CH570373A5 - 2-Fluorenonyl-glyoxal bisulphite cpd. prepn. - starting from fluorene and acetic anhydride - Google Patents

2-Fluorenonyl-glyoxal bisulphite cpd. prepn. - starting from fluorene and acetic anhydride

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CH570373A5 CH151172A CH151172A CH570373A5 CH 570373 A5 CH570373 A5 CH 570373A5 CH 151172 A CH151172 A CH 151172A CH 151172 A CH151172 A CH 151172A CH 570373 A5 CH570373 A5 CH 570373A5
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Abstract

2-Fluorenonylglyoxal bisulphite cpd. (I) is prepd. by (a) acylating fluorene with acetic anhydride in an organic solvent in the presence of AlCl3, (b) oxidizing the resulting 2-acetylfluorene (II) with chromic acid or a salt thereof in the presence of acetic acid at 50-90 degrees C to give 2-acetylfluorenone (III), (c) brominating (III) in an organic solvent at 60-110 degrees C, (d) reacting the resulting 2-(2,2-dibromoacetyl)-fluorenone (IV) with morpholine at 4-98 degrees C to give 2-(2,2-dimorpholinoacetyl)-fluorenone (V), (e) hydrolysing (V) with dilute mineral acid at 20-100 degrees C to give 2-fluorenonylglyoxal hydrate (VI), and (f) reacting (VI) with NaHSO3 in aqueous alcoholic medium at 60-80 degrees C and isolating the end-product, (I) ('Florenal') is an antiviral agent used for the treatment of viral diseases of the skin and eyes and of acute respiratory virus infections. The new process gives (I) of suitable purity for pharmaceutical use in improved yields and avoids the use of toxic intermediates. Overall yield is 30-35 wt %, based on fluorene.

Description

  

  
 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der Bisulfitverbindung von 2-Fluorenonylglyoxal, welche als Wirkstoff eines Arzneipräparats zur Be handlung der Erkrankungen von Virusäthiologie Verwendung findet.



   Das genannte Präparat, das von uns  Florenal  genannt wurde, wird zur Behandlung von Viruserkrankungen der
Augen. der Haut und von akuten respiratorischen Virusinfek tionen angewendet, was durch dessen antivirale Wirkung bedingt wird.



   Die wichtigsten Indikationen zur Anwendung des Präparats sind: herpetische oberflächliche Keratitis; die vom Virus herpes simplex hervorgerufene stromale herpetische Keratitis und Keratouveitis; die vom Virus herpes zoster hervorgerufene Keratitis und Keratouveitis, Adenovirus-Konjunktivitis, epidemische Adenovirus-Keratokonjunktivitis; die vom Virus herpes simplex und herpes zoster hervorgerufene Hautläsionen. die von anderen Viren ausgelösten Hautläsionen, Prophylaxe und Behandlung von Grippe und anderen akuten respiratorischen Viruserkrankungen.



   Es ist ein Verfahren zur Herstellung der Bisulfitverbindung von 2-Fluorenonylglyoxal bekannt, welches darin besteht. dass das Fluoren mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid acetyliert wird. Man erhält 2-Acetylfluoren mit einer Ausbeute von 60   Gew.%.    Das 2-Acetylfluoren wird mit Natriumbichromat in Essigsäure bei einer Temperatur von   70-75          C während 6 Stunden oxydiert. Man isoliert das 2-Acetylfluorenon. Die Ausbeute beträgt 50 Gew.    < .   



   Das isolierte 2-Acetylfluorenon wird mit Selendioxyd in Dioxan bei einer Temperatur von   98-100     C während 22 Stunden oxydiert. Man erhält das in Form eines Hemiacetals isolierte 2-Fluorenonylglyoxal. Die Ausbeute beträgt 31,2 Gew.   @    Aus dem letzteren wird unter Bearbeitung mit Natriumbisulfil in 60% giem Äthanol das Endprodukt erhalten (welches sich mit einem Wassermolekül tristallisieren lässt).



  Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 57 Gew.%, bezogen auf das 2-Fluorenonylglyoxalhemiacetal, oder 5,5 Gew.%, bezogen auf das   Ausgangsfluoren    (Die Synthese von organischen Präparaten. Moskau 4, S. 77,   1953: Zeitschrift    für allgemeine Chemie 33, 3053, 1963).



   Die Nachteile des genannten Verfahrens sind eine niedrige Ausbeute und keine hohe Qualität des Endproduktes sowie die Verwendung eines hochtoxischen Stoffes - dem Selendioxyd im Herstellungsverfahren.



   Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Beseitigung der genannten Nachteile.



   In Übereinstimmung mit dem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, durch die Änderung der Herstellungstechnologie die Ausbeute des Endproduktes zu erhöhen, die Verwendung von hochtoxischen Endprodukten auszuschliessen und ein für die Anwendung in der medizinischen Praxis geeignetes Produkt von hoher Qualität zu erhalten.



   Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass im Verfahren zur Herstellung der Bisulfitverbindung von 2-Fluorenonylglyoxal erfindungsgemäss Fluoren mit Essigsäureanhydrid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Aluminiumchlorid acyliert wird, das erhaltene 2-Acetylfluoren mit Chromsäure oder deren Salzen in Gegenwart von Essigsäure bei einer Temperatur von   50-90     C zu 2-Acetylfluorenon oxydiert wird, welches in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von   60-100"    C bromiert wird, das erhaltene   2-#-Dihromacetylfluorenon    mit Morpholin bei einer Temperatur von 40-98  C bis zur Bildung von   2-#-Dimor-    pholinoacelylfluorenon umgesetzt wird,

   das letztere mit verdünnter Mineralsäure bei einer Temperatur von   20-100     C in 2-Fluorenonylglyoxalhydrat hydrolysiert wird, welches nachher mit Natriumbisulfit in wässrigem Alkoholmedium bei einer Temperatur von   60-80"C    umgesetzt wird und das Endprodukt isoliert wird.



   Es ist zweckmässig, als organisches Lösungsmittel im Acylierungsverfahren Chlorbenzol zu verwenden.



   Es ist zweckmässig, die Acylierung von Fluoren mit Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur von   18-20     C am Anfang der Umsetzung und von   40-50     C am Ende der Umsetzung durchzuführen. Die Oxydation ist vorzugsweise bei einer Temperatur von   80-90     C durchzuführen.



   Es ist zweckmässig, die Oxydation mit Natriumbichromat durchzuführen.



   Es ist zweckmässig, als organisches Lösungsmittel bei der Bromierung Essigsäure oder Chloroform zu verwenden und die Bromierung bei Beleuchtung durchzuführen. Zur Erhöhung der Ausbeute ist es zweckmässig, die Umsetzung der oben genannten Produkte mit Morpholin bei einer Temperatur von   40-50     C durchzuführen.



   Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei einer Temperatur von   55-60     C durchgeführt.



   Als verdünnte Mineralsäuren sind die wässrigen Salzoder Schwefelsäurelösungen besonders vorzuziehen.



