Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-Nfurfuryl-anthranilsäure der Formel
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sowie von Salzen, z. B. pharmazeutisch verwendbaren Salzen, wie entsprechenden Metallsalzen, z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, Ammoniumsalzen oder Säureadditionssalzen davon.
Salze sind insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, z. B. Mono-, Di- oder Trimethylamin oder Mono-, Di- oder Triäthylamin. Säureadditionssalze sind solche mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B.
Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4 Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4 Aminosalicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, 1,2-Äthandisulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung und ihre Salze weisen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften auf. In erster Linie zeigen sie diuretische, natriuretische und chloriuretische Wirkungen mit raschem Wirkungseintritt und hohen Urin-, aber niedriger Kaliumausscheidungsraten. Diese Wirkung kann an Testtieren nachgewiesen werden, wobei man Säugetiere, z. B. Ratten oder Hunde, als Testobjekte verwendet. Die Versuche können z. B. so durchgeführt werden, dass man die Testsubstanz in Gelafine-Kapseln Hunden oder in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen mittels Magensonde an Ratten verabreicht, wobei man Dosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,1 g/kg pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,0003 bis etwa 0,05 g/kg pro Tag und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,005 g/kg pro Tag verwendet.
Gleichzeitig können die Testtiere enteral oder parenteral verschiedene Salzlösungen erhalten, wobei man z. B. verschiedene Mengen, einem Hund mittlerer Grösse z. B. 100 ml, einer 0,9 %igen physiologischen Natriumchloridlösung subkutan verabreicht. Der Urin wird mit oder ohne Katheter, z. B. in zweistündigen Intervallen, gesammelt und sein Volumen sowie der Natrium-, Kalium- oder Chloridgehalt gemessen und mit dem Urin von unbehandelten oder mit einer Salzlösung behandelten Tieren verglichen. Aufgrund der Testresultate erweisen sich die Verbindung der vorliegenden Erfindung und ihre Salze als quan titativ stärker wirksam als die 4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoyl anthranilsäure. Ferner sind sie lang wirksame Diuretika und erhöhen die Kaliumexkretion nur in einem sehr niedrigen und engen Dosenbereich.
Die neue Verbindung und ihre Salze sind starke diuretische, natriuretische und chloriuretische Ver bindungen, die zur Behandlung von Ödemen und Hyperten sion verwendet werden können.
Die Verbindung und ihre Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einer 4-Chlor-N-furfuryl-5-(2 acylamino-phenyl-sulfamoyl) -anthranilsäure oder in einem Ester oder Salz davon die Acylaminogruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse in die primäre Aminogruppe überführt und einen gegebenenfalls erhaltenen Ester hydrolysiert. Wenn erwünscht, kann ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz oder die erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Salz übergeführt werden.
Ester von Ausgangsstoffen sind Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder tert.-Butyl-, oder Aryl-niederalkyl-, z. B. Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyläthylester. Salze sind die obgenannten, insbesondere die Metalloder Ammoniumsalze.
Der Acylrest von Ausgangsstoffen ist insbesondere derjenige von organischen, insbesondere aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbon-, z. B. Essig-, Propion-, Butter- oder Pivalin-, ferner Niederalkencarbon-, z. B. Acryl- oder Methacryl-, oder Benzoe-, Phenyl-niederalkancarbon- oder Phenyl-niederalkencarbon-, z. B. Benzoe-, Phenylessig- oder Zimtsäuren, ferner von Kohlensäurehalbestern, wie -niederalkylhalbestern.
Bevorzugt sind Ausgangsstoffe, in welchen die Acylaminogruppe für Niederalkanoylamino, z. B. Acetylamino, oder Niederalkoxycarbonylamino, z. B. Äthoxycarbonylamino, steht. Diese Acylausgangsstoffe werden durch Hydrolyse oder Alkonolyse in die Verbindung der Formel I übergeführt, wobei man z. B. eine wässrige oder alkoholische Base, wie ein wässriges Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat, oder ein quaternäres Ammoniumhydroxyd, z. B. Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, in Gegenwart von Wasser, oder ein Alkalimetallniederalkoxyd, z. B. Natriumoder Kaliummethoxyd, -äthoxyd, -isopropyloxyd oder -tert.butoxyd, in Gegenwart eines Niederalkanols, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, als geeignete Reagentien verwendet.
