Claims (1)
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Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer cisverknüpfter Benzonaphthyridin-Derivate der Formel I
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worin R für einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Heteroatom der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und mit einem Kohlenstoffatom an die Carbonylgruppe gebunden ist, steht, und ihrer Säureadditionssalze zum Gegenstand.
The invention relates to a process for the preparation of new cis-linked benzonaphthyridine derivatives of the formula I.
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wherein R is a 5- or 6-membered heteroaromatic ring which contains a heteroatom from the series oxygen, nitrogen or sulfur and is bonded to the carbonyl group with a carbon atom, and its acid addition salts are the subject matter.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II
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mit einem Acylierungsmittel, das dazu befähigt ist, die Gruppe
COR, worin R obige Bedeutung besitzt, einzuführen, behandelt und gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt oder aus den erhaltenen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die Basen freisetzt.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula II
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with an acylating agent capable of doing so, the group
COR, in which R has the above meaning, to introduce, treat and, if desired, convert the compounds of the formula I into their acid addition salts or liberate the bases from the acid addition salts of the compounds of the formula I obtained.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, deren Amido-Substituenten in 4-Stellung des Phenylrestes stehen.
Of the compounds of the formula I, preference is given to those whose amido substituents are in the 4-position of the phenyl radical.
R kann z. B. für die Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, vorzugsweise die 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder 3-Pyridylgruppe stehen.
R can e.g. B. for the furyl, thienyl or pyridyl group, preferably the 2-furyl, 2-thienyl or 3-pyridyl group.
Zur erfindungsgemässen Herstellung oder Verbindungen der Formel I behandelt man die Amino-Verbindungen der Formel II mit Acylierungsmitteln, z. B. mit Carbonsäurechloriden oder -anhydriden, beispielsweise Carbonsäurechloriden oder -anhydriden der entsprechenden Säure R-COOH, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Pyridin, Acetonitril usw. Man arbeitet bei einer Temperatur, die zwischen Raum- und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegt.
For the preparation according to the invention or compounds of the formula I, the amino compounds of the formula II are treated with acylating agents, e.g. B. with carboxylic acid chlorides or anhydrides, for example carboxylic acid chlorides or anhydrides of the corresponding acid R-COOH, optionally in a solvent inert under the reaction conditions, such as pyridine, acetonitrile, etc. The temperature is between room and boiling point of the reaction mixture.
Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden gereinigt und isoliert werden.
The compounds of the formula I can be purified and isolated by methods known per se.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
The compounds of the formula II are known or can be prepared by processes known per se or analogously to processes known per se.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicaments.
Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch eine starke Hemmung der durch Adenosindiphosphat in vitro in in plättchenreichem Kaninchenplasma ausgelösten Blutplätt- chen-Aggregation aus (Turbidimetrische Methode nach Born).
In the pharmacological test, they are distinguished by a strong inhibition of the platelet aggregation triggered by adenosine diphosphate in vitro in platelet-rich rabbit plasma (Born's turbidimetric method).
Die Verbindungen der Formel I eignen sich aufgrund dieser Blutplättchen-Aggregationshemmung zur Prophylaxe und Therapie von Krankheitszuständen, bei welchen thromboembolische Komplikationen eine wesentliche Rolle spielen, und zur Verbesserung der Mikrozirkulation.
Because of this inhibition of platelet aggregation, the compounds of the formula I are suitable for the prophylaxis and therapy of disease states in which thromboembolic complications play an essential role, and for improving microcirculation.
Die täglich zu verwendenden Dosen können nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
The doses to be used daily can, if necessary, be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form.
Die Tagesdosis liegt bei etwa 10 bis 400 mg. Geeignete Dosie rungsformen für z. B. orale Applikationen enthalten im allgemeinen ungefähr 2,5 bis ungefähr 200 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
The daily dose is around 10 to 400 mg. Suitable dosage forms for z. B. oral applications generally contain about 2.5 to about 200 mg of the new compounds in addition to solid or liquid carriers or diluents.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden.
The compounds of the formula I can be administered alone or in a suitable pharmaceutical form as medicaments.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Beispiel 1 cis-6-[4-(2-Furoylamino)phenyl]-8,9-dimethoxy-
2-methyl-2,3,4,5,5a, 10b-hexahydro- benzo[c][1,6]naphthyndin
2 g 6-(4-Aminophenyl)-8,9-dimethoxy-2-methyl 1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphthyridin wird über Nacht bei Raumtemperatur mit 1 g Furancarbonsäurechlorid in 30 ml Pyridin acyliert. Das Reaktionsgemisch wird mit mit Wasser versetzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Example 1 cis-6- [4- (2-Furoylamino) phenyl] -8,9-dimethoxy-
2-methyl-2,3,4,5,5a, 10b-hexahydrobenzo [c] [1,6] naphthyndine
2 g of 6- (4-aminophenyl) -8,9-dimethoxy-2-methyl 1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo [c] [1,6] naphthyridine is treated overnight at room temperature with 1 g of furancarboxylic acid chloride in 30 ml of pyridine acylated. The reaction mixture is mixed with water and evaporated to dryness in vacuo.
Das erhaltene Rohprodukt wird in Äthanol gelöst und mit leichtem Überschuss äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei das Dihydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert (Smp.
The crude product obtained is dissolved in ethanol and a slight excess of ethanolic hydrochloric acid is added, the dihydrochloride of the title compound crystallizing (mp.
251-2550).
251-2550).