   Es ist zweckmässig, als wässrigen Alkohol wässriges Äthanol zu verwenden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird z. B. folgenderweise verwirklicht:
Fluoren wird mit Essigsäureanhydrid im organischen Lösungsmittel, z. B. im Chlorbenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid bei einer Temperatur von   18-20-    C am Anfang der Umsetzung, mit darauffolgender   Erwärmung    bis   40-50     C acyliert. Man erhält   2-Acetvlfluoren    mit einer Ausbeute bis zu 74 Gew.%. Das letztere wird mit Chromsäure oder deren Salzen im Medium der Essigsäure bei einer Temperatur von   50-90     C während 4-12 Stunden oxydiert. Man erhält das 2-Acetylfluorenon mit einer Ausbeute von 27-68 Gew. %, bezogen auf   2-Acetvlfluoren,    oder von 20-50 Gew.   nc.   



  bezogen auf Fluoren. Das erhaltene Produkt wird in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, bei einer Temperatur von   50-60       C,    oder in Essigsäure bei einer Temperatur von   100-110     C bromiert. Die Ausbeute an sich bildendem   2 < u-Dibromacetylfluorenon    beträgt 71-88   Gew,%,    bezogen auf   2-Acetylfluorenon,    oder   34.4-44      Gew.%,    bezogen auf Fluoren. Nachher wird das   2{u-Dibromacetylfluore-    non mit Morpholin unter Erwärmung bis auf eine Temperatur von   40-98     C während 1-2 Stunden umgesetzt.

  Man erhält   2ç-bis-Morpholinoacetylfluorenon.    Die Ausbeute beträgt 40 -85 Gew. %, bezogen auf   2e -Dibromacetylfluorenon.   



  oder 17,6-37,4   Gew.%,    bezogen auf Fluoren.



   Das   2      -bis-Morpholinoacetylfluorenon    wird mit verdünnten Mineralsäuren, z. B. mit Salz- oder Schwefelsäure. bei einer Temperatur von   20-100     C, vorzugsweise bei einer Temperatur von   55-60     C hydrolysiert. Man erhält das 2-Fluorenonylglyoxalhydrat mit einer Ausbeute von 93 bis 1000 Gew. %, bezogen auf das   2 ev    -Dimorpholinoacetylfluorenon, oder von 45,5-49 Gew. %, bezogen auf das Fluoren.

 

  Man bearbeitet das erhaltene 2-Fluorenonylglyoxalhydrat mit Natriumbisulfit im Medium von wässrigem Alkohol. vorzugsweise von wässrigem Äthanol. bei einer Temperatur von 60 bis   80     C und isoliert das Endprodukt.



   Die Ausbeute des Endprodukts beträgt 30 bis 35   Gew. %.   



  bezogen auf Fluoren.



   Das erfindungsgemässe Verfahren erlaubt, die Verwendung von toxischen Produkten auszuschliessen und ein zur Anwendung in der medizinischen Praxis geeignetes Endprodukt von hoher Qualität zu erhalten.



   Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht auch in der Erhöhung der Ausbeute an Endprodukt um das  6,1-7,9fache im Vergleich zur Ausbeute nach dem bekannten Verfahren.



   Zum besseren Verstehen des Erfindungsgedankens werden folgende Beispiele der Verwirklichung des Verfahrens zur Herstellung der Bisulfitverbindung von 2-Fluorenonylglyoxal angeführt.



   Beispiel 1
Zu einer Lösung von 83,0 g (0,5 M) Fluoren in 375 ml Chlorbenzol (destilliertem) und 40 ml (84,0 g; 0,05 M) Phosphoroxychlorid bei einer Temperatur von   10-15     C werden unter intensivem Rühren 142,5 g (1,07 M) Aluminiumchlorid eingetragen, nachher werden allmählich 73,8 g (0,5 M) Dichloressigsäurechlorid zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Gemisch bei einer Temperatur von   30-400    C während einer Stunde erwärmt und in 615 g Eis und 24 ml konzentrierter Salzsäure ausgegossen.



  Vom Reaktionsgemisch wird sofort unter Vakuum Chlorbenzol in Form von azeotropem Gemisch mit Wasser abgetrieben. Der dabei ausgefallene Niederschlag wird vom öligen Produkt abfiltriert, mit 250-300 ml Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 113,0 g (82 Gew.%), Schmp. 136,5-137,5 C (aus dem Eisessig).



  Gefunden in Gew %:
C   64,77    H 3,41 Cl 25,20   C15H10Cl20.   



  Berechnet in   Gew.%:   
C 65,01 H 3,64 Cl 25,58.



   Zu einer Lösung von 113,0 g (0,41 M)   2ç-Dichlorazetyl-    fluoren in 1130 ml Eisessig werden unter intensivem Rühren bei einer Temperatur von   80"    C 368 g Natriumbichromat zugegeben, das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden bei einer Temperatur von   80"    C stehengelassen. Nachher wird es in 22 1 des auf   90     C erwärmten Wassers ausgegossen und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, auf dem Filter mit 585 ml   2%iger    Schwefelsäure und Wasser ausgewaschen. Nachher wird der Niederschlag unter gutem Rühren mit 265 ml 5 %iger Natronlauge bei einer Temperatur von   50     C bearbeitet, nochmals abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert.

  Die Ausbeute von erhaltenem   2 < a -Chlorazetylfluorenon    beträgt   82,0    g (69 Gew.%, bezogen auf das   2 < o-Dichlorazetylfluoren,    oder 56,5 Gew.%, bezogen auf das Fluoren), Schmp.   193-195     C.



  Gefunden in Gew.%:
C 62,13 H 2,90 Cl 24,53   C15H18Cl2G2.   



  Berechnet in Gew. %:
C 61,88 H 2,77 Cl 24,35.



   Das Gemisch von 82,0 g (0,28 M)   2-#-Dichlurazetyl-    fluorenon und 414 ml (4,75 M) wasserfreien Morpholins wird während 4 Stunden bei einer Temperatur von   40-50     C erwärmt, gerührt und dann auf die Zimmertemperatur abgekühlt und für die Nacht im Kühlschrank stehengelassen.



  Nachher wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit 70 ml Morpholin gewaschen und mit   1,1 I    Wasser sorgfältig vermischt, wiederum abfiltriert und auf dem Filter mit 85 ml Methanol gewaschen. Die Ausbeute von   2 < ü -Dimorpholino-      azetylfluorenon    beträgt 95,0 g (87,0   Gew.%,    bezogen auf das   2s -Dichlorazetylfluorenon,    oder 49   Gew.%,    bezogen auf das Fluoren), Schmp.   138-140     C (unter Zersetzung aus Dioxan).



  Gefunden in Gew.%:
C 70,34 H 5,91 N 7,02 C23H24N204.



  Berechnet in Gew.%:
C 70,39 H 6,17 N 7,14.



   Zu einer Suspension von 95,0 g (0,24 M)   2 cv-Dimor-    pholinoazetylfluorenon in 320 ml Wasser werden unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise 160 ml Salzsäure (1:1) zugegeben, das Gemisch wird auf eine Temperatur von   60     C während 10 Minuten erwärmt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen.



   Die Ausbeute des erhaltenen 2-Fluorenonylglyoxalhydrats beträgt 60,0 g (98,0 Gew. %, bezogen auf das 2-Dimorpholino    azetylfluorenon,    oder 48   Gew. %,    bezogen auf das Fluoren), Schmp.   196-198     C, Schmp.   198-200     C (unter Zersetzung aus Eisessig).



  Gefunden in Gew. %:
C 71,14 H 3,81   C15H1004.   



  Berechnet in   Gew.%:   
C 70,86 H 3,97.



   Zu einer heissen Lösung von 60,0 g   (9,24    M) 2-Fluorenonylglyoxalhydrat in 1,09 ml 60 %igen Äthanols werden 66,5   ml     (0,086 kg:   0,37    M) 48 %iger wässriger Natriumbisulfitlösung hinzugeben, das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 155 ml 96 %igen Alkohols und 155 ml Azeton gewaschen.



   Die Ausbeute des Zielprodukts beträgt 74,5 g (88 Gew. %, bezogen auf das 2-Fluorenonylglyoxalhydrat; 42,2 Gew. %, bezogen auf das Fluoren).