Verfahrensgemäss erhältliche Ester werden in üblicher Weise hydrolysiert, wobei man z. B. basische Mittel, wie wässrige Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde oder quaternäre Ammoniumhydroxyde, vorzugsweise die oben erwähnten, verwendet.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann je nach den Bedingungen ihrer Herstellung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden; die Salze werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst. Erhaltene Salze können nach an sich bekannten Methoden in die freie Verbindung übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden oder -carbonaten, oder Anionenaustauschern, und Metalloder Ammoniumsalze durch Behandeln mit Säuren oder Kationenaustauschern. Die freie Verbindung kann aus ihren Salzen in einem pH-Bereich von etwa 4 bis etwa 7 isoliert werden.
Im Hinblick auf die obigen engen Beziehungen zwischen der Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die oben beschriebenen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert sind und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren und/oder, wenn notwendig, in Inertgas-, z. B.
Stickstoffatmosphären, bei tiefen Temperaturen unter Kühlen, bei Raumtemperaturen oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen unter Erwärmen und/oder unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck durchgeführt.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach ein Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines der genannten funktionellen Derivate verwendet wird.
Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man z. B. eine 4-Chlor-2-halogenbenzoesäure mit Chlorsulfonsäure umsetzen, wobei man die entsprechende 4-Chlor-5 -chlorsulfonyl-2-halogen-benzoe- säure erhält. Diese oder ein Ester davon wird dann mit einem N-Monoacylderivat des o-Phenylendiamins umgesetzt. Einen Ester kann man aus der entsprechenden Säure nach an sich bekannten Methoden bilden. Die erhaltene 5-(2-Acylamino phenyl-sulfamoyl)-4-chlor-2-halogenbenzoesäure oder ein Ester davon kann man mit Furfurylamin umsetzen und so das gewünschte Ausgangsmaterial erhalten.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 15 g 5-(2-Acetylaminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure und 90 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 2t/2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht, gekühlt und mit Eisessig angesäuert. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; das erhaltene Gemisch besteht aus gleichen Teilen des Natriumsalzes der 5-(2-Aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäuren und der freien 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl) 4-chlor-N-furfuryl-anthranil- säure, das bei 246-248 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 50 g N-Acetyl-2-aminoanilin in 100 ml Dimethylformamid wird bei 20 portionenweise mit 30 g 2,4 Dichlor-5-chlorsulfonyl-benzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden auf 40 erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird auf 500 ml Wasser und 7 ml konzentrierte Salzsäure ausgegossen. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen und mit wässrigem Äthanol trituriert. Man erhält so die 5-(2-Acetylaminophenylsulfamoyl)-2,4-dichlor-benzoesäure, F. 222-225 .
Ein Gemisch von 30 g 5-(2-Acetylaminophenyl sulfamoyl)-2,4,-dichlor-Benzoesäure, 30 g Furfurylamin und 75 ml 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck auf die Hälfte des Volumens eingeengt und unter Rühren auf 250 ml 2n Salzsäure ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit einem 1:1-Gemisch von Äthanol und Wasser bei 70 , dann mit 95%igem Äthanol trituriert; man erhält so die 5 -(2 -Acetylaminophenyl -sulfamoyl) -4 -chlor-N-furfurylanthranilsäure, F. 221-225".
Beispiel 2
Eine warme Lösung von 1 g 5-(2- minophenyl- sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure in 100 ml Essigsäureäthylester wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureäthylester angesäuert. Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen und ergibt das 5-(2-Aminophenylsulfamoyl) -4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure-hydrochlorid, F. 208" (mit Zersetzen).
