrolidine in the form of colorless needles with a melting point of 93-940C (see Table 2, reference number 17).
Analysis for C19H27N3 (297.4)
C H N Calculated 76.72 9.15 14.13 Found 76.75 9.15 14.10
Example 3
A mixture of 2.5 g (15.3 mM) 5-nitrobenzimidazole,
2.6 g (15.3 mM) N-phenyl maleimide, 0.5 g hydroquinone and
25 ml of n-butanol were heated to reflux temperature for 9 hours while stirring. The crystalline substance which separated out on cooling was separated off by filtration and, after recrystallization from acetonitrile, gave 2.7 g (52%) of N-phenyl-3- (5'-nitrobenzimidazolyl-11) -2,5-dioxopyrrolidine as pale pink crystals of mp 248-2510C.
Analysis for Cl7Hl2N404 (336.3)
C H N Calculated 60.71 3.60 16.66 Found 60.62 3.72 16.77
To reduce the nitro group, 1.0 g (3 mM) of the substance obtained was stirred together with 0.20 g of palladium on carbon (5%) in 50 ml of glacial acetic acid at room temperature in a hydrogen atmosphere, until after 2 hours 205 g (9 mM) Hydrogen were absorbed. After the catalyst had been separated off, the filtrate was immediately treated with 10 ml of acetic anhydride and 2.0 g of sodium acetate. After removal of the solvent in a Büchi evaporator at reduced pressure (water bath temperature 60-700C), a brown resinous mass was obtained which, after crystallizing twice from methanol / ether, 0.5 g (48%) N-phenyl-3- ( 5'-acetyl aminobenzimidazolyl-1 '- (2,5-dioxopyrrolidine of m.p. 2020C.
Analysis for C19H16N403.CH30H (380.4)
C H N O Calculated 63.15 5.30 14.73 16.82 Found 63.03 5.25 14.67 17.06
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of adducts from optionally substituted benzimidazole and N-substituted maleimides, characterized in that a benzimidazole of the formula
EMI4.1
in which R 'and R2 are identical or different and are hydrogen, halogen, halogen-substituted or unsubstituted lower alkyl or alkoxy radicals or substituents convertible into amino groups and R3 is hydrogen or an organic group, with a maleimide of the formula
EMI4.2
in which R4 is an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic group, can react and the resulting adduct of the formula
EMI4.3
isolated.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized by the use of starting materials in which R3 is hydrogen or a lower alkyl group and R4 is an alkyl or cycloalkyl group.
2. The method according to claim I, characterized by the use of starting materials in which R3 is hydrogen or a lower alkyl group and R4 is an optionally substituted phenyl radical.
PATENT CLAIM II
Use of the adducts of the formula (III) obtained by the process according to claim I, in which R4 is an aromatic radical, for the preparation of their reduction products of the formula
EMI4.4
by reaction with a reducing agent.