  Gefunden in Gew.%:
C 50,49 H 3,23 S 8,74   C15H9O6SNa.H2O.   



  Berechnet in Gew.%:
C 50,28 H 3,10 S 8.95.



   Beispiel 2
Zu einer Lösung von 83,0 g (0,5 M) Fluoren in 375 ml Chlorbenzol (destillierten) werden bei Zimmertemperatur unter intensivem Rühren 134,0 g (1,01 M) Aluminiumchlorid eingetragen und nachher tropfenweise 52,0 ml (57,0 g; 0,26 M) Essigsäureanhydrid mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 50       C (während einer Stunde) nicht übertrifft. Dann wird das Gemisch noch während 3 Stunden bei einer Temperatur von   50     C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter Rühren in 600 g Eis und 30 ml konzentrierter Salzsäure ausgegossen. Von dem sich gebildeten Gemisch wird unter Vakuum Chlorbenzol in Form von azeotropem Gemisch mit Wasser abgetrieben. Nach der Beendigung der Abtreibung wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und an der Luft getrocknet.

  Nachher wird der Niederschlag mit 790 ml Isopropylalkohol unter Zugabe der Aktivkohle (10,0 g) gekocht. Das heisse Gemisch wird filtriert und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.



  Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert mit 50 ml Isopropylalkohol gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute von 2-Azetylfluoren beträgt 77,0 g (74 Gew%, bezogen auf das Fluoren), Schmp.   129-131"    C.



   Zu einer Lösung von 77,0 g (0,74 M) 2-Azetylfluoren in   1,1 l    Essigsäure werden bei einer Temperatur von 800 C und unter intensivem Rühren 385 g (1,3 M) Natriumbichromat während einer Stunde - einer Stunde 15 Minuten hinzugegeben. Nachher wird das Reaktionsgemisch unter denselben Bedingungen 4 Stunden stehengelassen, dann in 4,6 1 des auf eine Temperatur von   90"    C erwärmten Wassers ausgegossen und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 900 ml   2 %iger    Schwefelsäure (bis zur Erhaltung einer farblosen Waschlösung) und mit Wasser neutral gewaschen. 

  Dann wird der Niederschlag unter intensivem Rühren mit 540 ml   50 %iger    auf eine Temperatur von   90"    C erwärmter Natronlauge bearbeitet und auf die Zimmertemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei einer Temperatur von   80"    C getrocknet. Es werden 62,5 g rohen 2-Azetylfluorenons erhalten. Zur Reinigung wird es aus   1,0 1 Benzol    umkristallisiert.

  Die Ausbeute von 2-Azetylfluorenon beträgt 55,5 g (68,0 Gew. %, bezogen auf das  2-Azetylfluoren, oder 50   Gew. %,    bezogen auf das Fluoren), Schmp. 160-161.5 C
Zu einer siedenden Lösung von 55,5 g (0,25 M) 2-Azetylfluorenon in 740 ml Chloroform werden tropfenweise während 2 Stunden 30,0 ml (96,0 g; 0,6 M) Brom mit einer Geschwindigkeit zugegeben dass das ganze Brom umgesetzt wird. Der Prozess wird unter Beleuchtung durchgeführt.



  Nachher wird das Gemisch 3,5-4 Stunden bis zur   Aufhörung    der Bromausscheidung stehengelassen. Das Gemisch wird auf die Zimmertemperatur abgekühlt. Dann wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit 135 ml Chloroform   gewaschen.    Die Ausbeute von   2e-Dibromazetylfluorenon    beträgt 83,0 g (88 Gew. %, bezogen auf das 2-Azetylfluorenon, oder   44,0    Gew. %, bezogen auf das Fluoren); Schmp. 209 bis 211  C. Zur Analyse wird die Umkristallisation aus dem Eisessig durchgeführt, Schmp. 211-212 C.



  Gefunden in   Gew. %:   
C 47.12 H 2,20 Br 41,99   C15H8Br2O2.   



  Berechnet in   Gew. %:   
C   47.41    H 2,13 Br 42,04.



   Man erwärmt das Gemisch von 83,0 g (0,22 M)   2-#-Di-      bromazetylfiuorenon    und 250 ml (2,9 M) Morpholin unter Rühren während einer Stunde bei einer Temperatur von 50-60  C auf dem Wasserbad, kühlt es nachher auf eine Temperatur von   18 20    C ab und lässt das Reaktionsgemisch   während    1-2 Stunden im Eisbad stehen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit 140 ml Methylalkohol vermischt. wiederholt abfiltriert, mit 70 ml Methylalkohol gewaschen und mit 420 ml Wasser vermischt. Dann wird der Niederschlag nochmals abfiltriert und mit Wasser bis zum Verschwinden von Halogen (Bleisteinprobe) gewaschen und an der Luft getrocknet.

  Die Ausbeute von   2-#-Dimorpholino-      azetylfiuorenon    beträgt 73,5 g (85   Gew.%,    bezogen auf das   2-#-Dibromazethylfuoren.    oder 37,4   Gew. %,    bezogen auf das Fluoren): Schmp.   137-139    C (Vermischungsprobe von Schmp. mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Muster ergibt keine Depression).



   Aus 73,5 g (0,19 M)   2-#-Dimorpholinoazethylfluroenon    werden analog dem Beispiel 1 47,6 g 2-Fluroenonylglyoxalhydrat erhalten (100   Gew. %,    bezogen auf das   2ç-Dimor-    pholinoazetylfluorenon, oder 37,4   Gew.%,    bezogen auf das Fluoren).



   Aus   47,6    g (0,19 M) 2-Fluorenonylglyoxalhydrat werden analog dem Beispiel 1 60,5 g Zielprodukt erhalten (84 Gew. %. bezogen auf das 2-Fluorenonylglyoxalhydrat, oder   33.2      Gew. %,    bezogen auf das Fluoren).



   Beispiel 3
Aus 83 g Fluoren werden analog dem Beispiel 2 77 g (74   Gew.    % 2-Azetylfluoren, bezogen auf das Fluoren) erhalten.



   Zu einer Lösung von 77 g 2-Azetylfluoren in   1,1 l    Essigsäure   werden    bei einer Temperatur von   50    C unter intensivem Rühren   3X5    g Natriumbichromat hinzugegeben. Das Gemisch   wird    bei derselben Temperatur erwärmt und während   12    Stunden gerührt. Weiter wird das Gemisch analog dem Beispiel 2 bearbeitet. Die Ausbeute von 2-Azetylfluorenon beträgt 22,4 g (27   Gew. %,    bezogen auf das 2-Azetylfluoren. oder 19,8   Gew. %,    bezogen auf das Fluoren), Schmp.



     157-159    C. Aus 22,4 g 2-Azetylfluorenon werden analog dem Beispiel 2 33,5 g   2 s-Dibromazetylfluorenon    erhalten (88 Gew. % bezogen auf das 2-Azetylfluorenon, oder 7,4 Giew %. bezogen auf das Fluoren).



   Aus 33.5 g   2-#-Dibromazetlylfluroenon    werden analog dem Beispiel 2 29,7 g (85 Gew %, bezogen auf das   2-#-Di-    bromazetylfluorenon, oder 14,7   Gew.%,    bezogen auf das Fluoren)   2-#-Dimorpholinoazethylfluorenon    erhalten. Aus 29.7 g   2-#-Dimorpholinoazetyltlurrenon    werden analog dem Beispiel 119,3 g (100   Gew.%,    bezogen auf das   2-#-Dimor-    pholinoazethylfluorenon, oder, 14,7 Gew %. bezogen auf das Fluroen) 2-Fluorenonylglyoxalhydrat erhalten.