Beispiel 3
Ein Gemisch von 43,8 g 5-(2-Acetylaminophenylsulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure, 250 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung und 4,9 g eines Aktivkohlepräparats wird während 10 Minuten bei 50 und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann filtriert und der Filterrückstand mit 45 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung gewaschen. Das Filtrat wird während 7 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht, während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wiederum zum Rückfluss erhitzt. Man gibt 47,5 ml Eisessig zu, kühlt das Gemisch auf 20 und rührt während einer Stunde. Die entstandene Suspension wird filtriert; der Filterrückstand wird mit 25 ml Wasser gewaschen und während 21/2 Stunden in 200 ml Wasser, enthaltend 10 ml Eisessig, gerührt.
Das Gemisch wird filtriert; der Filterrückstand wird zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und in 270 ml siedendem Äthanol aufgenommen. Man filtriert die heisse Lösung, kühlt das Filtrat langsam, rührt während 16 Stunden bei 0 und filtriert die entstandene Suspension. Man erhält so die 5-(2 Aminophenyl -sulfamoyl) -4-chlor-N-furiuryl-anthranilsäure, F. 219-221" (mit Zersetzen).
Beispiel 4
Ein Gemisch von 46 g 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4 chlor-N-furfuryl-anthranilsäure-hydrochlorid, 110 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser wird so lange auf 50-60 erwärmt, bis vollständige Lösung eintritt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat konzentriert, gekühlt und mit einigen Kristallen des vorher hergestellten Produkts angeimpft. Man lässt bei etwa 4" stehen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit einer kleinen Menge Eiswasser und Isopropanol und erhält so das Natriumsalz der 5-(2 Aminophenyl-sulfamoyl) -4 -chlor-N-furfuryl-anthranilsäure, F. 1900 (mit Zersetzen).
The present invention relates to a process for the preparation of the new 5- (2-aminophenyl-sulfamoyl) -4-chloro-Nfurfuryl-anthranilic acid of the formula
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as well as salts, e.g. B. pharmaceutically acceptable salts, such as corresponding metal salts, e.g. B. alkali metal or alkaline earth metal, ammonium salts or acid addition salts thereof.
Salts are especially the sodium, potassium, magnesium or calcium salts, or ammonium salts with ammonia or amines, such as mono-, di- or tri-lower alkylamines, e.g. B. mono-, di- or trimethylamine or mono-, di- or triethylamine. Acid addition salts are those with inorganic or organic acids, such as mineral acids, e.g. B. hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid, or aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic or sulfonic acids, e.g. B.
Ant, vinegar, propionic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymalein, pyruvic, phenyl acetic, benzoin, 4 aminobenzoic, anthranil -, 4-hydroxybenzoic, salicylic, 4 aminosalicylic, embon, nicotine, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, 1,2-ethanedisulphonic, halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthalenesulphonic or sulphanilic acid.
The compound of the present invention and its salts have valuable pharmaceutical properties. First and foremost, they show diuretic, natriuretic and chloriuretic effects with a rapid onset of action and high urinary but low potassium excretion rates. This effect can be demonstrated on test animals, using mammals, e.g. B. rats or dogs, used as test objects. The experiments can e.g. B. be carried out so that the test substance is administered in Gelafine capsules to dogs or in the form of aqueous solutions or suspensions by means of a gastric tube to rats, using doses of about 0.0001 to about 0.1 g / kg per day, preferably of from about 0.0003 to about 0.05 g / kg per day and primarily from about 0.001 to about 0.005 g / kg per day is used.
At the same time, the test animals can receive various saline solutions enterally or parenterally. B. different amounts, a medium sized dog z. B. 100 ml, a 0.9% physiological sodium chloride solution administered subcutaneously. The urine is collected with or without a catheter, e.g. B. at two hour intervals, and its volume and the sodium, potassium or chloride content measured and compared with the urine of untreated or saline-treated animals. Based on the test results, the compound of the present invention and its salts prove to be quantitatively more effective than 4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoyl anthranilic acid. Furthermore, they are long-acting diuretics and only increase potassium excretion in a very low and narrow range of doses.