Beispiel 2 cis-8,9-Dimethoxy-2-methyl-4-[4-(2-theno ylamino)phenyl]-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro- benzo[c][1,6]naphthyridin
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch Acylierung von 6-(4-Aminophenyl)-8,9-dimethoxy-2-methyl 1,2,3 ,4,4a, I0b-hexahydro-benzo[cj[1,6]naphthyridin mit 2-Thiophencarbonsäurechlorid die Titelverbindung (Smp.
Example 2 cis-8,9-Dimethoxy-2-methyl-4- [4- (2-theno ylamino) phenyl] -1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo [c] [1.6 ] naphthyridine
Analogously to Example 1, the acylation of 6- (4-aminophenyl) -8,9-dimethoxy-2-methyl 1,2,3, 4,4a, 10b-hexahydro-benzo [cj [1,6] naphthyridine with 2-thiophenecarboxylic acid chloride the title compound (m.p.
des Dihydrochlorids: 2462490).
of the dihydrochloride: 2462490).
Beispiel 3 cis-8,9-dimethoxy-2-methyl-6-(4-nicotinoyl- aminophenyl)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro- benzo[c][1,6jnaphthyridm
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch Acylierung von 6- (4-Aminophenyl)-8 ,9-dimethoxy-2-methyl- 1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphthyridin mit Nicotinsäurechlorid die Titelverbindung. (Smp. des Trihydrochlorids: 2482510).
Example 3 cis-8,9-dimethoxy-2-methyl-6- (4-nicotinoyl-aminophenyl) -1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo [c] [1,6-naphthyridm
Analogously to Example 1, acylation of 6- (4-aminophenyl) -8, 9-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo [c] [1,6] naphthyridine with nicotinic acid chloride the title compound. (M.p. of the trihydrochloride: 2482510).
PATENTANSPRUCH
PATENT CLAIM
Verfahren zur Herstellung neuer cis-verknüpfter Benzo naphthyridin-Derivate der Formel I
EMI2.1
worin R für einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Heteroatom der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und mit einem Kohlenstoffatom an die Carbonylgruppe gebunden ist, steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
EMI2.2
mit einem Acylierungsmittel, das dazu befähigt ist, die Gruppe
COR, worin R obige Bedeutung besitzt, einzuführen, behandelt und gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt oder aus den erhaltenen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die Basen freisetzt.
Process for the preparation of new cis-linked benzonaphthyridine derivatives of the formula I.
EMI2.1
where R is a 5- or 6-membered heteroaromatic ring which contains a heteroatom from the series oxygen, nitrogen or sulfur and is bonded to the carbonyl group with a carbon atom, and its acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II
EMI2.2
with an acylating agent capable of doing so, the group
COR, in which R has the above meaning, to introduce, treat and, if desired, convert the compounds of the formula I into their acid addition salts or liberate the bases from the acid addition salts of the compounds of the formula I obtained.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach dem Patentanspruch zur Herstellung von cis-6-[4-(2-Furoylamino)phenyl]-8,9-dimethoxy-2- methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyri- din, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(4-Amino phenyl)-8,9-dimethoxy-2-methyl- 1 ,2,3,4,4a, 10b-hexa- hydrobenzo[c][1,6]naphthyridin mit einem Acylierungsmittel, das dazu befähigt ist, die 2-Furoylgruppe einzuführen, behandelt.
SUBCLAIMS
1. Process according to claim for the preparation of cis-6- [4- (2-furoylamino) phenyl] -8,9-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo [c] [1,6] naphthyridine, characterized in that 6- (4-amino phenyl) -8,9-dimethoxy-2-methyl-1, 2,3,4,4a, 10b-hexa-hydrobenzo [c ] [1,6] naphthyridine treated with an acylating agent capable of introducing the 2-furoyl group.
2. Verfahren nach dem Patentanspruch zur Herstellung von cis-8,9-Dimethoxy-2-methyl-4-[4-(2-thenoylamino)- phenyl]-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyri- din, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(4-Amino phenyl)-8,9-dimethoxy-2-methyl- 1,2,3 ,4,4a, 10b-hexa- hydrobenzo[c][1,6]naphthyridin mit einem Acylierungsmittel, das dazu befähigt ist, die 2-Thenoylgruppe einzuführen, behandelt.
2. Process according to claim for the preparation of cis-8,9-dimethoxy-2-methyl-4- [4- (2-thenoylamino) phenyl] -1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo [c ] [1,6] naphthyridine, characterized in that 6- (4-amino phenyl) -8,9-dimethoxy-2-methyl-1,2,3, 4,4a, 10b-hexa-hydrobenzo [ c] [1,6] naphthyridine treated with an acylating agent capable of introducing the 2-thenoyl group.
3. Verfahren nach dem Patentanspruch zur Herstellung von cis-8,9-Dimethoxy-2-methyl-6-(4-nicotinoylamino phenyl)-1,2,3,4,4 a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthy- ridin, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(4-Amino phenyl)-8,9-dimethoxy-2-methyl- 1,2,3 ,4,4a, 10b-hexa- hydrobenzo[c] [1 ,6]naphthyridin mit einem Acylierungsmittel, das dazu befähigt ist, die Nicotinoylgruppe einzuführen, behandelt.
3. Process according to claim for the preparation of cis-8,9-dimethoxy-2-methyl-6- (4-nicotinoylamino phenyl) -1,2,3,4,4 a, 10b-hexahydrobenzo [c] [1, 6] naphthyridine, characterized in that 6- (4-amino phenyl) -8,9-dimethoxy-2-methyl-1,2,3, 4,4a, 10b-hexa-hydrobenzo [c] [1 , 6] naphthyridine is treated with an acylating agent capable of introducing the nicotinoyl group.