   Aus 19,3 g 2-Fluorenonylglyoxalhydrat werden analog dem Beispiel 2 24,4 g Zielprodukt (84 Gew %. bezogen auf das 2-Fluroenonylglyoxalhydrat. oder 12,3 Gew % bezogen auf das Fluoren) erhalten.



   Beispiel 4
Aus 83,0 g Fluoren wird 2-Azetylfluoren analog dem Beispiel 2 erhalten. Die Ausbeute beträgt 77.0 g (74 Gew % bezogen auf das Fluoren).



   Aus 77 g 2-Azetylfluoren werden analog dem Beispiel 2 55,5 g 2 -Azetylfluorenon erhalten (68 Gew.%. bezogen auf das 2-Azetylfluoren, oder 50 Gew.    < 4,    bezogen auf das Fluoren).



   Zu einer siedenden Lösung von 55,5 g   (0,25    M) 2-Azetylfluorenon in 1000 ml Eisessig werden bei einer Temperatur von   100-110     C, unter Beleuchtung und Rühren tropfenweise 35 ml (112 g; 0,74 M) Brom in 65 ml Eisessig mit einer Geschwindigkeit   zugegossen.    dass das ganze Brom umgesetzt wird.



   Nachher wird das Gemisch bei einer Temperatur von 100  C während 4 Stunden stehengelassen und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und analog dem Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 79,9 g 2-Dibromazetylfluorenon (77   Gew. %,    bezogen auf das   2-Azetylfluorenon,    oder 36,3   Gew.%,    bezogen auf das Fluoren). Schmp. 207 bis   209     C.



   Aus 79,9 g   2-#-Dibromazethylfluorenon    werden analog dem Beispiel 2 70,2 g   2-#-Dimorpholinoazetylfluorenon    erhalten (85 Gew. %. bezogen auf das   2-#-Dibromazethylfluore-    non, oder 31   Gew.  < 4,    bezogen auf das Fluoren). Aus 70.2 g   2 < o-Dimorpholinoazetylfluorenon    werden analog dem Beispiel 1 45,6 g 2-Fluorenonylglyoxalhydrat erhalten (100   Gew.%,    bezogen auf das   2-#-Dimorpholinoazetylfluorenon.   



  oder 31   Gew.%,    bezogen auf das Fluoren). Aus 45.6   g2-    Fluorenonylglyoxalhydrat werden analog dem Beispiel 1 57,5 g Zielprodukt erhalten   (84    Gew. %. bezogen auf das 2-Fluorenonylglyoxalhydrat, oder 26 Gew. %. bezogen auf das Fluoren).



   Beispiel 5
Der Prozess zur Herstellung von   2-#-Dibromazethylfluore-    non wird analog dem in Beispiel 2 beschriebenen durchgeführt.



   Man erhält 83 g   2+o-Dibromazetvlfluorenon    (88   Gew.Ncs    bezogen auf das 2-Azetylfluorenon. oder 44 Gew. % bezogen auf das Fluoren).



   Das Gemisch von 83 g   2-#-Dibromazethylfluorenon   und 460 ml Morpholin wird bei einer Temperatur von 98  C während 2 Stunden gerührt. Weiter wird das Gemisch analog dem Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhält   34.6    g   2-#-Dimorpholino-    azetylfluorenon (40   Gew.Stc,    bezogen auf das   2 < o-Dibrom-    azetylfluorenon, oder 17,6 Gew.%. bezogen auf das Fluoren): Schmp. 133-135  C (unter Zersetzung).

 

   Aus 34,6 g   2-#-Dimorpholinoazethylfluorenon    werden analog dem Beispiel 1 22,5 g 2-Fluorenonylglyoxalhydrat erhalten (100 Gew.%. bezogen   auf das ?w -Dimorpholinoazetvl-    fluorenon, oder 17,6 Gew. %. bezogen auf das Fluoren). Aus 22,5 g 2-Fluorenonylglyoxalhydrat werden analog dem Beispiel 2 28,5 g Zielprodukt erhalten (84 Gew.%. bezogen auf das 2-Fluorenonylglyoxalhydrat, oder   14,8      Gew. < 4,    bezogen auf das Fluoren).



   Beispiel 6
Der Prozess zur Herstellung von   2-#-Dichlorazetylfluore-    non wird analog dem Beispiel 1 durchgeführt. Man erhält 82 g   2vo-Dichlorazetylfluorenon    (64 Gew.%. bezogen auf das     2sv-Dichlorazetylfluoren,    oder 56,5   Gew. %,    bezogen auf das Fluoren).



   Das Gemisch von 82,0 g   2so-Dichlorazetylfluorenon    und 414 ml wasserfreien Morpholins wird während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 95  C erwärmt. Weiter wird das Gemisch analog dem Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 12,2 g   2-Dimorpholinoazetyffiuorenon    (11,2   Gew.%,    bezogen auf das   2so-Dichlorazetylfluorenon,    oder 6,2   Gew. %,    bezogen auf das Fluoren); Schmp.   135-136    C (unter Zersetzung).



   Aus 12,2 g   2so-Dimorpholinoazetylfluorenon    werden analog dem Beispiel 1 7,95 g 2-Fluorenonylglyoxalhydrat erhalten (100 Gew.%, bezogen auf das   2so-Morpholinoazetyl-    fluorenon, oder 6,2   Gew. %,    bezogen auf das Fluoren). Aus 7,95 g 2-Fluorenonylglyoxalhydrat werden analog dem Beispiel 1 9,8 g Zielprodukt erhalten (84 Gew. %, bezogen auf das 2-Fluorenonylglyoxalhydrat, oder 5,85   Gew. %,    bezogen auf das Fluoren).



   Beispiel 7
Der Prozess zur Herstellung von   2w -Dimorpholinoazetyl-    fluorenon wird analog dem Beispiel 2 durchgeführt. Man erhält 73,5 g   2so-Dimorpholinoazetylfluorenon    (85 Gew.%, bezogen auf das 2-Dibromazetylfluorenon, oder 37,4 Gew. %, bezogen auf das Fluoren).



   Zu einer Suspension von 73,5 g   2w -Dimorpholinoazetyl-    fluorenon in 245 ml Wasser werden unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise 245 ml 20 %iger Schwefelsäure zugegeben, das Gemisch wird während 10 Minuten auf eine Temperatur von   60     C erwärmt. Weiter wird das Gemisch analog dem Beispiel 1 bearbeitet. Man erhält 47,8 g 2-Fluorenonylglyoxalhydrat (100 Gew %, bezogen auf das   2-#-Dimorpho-    linoazethylfluorenon, oder 37,4 Gew. %, bezogen auf das Fluoren); Schmp.   191-193     C (unter Zersetzung).



   Aus 47,8 g 2-Fluorenonylglyoxalhydrat werden analog dem Beispiel 2 60,7 g Zielprodukt erhalten (84 Gew. %, bezogen auf das Fluoren).



   Beispiel 8
Der Prozess zur Herstellung von   2so-Dimorpholinoazetyl-    fluorenon wird analog dem Beispiel 2 durchgeführt. Man erhält 73,5 g   2so-Dimorpholinoazetylfluorenon    (85 Gew.%,   bezogen auf das 2 es -Dibromazetylfluorenon, oder 37,4 Gew. %    bezogen auf das Fluoren).



   Die Suspension von 73,5 g   2 < a-Dimorpholinoazetylfluore-    non in 380 ml HCl (1:1) wird bei einer temperatur von 100  C unter Rühren während 1-2 Minuten erwärmt. Weiter wird das Gemisch analog dem Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 47 g 2-Fluorenonylglyoxalhydrat (98,5 Gew. %, bezogen auf das   2ç-Dimorpholinoazetylfluorenon,    oder 36,8   Gew. %,    bezogen auf das Fluoren), Schmp.   194-195"    C (unter Zersetzung).