The new compound and its salts are strong diuretic, natriuretic and chloriuretic compounds that can be used to treat edema and hypertension.
The compound and its salts are prepared according to the invention by converting the acylamino group into the primary amino group by hydrolysis or alcoholysis in a 4-chloro-N-furfuryl-5- (2 acylamino-phenyl-sulfamoyl) -anthranilic acid or in an ester or salt thereof transferred and hydrolyzed an optionally obtained ester. If desired, a salt obtained can be converted into the free compound of the formula I or into another salt or the free compound of the formula I obtained can be converted into a salt.
Esters of starting materials are lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or tert-butyl, or aryl-lower alkyl, z. B. benzyl or 1- or 2-phenylethyl ester. Salts are those mentioned above, in particular the metal or ammonium salts.
The acyl radical of starting materials is in particular that of organic, especially aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acids, such as lower alkanecarboxylic, e.g. B. vinegar, propion, butter or pivalin, also Niederalkencarbon-, z. B. acrylic or methacrylic, or benzoin, phenyl-lower alkanecarbon or phenyl-lower alkene carbon, z. B. benzoic, phenylacetic or cinnamic acids, as well as carbonic acid half-esters, such as lower alkyl half-esters.
Starting materials in which the acylamino group for lower alkanoylamino, eg. B. acetylamino, or lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. ethoxycarbonylamino stands. These acyl starting materials are converted into the compound of formula I by hydrolysis or alconolysis, z. B. an aqueous or alcoholic base such as an aqueous alkali metal, e.g. B. sodium or potassium hydroxide or carbonate, or a quaternary ammonium hydroxide, e.g. B. trimethylbenzylammonium hydroxide, in the presence of water, or an alkali metal lower alkoxide, e.g. B. sodium or potassium methoxide, ethoxide, isopropyloxyd or tert.butoxide, in the presence of a lower alkanol, e.g. B. methanol, ethanol, isopropanol or tert-butanol, are used as suitable reagents.
According to the process obtainable esters are hydrolyzed in the usual way, z. B. basic agents such as aqueous alkali metal or alkaline earth metal hydroxides or quaternary ammonium hydroxides, preferably those mentioned above, are used.
The compound of the present invention can be obtained in the free form or in the form of its salts depending on the conditions of its preparation; the salts are also encompassed by the present invention. Salts obtained can be converted into the free compound by methods known per se, acid addition salts z. B. by treatment with alkaline agents, such as alkali metal hydroxides or carbonates, or anion exchangers, and metal or ammonium salts by treatment with acids or cation exchangers. The free compound can be isolated from its salts in a pH range from about 4 to about 7.
In view of the above close relationships between the compound in free form and in the form of its salts, in the preceding and in the following free compounds and salts are to be understood appropriately and appropriately, if appropriate, also the corresponding salts or free compounds.
The reactions described above are carried out by methods known per se, in the absence or presence of diluents, preferably those which are inert to the reactants and are able to dissolve them, of catalysts and / or, if necessary, in inert gas, e.g. B.
Nitrogen atmospheres, carried out at low temperatures with cooling, at room temperatures or preferably at elevated temperatures with heating and / or under atmospheric or elevated pressure.
The process also includes those embodiments according to which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of one of the functional derivatives mentioned.
The starting materials can be prepared in a manner known per se. So you can z. B. react a 4-chloro-2-halobenzoic acid with chlorosulfonic acid, the corresponding 4-chloro-5-chlorosulfonyl-2-halobenzoic acid being obtained. This or an ester thereof is then reacted with an N-monoacyl derivative of o-phenylenediamine. An ester can be formed from the corresponding acid by methods known per se. The 5- (2-acylamino phenyl-sulfamoyl) -4-chloro-2-halobenzoic acid or an ester thereof can be reacted with furfurylamine and the desired starting material can be obtained in this way.