   Aus 47 g 2-Fluorenonylglyoxalhydrat werden analog dem Beispiel 2 59,9 g Zielprodukt erhalten (84 Gew. %, bezogen auf das 2-Fluorenonylglyoxalhydrat, oder 31 Gew. %, bezogen auf das Fluoren).



   Beispiel 9
Der Prozess zur Herstellung von   2w -Dimorpholinoazetyl-    fluorenon wird analog dem Beispiel 1 durchgeführt. Man erhält 95 g   2so-Dimorpholinoazetylfluorenon    (87   Gew. %,    bezogen auf das   2w    -Dichlorazetylfluorenon, oder 49 Gew. %, bezogen auf das Fluoren). Das Gemisch von 95,0 g   2-Di-    morpholinoazetylfluorenon und 475 ml Salzsäure   (1:1) wird    für 48 Stunden stehengelassen. Weiter wird das Gemisch analog dem Beispiel 7 aufgearbeitet. Man erhält 61,5 g 2-Fluorenonylglyoxalhydrat (100   Gew. %,    bezogen auf das   2e-Di-    morpholinoazetylfluorenon, oder 49 Gew. %, bezogen auf das Fluoren), Schmp.   192-194     C (unter Zersetzung).

 

   Aus 61,5 g 2-Fluorenonylglyoxalhydrat werden analog dem Beispiel 2 72,9 g Zielprodukt erhalten (84 Gew.%, bezogen auf das 2-Fluorenonylglyoxalhydrat, oder 41 Gew. %, bezogen auf das Fluoren). 



  
 



   The present invention relates to a process for the preparation of the bisulfite compound of 2-fluorenonylglyoxal, which is used as an active ingredient in a medicinal preparation for treating diseases of viral ethiology.



   The mentioned preparation, which we called Florenal, is used to treat viral diseases of the
Eyes. the skin and acute respiratory viral infections, which is due to its antiviral effect.



   The main indications for the use of the preparation are: herpetic superficial keratitis; stromal herpetic keratitis and keratouveitis caused by the herpes simplex virus; the keratitis and keratouveitis caused by the herpes zoster virus, adenovirus conjunctivitis, epidemic adenovirus keratoconjunctivitis; the skin lesions caused by the herpes simplex and herpes zoster virus. the skin lesions caused by other viruses, prophylaxis and treatment of flu and other acute respiratory viral diseases.



   There is known a method for producing the bisulfite compound of 2-fluorenonylglyoxal, which consists in it. that the fluorene is acetylated with acetic anhydride in the presence of aluminum chloride. 2-Acetyl fluorene is obtained in a yield of 60% by weight. The 2-acetyl fluorene is oxidized with sodium dichromate in acetic acid at a temperature of 70-75 ° C. for 6 hours. The 2-acetylfluorenone is isolated. The yield is 50% by weight.



   The isolated 2-acetylfluorenone is oxidized with selenium dioxide in dioxane at a temperature of 98-100 ° C. for 22 hours. The 2-fluorenonylglyoxal isolated in the form of a hemiacetal is obtained. The yield is 31.2% by weight. From the latter, the end product is obtained (which can be tristallized with a water molecule) by processing with sodium bisulfil in 60% giem ethanol.



  The yield of the end product is 57% by weight, based on the 2-fluorenonylglyoxal hemiacetal, or 5.5% by weight, based on the starting fluorene (The synthesis of organic preparations. Moscow 4, p. 77, 1953: Zeitschrift für Allgemeine Chemie 33 , 3053, 1963).



   The disadvantages of the process mentioned are a low yield and poor quality of the end product as well as the use of a highly toxic substance - selenium dioxide in the manufacturing process.



   The aim of the present invention is to eliminate the drawbacks mentioned.



   In accordance with the goal, the task was set to increase the yield of the end product by changing the manufacturing technology, to exclude the use of highly toxic end products and to obtain a product of high quality suitable for use in medical practice.



   The object was achieved in that, in the process for the preparation of the bisulfite compound of 2-fluorenonylglyoxal according to the invention, fluorene is acylated with acetic anhydride in an organic solvent in the presence of aluminum chloride, the 2-acetylfluorene obtained with chromic acid or its salts in the presence of acetic acid at a temperature of 50-90 C is oxidized to 2-acetylfluorenone, which is brominated in an organic solvent at a temperature of 60-100 "C, the resulting 2 - # - dihromacetylfluorenone with morpholine at a temperature of 40-98 C until the formation of 2 - # - Dimorpholinoacelylfluorenone is implemented,

   the latter is hydrolyzed with dilute mineral acid at a temperature of 20-100 ° C. in 2-fluorenonylglyoxal hydrate, which is then reacted with sodium bisulfite in an aqueous alcohol medium at a temperature of 60-80 ° C. and the end product is isolated.



   It is advisable to use chlorobenzene as the organic solvent in the acylation process.



   It is advisable to carry out the acylation of fluorene with acetic anhydride at a temperature of 18-20 ° C. at the beginning of the reaction and of 40-50 ° C. at the end of the reaction. The oxidation should preferably be carried out at a temperature of 80-90 ° C.



   It is advisable to carry out the oxidation with sodium dichromate.



   It is advisable to use acetic acid or chloroform as the organic solvent for the bromination and to carry out the bromination with illumination. To increase the yield, it is advantageous to carry out the reaction of the abovementioned products with morpholine at a temperature of 40-50.degree.



   The hydrolysis is preferably carried out at a temperature of 55-60 ° C.



   The aqueous hydrochloric or sulfuric acid solutions are particularly preferred as dilute mineral acids.



   It is advisable to use aqueous ethanol as the aqueous alcohol.



   The inventive method is z. B. realized as follows:
Fluorene is treated with acetic anhydride in an organic solvent, e.g. B. acylated in chlorobenzene in the presence of aluminum chloride at a temperature of 18-20- C at the beginning of the reaction, with subsequent heating to 40-50 C. 2-Acetyl fluorene is obtained in a yield of up to 74% by weight. The latter is oxidized with chromic acid or its salts in acetic acid medium at a temperature of 50-90 ° C. for 4-12 hours. The 2-acetylfluorenone is obtained with a yield of 27-68% by weight, based on 2-acetylfluoren, or of 20-50% by weight.



  based on fluorene. The product obtained is dissolved in an organic solvent, e.g. B. chloroform, brominated at a temperature of 50-60 C, or in acetic acid at a temperature of 100-110 C. The yield of 2 <u-dibromoacetylfluorenone which forms is 71-88% by weight, based on 2-acetylfluorenone, or 34.4-44% by weight, based on fluorene. The 2 {u-dibromoacetylfluorene is then reacted with morpholine with heating to a temperature of 40-98 ° C. for 1-2 hours.

  2ç-bis-morpholinoacetylfluorenone is obtained. The yield is 40-85% by weight, based on 2e -dibromoacetylfluorenone.



  or 17.6-37.4% by weight, based on fluorene.



   The 2-bis-morpholinoacetylfluorenone is treated with dilute mineral acids, e.g. B. with hydrochloric or sulfuric acid. hydrolyzed at a temperature of 20-100 C, preferably at a temperature of 55-60 C. The 2-fluorenonylglyoxal hydrate is obtained with a yield of 93 to 1000% by weight, based on the 2 ev -dimorpholinoacetylfluorenone, or 45.5-49% by weight, based on the fluorene.

 

  The 2-fluorenonylglyoxal hydrate obtained is processed with sodium bisulfite in an aqueous alcohol medium. preferably from aqueous ethanol. at a temperature of 60 to 80 C and isolates the end product.



   The yield of the end product is 30 to 35% by weight.



  based on fluorene.



   The method according to the invention makes it possible to exclude the use of toxic products and to obtain a high-quality end product suitable for use in medical practice.



   The advantage of the process according to the invention also consists in the increase in the yield of the end product by 6.1-7.9 times compared to the yield according to the known process.



   In order to better understand the concept of the invention, the following examples of the implementation of the process for producing the bisulfite compound of 2-fluorenonylglyoxal are given.



   example 1
To a solution of 83.0 g (0.5 M) fluorene in 375 ml chlorobenzene (distilled) and 40 ml (84.0 g; 0.05 M) phosphorus oxychloride at a temperature of 10-15 ° C., 142 , 5 g (1.07 M) aluminum chloride added, then gradually 73.8 g (0.5 M) dichloroacetic acid chloride are added. After the addition is complete, the mixture is heated at a temperature of 30-400 ° C. for one hour and poured into 615 g of ice and 24 ml of concentrated hydrochloric acid.



  Chlorobenzene in the form of an azeotropic mixture with water is immediately driven off from the reaction mixture under vacuum. The resulting precipitate is filtered off from the oily product, washed with 250-300 ml of methanol and dried in the air. The yield is 113.0 g (82% by weight), melting point 136.5-137.5 ° C. (from glacial acetic acid).



  Found in% by weight:
C 64.77 H 3.41 Cl 25.20 C15H10Cl20.



  Calculated in% by weight:
C 65.01 H 3.64 Cl 25.58.



   To a solution of 113.0 g (0.41 M) 2c-dichloroacetyl fluorene in 1130 ml of glacial acetic acid, 368 g of sodium dichromate are added with vigorous stirring at a temperature of 80 ° C. The reaction mixture is heated for 4 hours at a temperature of 80 ° C "C left standing. Then it is poured into 22 liters of the water heated to 90 ° C. and cooled to room temperature. The precipitate is filtered off, washed on the filter with 585 ml of 2% sulfuric acid and water. The precipitate is then treated with 265 ml of 5% strength sodium hydroxide solution at a temperature of 50 ° C. with thorough stirring, filtered off again, washed with water and recrystallized from glacial acetic acid.

  The yield of 2 <α -chloroacetylfluorenone obtained is 82.0 g (69% by weight, based on the 2 <o-dichloroacetyl fluorene, or 56.5% by weight, based on the fluorene), melting point 193-195 C.



  Found in% by weight:
C 62.13 H 2.90 Cl 24.53 C15H18Cl2G2.



  Calculated in% by weight:
C 61.88 H 2.77 Cl 24.35.



   The mixture of 82.0 g (0.28 M) 2 - # - dichluracetyl fluorenone and 414 ml (4.75 M) anhydrous morpholine is heated for 4 hours at a temperature of 40-50 C, stirred and then to the Cooled to room temperature and left to stand in the refrigerator for the night.



  The deposited precipitate is then filtered off, washed with 70 ml of morpholine and carefully mixed with 1.1 l of water, filtered off again and washed on the filter with 85 ml of methanol. The yield of 2 <ü -dimorpholinoacetylfluorenone is 95.0 g (87.0% by weight, based on the 2s -dichloroacetylfluorenone, or 49% by weight, based on the fluorene), melting point 138-140 ° C (below Decomposition from dioxane).



  Found in% by weight:
C 70.34 H 5.91 N 7.02 C23H24N204.



  Calculated in% by weight:
C 70.39 H 6.17 N 7.14.



   160 ml of hydrochloric acid (1: 1) are added dropwise to a suspension of 95.0 g (0.24 M) of 2 cv-dimorpholinoacetylfluorenone in 320 ml of water while cooling with ice and stirring, the mixture is heated to a temperature of 60 ° C. Heated for 10 minutes and cooled to room temperature. The precipitate is filtered off and washed neutral with water.



   The yield of the 2-fluorenonylglyoxal hydrate obtained is 60.0 g (98.0% by weight, based on the 2-dimorpholino acetylfluorenone, or 48% by weight, based on the fluorene), melting point 196-198 ° C., melting point 198 -200 C (with decomposition from glacial acetic acid).



  Found in% by weight:
C 71.14 H 3.81 C15H1004.



  Calculated in% by weight:
C 70.86 H 3.97.



   To a hot solution of 60.0 g (9.24 M) of 2-fluorenonylglyoxal hydrate in 1.09 ml of 60% ethanol are added 66.5 ml (0.086 kg: 0.37 M) of 48% aqueous sodium bisulfite solution, the mixture is left to stand overnight at room temperature. The deposited precipitate is filtered off, washed with 155 ml of 96% alcohol and 155 ml of acetone.



   The yield of the target product is 74.5 g (88% by weight, based on the 2-fluorenonylglyoxal hydrate; 42.2% by weight, based on the fluorene).



  Found in% by weight:
C 50.49 H 3.23 S 8.74 C15H9O6SNa.H2O.



  Calculated in% by weight:
C 50.28 H 3.10 S 8.95.



   Example 2
To a solution of 83.0 g (0.5 M) of fluorene in 375 ml of chlorobenzene (distilled), 134.0 g (1.01 M) of aluminum chloride are added at room temperature with vigorous stirring and then 52.0 ml (57, 0 g; 0.26 M) acetic anhydride was added at a rate such that the temperature of the reaction mixture does not exceed 50 ° C. (for one hour). The mixture is then stirred for a further 3 hours at a temperature of 50 ° C., cooled to room temperature and poured into 600 g of ice and 30 ml of concentrated hydrochloric acid with stirring. From the mixture that has formed, chlorobenzene is stripped off under vacuum in the form of an azeotropic mixture with water. After the end of the abortion, the precipitate is filtered off, washed neutral with water and air-dried.

  The precipitate is then boiled with 790 ml of isopropyl alcohol with the addition of activated charcoal (10.0 g). The hot mixture is filtered and left to stand overnight at room temperature.



  The deposited precipitate is filtered off, washed with 50 ml of isopropyl alcohol and dried in the air. The yield of 2-acetyl fluorene is 77.0 g (74% by weight, based on the fluorene), melting point 129-131 "C.



   To a solution of 77.0 g (0.74 M) of 2-acetylfluorene in 1.1 l of acetic acid are added 385 g (1.3 M) of sodium dichromate over the course of one hour - one hour 15 at a temperature of 800 ° C. and with vigorous stirring Minutes added. The reaction mixture is then left to stand for 4 hours under the same conditions, then poured into 4.6 l of the water heated to a temperature of 90 ° C. and left to stand overnight at room temperature. The precipitate is filtered off, mixed with 900 ml of 2% sulfuric acid (up to Preservation of a colorless washing solution) and washed neutral with water.

  The precipitate is then processed with 540 ml of 50% sodium hydroxide solution heated to a temperature of 90 "C. while stirring vigorously, and cooled to room temperature. The precipitate is filtered off, washed with water and dried in a drying cabinet at a temperature of 80" C. 62.5 g of crude 2-acetylfluorenone are obtained. For purification, it is recrystallized from 1.0 l of benzene.

  The yield of 2-acetylfluorenone is 55.5 g (68.0% by weight, based on the 2-acetylfluorene, or 50% by weight, based on the fluorene), melting point 160-161.5 ° C
To a boiling solution of 55.5 g (0.25 M) of 2-acetylfluorenone in 740 ml of chloroform, 30.0 ml (96.0 g; 0.6 M) of bromine are added dropwise over 2 hours at a rate that the whole Bromine is implemented. The process is carried out under lighting.



  The mixture is then left to stand for 3.5-4 hours until the bromine excretion has ceased. The mixture is cooled to room temperature. The deposited precipitate is then filtered off and washed with 135 ml of chloroform. The yield of 2e-dibromoacetylfluorenone is 83.0 g (88% by weight, based on the 2-acetylfluorenone, or 44.0% by weight, based on the fluorene); Mp. 209 to 211 C. For analysis, recrystallization is carried out from glacial acetic acid, mp 211-212 C.



  Found in% by weight:
C 47.12 H 2.20 Br 41.99 C15H8Br2O2.



  Calculated in% by weight:
C 47.41 H 2.13 Br 42.04.



   The mixture of 83.0 g (0.22 M) 2 - # - dibromoacetylfiuorenone and 250 ml (2.9 M) morpholine is heated with stirring for one hour at a temperature of 50-60 ° C. on a water bath, cooled it then drops to a temperature of 18-20 ° C. and the reaction mixture is left to stand in an ice bath for 1-2 hours. The deposited precipitate is filtered off and mixed with 140 ml of methyl alcohol. repeatedly filtered off, washed with 70 ml of methyl alcohol and mixed with 420 ml of water. Then the precipitate is filtered off again and washed with water until the halogen (lead stone sample) disappears and dried in the air.

  The yield of 2 - # - dimorpholinoacetylfluorenone is 73.5 g (85% by weight, based on the 2 - # - dibromoazethylfuoren. Or 37.4% by weight, based on the fluorene): melting point 137-139 ° C (Mixture sample of m.p. with the sample obtained in Example 1 gives no depression).



   From 73.5 g (0.19 M) 2 - # - dimorpholinoazethylfluroenone, 47.6 g of 2-fluroenonylglyoxal hydrate are obtained analogously to Example 1 (100% by weight, based on the 2ç-dimorpholinoacetylfluorenone, or 37.4% by weight. %, based on the fluorene).



   From 47.6 g (0.19 M) 2-fluorenonylglyoxal hydrate, 60.5 g of the target product are obtained analogously to Example 1 (84% by weight, based on the 2-fluorenonylglyoxal hydrate, or 33.2% by weight, based on the fluorene).



   Example 3
From 83 g of fluorene, 77 g (74% by weight of 2-acetyl fluorene, based on the fluorene) are obtained analogously to Example 2.



   3 × 5 g of sodium dichromate are added to a solution of 77 g of 2-acetylfluorene in 1.1 l of acetic acid at a temperature of 50 ° C. with vigorous stirring. The mixture is heated at the same temperature and stirred for 12 hours. The mixture is then processed analogously to Example 2. The yield of 2-acetylfluorenone is 22.4 g (27% by weight, based on the 2-acetyl fluorene. Or 19.8% by weight, based on the fluorene), melting point.



     157-159 C. From 22.4 g of 2-acetylfluorenone, 33.5 g of 2-dibromoacetylfluorenone are obtained analogously to Example 2 (88% by weight based on the 2-acetylfluorenone, or 7.4% by weight based on the fluorene ).



   From 33.5 g of 2 - # - dibromoacetlylfluorenone, analogously to Example 2, 29.7 g (85% by weight, based on the 2 - # - dibromoacetylfluorenone, or 14.7% by weight, based on the fluorene) 2 - # - Obtained dimorpholinoazethylfluorenone. From 29.7 g of 2 - # - dimorpholinoacetyltlurrenone, 119.3 g (100% by weight, based on the 2 - # - dimorpholinoazethylfluorenone, or 14.7% by weight, based on the fluorene) of 2-fluorenonylglyoxal hydrate are obtained analogously to Example .



   From 19.3 g of 2-fluorenonylglyoxal hydrate, 24.4 g of target product (84% by weight based on the 2-fluorenonylglyoxal hydrate or 12.3% by weight based on the fluorene) are obtained analogously to Example 2.



   Example 4
From 83.0 g of fluorene, 2-acetyl fluorene is obtained analogously to Example 2. The yield is 77.0 g (74% by weight based on the fluorene).



   From 77 g of 2-acetyl fluorene, 55.5 g of 2-acetyl fluorenone are obtained analogously to Example 2 (68% by weight, based on the 2-acetyl fluorene, or 50% by weight, based on the fluorene).



   To a boiling solution of 55.5 g (0.25 M) of 2-acetylfluorenone in 1000 ml of glacial acetic acid, 35 ml (112 g; 0.74 M) of bromine in dropwise at a temperature of 100-110 ° C., with lighting and stirring 65 ml of glacial acetic acid poured in at one rate. that all the bromine is converted.



   The mixture is then left to stand at a temperature of 100 ° C. for 4 hours and then left to stand overnight at room temperature. The precipitate which has separated out is then filtered off and worked up analogously to Example 1. 79.9 g of 2-dibromoacetylfluorenone are obtained (77% by weight, based on the 2-acetylfluorenone, or 36.3% by weight, based on the fluorene). Mp. 207 to 209 C.



   From 79.9 g of 2 - # - dibromoazethylfluorenone, analogously to Example 2, 70.2 g of 2 - # - dimorpholinoacetylfluorenone are obtained (85% by weight based on the 2 - # - dibromoazethylfluorenone, or 31% by weight based on <4% on the fluorene). From 70.2 g of 2 <o-dimorpholinoacetylfluorenone, 45.6 g of 2-fluorenonylglyoxal hydrate are obtained analogously to Example 1 (100% by weight, based on the 2 - # - dimorpholinoacetylfluorenone.



  or 31% by weight, based on the fluorene). From 45.6 g of 2-fluorenonyl glyoxal hydrate, 57.5 g of target product are obtained analogously to Example 1 (84% by weight, based on the 2-fluorenonyl glyoxal hydrate, or 26% by weight, based on the fluorene).



   Example 5
The process for the production of 2 - # - dibromoazethylfluorenon is carried out analogously to that described in Example 2.



   83 g of 2 + o-dibromoacetylfluorenone are obtained (88% by weight based on the 2-acetylfluorenone or 44% by weight based on the fluorene).



   The mixture of 83 g of 2 - # - dibromoazethylfluorenone and 460 ml of morpholine is stirred at a temperature of 98 ° C. for 2 hours. The mixture is also worked up analogously to Example 2. 34.6 g of 2 - # - dimorpholinoacetylfluorenone are obtained (40% by weight, based on the 2 <o-dibromoacetylfluorenone, or 17.6% by weight, based on the fluorene): melting point 133-135 ° C (below Decomposition).

 

   From 34.6 g of 2 - # - dimorpholinoazethylfluorenone, 22.5 g of 2-fluorenonylglyoxal hydrate are obtained analogously to Example 1 (100% by weight based on the? W -dimorpholinoazethylfluorenone, or 17.6% by weight based on the Fluorene). From 22.5 g of 2-fluorenonylglyoxal hydrate, 28.5 g of target product are obtained analogously to Example 2 (84% by weight, based on the 2-fluorenonylglyoxal hydrate, or 14.8% by weight, based on the fluorene).



   Example 6
The process for the production of 2 - # - dichloroacetylfluorenon is carried out analogously to Example 1. 82 g of 2vo-dichloroacetylfluorenone are obtained (64% by weight, based on the 2sv-dichloroacetyl fluorene, or 56.5% by weight, based on the fluorene).



   The mixture of 82.0 g of 2so-dichloroacetylfluorenone and 414 ml of anhydrous morpholine is heated at a temperature of 95 ° C. for 2.5 hours. The mixture is also worked up analogously to Example 1. 12.2 g of 2-dimorpholinoazetyffiuorenone are obtained (11.2% by weight, based on the 2so-dichloroacetylfluorenone, or 6.2% by weight, based on the fluorene); Mp. 135-136 C (with decomposition).



   From 12.2 g of 2so-dimorpholinoacetylfluorenone, 7.95 g of 2-fluorenonylglyoxal hydrate are obtained analogously to Example 1 (100% by weight, based on the 2so-morpholinoacetylfluorenone, or 6.2% by weight, based on the fluorene). From 7.95 g of 2-fluorenonylglyoxal hydrate, 9.8 g of target product are obtained analogously to Example 1 (84% by weight, based on the 2-fluorenonylglyoxal hydrate, or 5.85% by weight, based on the fluorene).



   Example 7
The process for the production of 2w -dimorpholinoazetyl-fluorenone is carried out analogously to Example 2. 73.5 g of 2so-dimorpholinoacetylfluorenone are obtained (85% by weight, based on the 2-dibromoacetylfluorenone, or 37.4% by weight, based on the fluorene).



   To a suspension of 73.5 g of 2w -dimorpholinoazetylfluorenone in 245 ml of water, 245 ml of 20% sulfuric acid are added dropwise with ice-cooling and stirring, and the mixture is heated to a temperature of 60 ° C. for 10 minutes. The mixture is then processed analogously to Example 1. 47.8 g of 2-fluorenonylglyoxal hydrate are obtained (100% by weight, based on the 2 - # - dimorpholinoazethylfluorenone, or 37.4% by weight, based on the fluorene); Mp. 191-193 C (with decomposition).



   From 47.8 g of 2-fluorenonyl glyoxal hydrate, 60.7 g of target product are obtained analogously to Example 2 (84% by weight, based on the fluorene).



   Example 8
The process for producing 2so-dimorpholinoacetyl fluorenone is carried out analogously to Example 2. 73.5 g of 2so-dimorpholinoacetyl fluorenone are obtained (85% by weight, based on the 2 es -dibromoacetylfluorenone, or 37.4% by weight based on the fluorene).



   The suspension of 73.5 g of 2α-dimorpholinoacetylfluorene in 380 ml of HCl (1: 1) is heated at a temperature of 100 ° C. for 1-2 minutes while stirring. The mixture is also worked up analogously to Example 1. 47 g of 2-fluorenonyl glyoxal hydrate are obtained (98.5% by weight, based on the 2c-dimorpholinoacetylfluorenone, or 36.8% by weight, based on the fluorene), melting point 194-195 "C (with decomposition).



   From 47 g of 2-fluorenonyl glyoxal hydrate, 59.9 g of the target product are obtained analogously to Example 2 (84% by weight, based on the 2-fluorenonyl glyoxal hydrate, or 31% by weight, based on the fluorene).



   Example 9
The process for the production of 2w -dimorpholinoazetylfluorenone is carried out analogously to Example 1. 95 g of 2so-dimorpholinoacetylfluorenone are obtained (87% by weight, based on the 2w -dichloroacetylfluorenone, or 49% by weight, based on the fluorene). The mixture of 95.0 g of 2-dimorpholinoacetylfluorenone and 475 ml of hydrochloric acid (1: 1) is left to stand for 48 hours. The mixture is also worked up analogously to Example 7. 61.5 g of 2-fluorenonyl glyoxal hydrate are obtained (100% by weight, based on the 2e-dimorpholinoacetylfluorenone, or 49% by weight, based on the fluorene), melting point 192-194 ° C. (with decomposition).

 

   From 61.5 g of 2-fluorenonylglyoxal hydrate, 72.9 g of target product are obtained analogously to Example 2 (84% by weight, based on the 2-fluorenonylglyoxal hydrate, or 41% by weight, based on the fluorene).

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung der Bisulfitverbindung von 2-Fluorenonylglyoxal, dadurch gekennzeichnet, dass man Fluoren mit Essigsäureanhydrid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Aluminiumchlorid acyliert, das erhaltene 2-Acetylfluoren mit Chromsäure oder deren Salz in Gegenwart von Essigsäure bei einer Temperatur von 50-90 C zu 2-Acetylfluorenon oxydiert, welches man in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 60 bis 110 C bromiert, das erhaltene 2sv-Dibromacetylfluo- renon mit Morpholin bei einer Temperatur von 4 bis 98 C bis zur Bildung von 2vs-Dimorpholinoacetylfluorenon umsetzt, das letztere mit verdünnter Mineralsäure bei einer Temperatur von 20 bis 100 C in 2-Fluorenonylglyoxalhydrat hydrolysiert, Process for the preparation of the bisulfite compound of 2-fluorenonylglyoxal, characterized in that fluorene is acylated with acetic anhydride in an organic solvent in the presence of aluminum chloride, the 2-acetyl fluorene obtained with chromic acid or its salt in the presence of acetic acid at a temperature of 50-90 ° C oxidized to 2-acetylfluorenone, which is brominated in an organic solvent at a temperature of 60 to 110 ° C., the 2sv-dibromoacetylfluorenone obtained is reacted with morpholine at a temperature of 4 to 98 ° C. until 2vs-dimorpholinoacetylfluorenone is formed, the latter hydrolyzed with dilute mineral acid at a temperature of 20 to 100 C in 2-fluorenonylglyoxal hydrate, welches nachher mit Natriumbisulfit in wässrigem Alkoholmedium bei einer Temperatur von 60 bis 80 C umgesetzt und das Endprodukt isoliert wird. which is then reacted with sodium bisulfite in an aqueous alcohol medium at a temperature of 60 to 80 C and the end product is isolated. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel bei der Acylierung Chlorbenzol verwendet wird. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that chlorobenzene is used as the organic solvent in the acylation. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung von Fluoren mit Essigsäureanhydriml bei einer Temperatur von 18 bis 20 C am Anfang der umsetzung und von 40 bis 50 C am Ende der Umsetzung durchgeführt wird. 2. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that the acylation of fluorene with acetic anhydride is carried out at a temperature of 18 to 20 C at the beginning of the reaction and from 40 to 50 C at the end of the reaction. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation bei einer Temperatur von 80 bis 90 C durchgeführt wird. 3. The method according to claim, characterized in that the oxidation is carried out at a temperature of 80 to 90 C. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mit Natriumbichromat durchgeführt wird. 4. The method according to claim and dependent claims 1 to 3, characterized in that the oxidation is carried out with sodium dichromate. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel im Bromierungsprozess Essigsäure oder Chloroform verwendet werden und die Bromierung unter Beleuchtung durchgeführt wird. 5. The method according to claim, characterized in that acetic acid or chloroform are used as the organic solvent in the bromination process and the bromination is carried out under illumination. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnel, dass die Umsetzung von 2-#-Dibromacetylfluorenon mit Morpholin bei einer Temperatur von 40 bis 50 C durchgeführt wird. 6. The method according to claim, characterized in that the reaction of 2 - # - dibromoacetylfluorenone with morpholine is carried out at a temperature of 40 to 50 C. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse bei einer Temperatur von 55 bis 60 C durchgeführt wird. 7. The method according to claim, characterized in that the hydrolysis is carried out at a temperature of 55 to 60 C. 8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als verdünnte Mineralsäure wässrige Salz- oder Schwefelsäurelösung verwendet wird. 8. The method according to claim and dependent claim 7, characterized in that aqueous hydrochloric or sulfuric acid solution is used as the dilute mineral acid. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als wässriger Alkohol wässriges Äthanol verwendet wird. 9. The method according to claim, characterized in that aqueous ethanol is used as the aqueous alcohol.
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