The pharmacologically acceptable compounds of the present invention can e.g. B. be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral or parenteral administration.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
example 1
A mixture of 15 g of 5- (2-acetylaminophenyl-sulfamoyl) -4-chloro-N-furfuryl-anthranilic acid and 90 ml of a 2-n. aqueous sodium hydroxide solution is refluxed for 2t / 2 hours under a nitrogen atmosphere, cooled and acidified with glacial acetic acid. The solid material is filtered off, washed with water and recrystallized from aqueous ethanol; the mixture obtained consists of equal parts of the sodium salt of 5- (2-aminophenylsulfamoyl) -4-chloro-N-furfuryl-anthranilic acids and the free 5- (2-aminophenyl-sulfamoyl) 4-chloro-N-furfuryl-anthranilic acid which melts at 246-248.
The starting material can be prepared as follows: A solution of 50 g of N-acetyl-2-aminoaniline in 100 ml of dimethylformamide is mixed in portions with 30 g of 2,4 dichloro-5-chlorosulfonylbenzoic acid. The reaction mixture is warmed to 40 over 2 hours and then evaporated under reduced pressure; the residue is poured into 500 ml of water and 7 ml of concentrated hydrochloric acid. The solid material is filtered off, washed with water and dilute hydrochloric acid and triturated with aqueous ethanol. This gives 5- (2-acetylaminophenylsulfamoyl) -2,4-dichloro-benzoic acid, mp 222-225.
A mixture of 30 g of 5- (2-acetylaminophenyl sulfamoyl) -2,4-dichloro-benzoic acid, 30 g of furfurylamine and 75 ml of 2-methoxyethanol is refluxed for 4 hours under a nitrogen atmosphere, then reduced to half under reduced pressure the volume is concentrated and poured into 250 ml of 2N hydrochloric acid with stirring. The precipitate obtained is filtered off, washed with water and triturated with a 1: 1 mixture of ethanol and water at 70, then with 95% ethanol; 5 - (2 -acetylaminophenylsulfamoyl) -4-chloro-N-furfurylanthranilic acid, mp 221-225 ", is obtained in this way.
Example 2
A warm solution of 1 g of 5- (2-minophenylsulfamoyl) -4-chloro-N-furfuryl-anthranilic acid in 100 ml of ethyl acetate is acidified with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate. The precipitate obtained after cooling is filtered off and washed with ethyl acetate and gives 5- (2-aminophenylsulfamoyl) -4-chloro-N-furfuryl-anthranilic acid hydrochloride, mp 208 "(with decomposition).
Example 3
A mixture of 43.8 g of 5- (2-acetylaminophenylsulfamoyl) -4-chloro-N-furfuryl-anthranilic acid, 250 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution and 4.9 g of an activated carbon preparation is stirred for 10 minutes at 50 and under a nitrogen atmosphere, then filtered and the filter residue washed with 45 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution. The filtrate is refluxed for 7 hours under a nitrogen atmosphere, stirred for 16 hours at room temperature and again heated to reflux. 47.5 ml of glacial acetic acid are added, the mixture is cooled to 20 and stirred for one hour. The resulting suspension is filtered; the filter residue is washed with 25 ml of water and stirred for 21/2 hours in 200 ml of water containing 10 ml of glacial acetic acid.
The mixture is filtered; the filter residue is washed twice with 25 ml of water, dried and taken up in 270 ml of boiling ethanol. The hot solution is filtered, the filtrate is slowly cooled, stirred for 16 hours at 0 and the resulting suspension is filtered. This gives 5- (2 aminophenyl-sulfamoyl) -4-chloro-N-furiuryl-anthranilic acid, mp 219-221 "(with decomposition).
Example 4
A mixture of 46 g of 5- (2-aminophenyl-sulfamoyl) -4 chloro-N-furfuryl-anthranilic acid hydrochloride, 110 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution and 100 ml of water is heated to 50-60 until complete dissolution occurs. The solution is filtered and the filtrate concentrated, cooled and seeded with a few crystals of the previously prepared product. It is left to stand at about 4 ", the precipitate is filtered off, washed with a small amount of ice water and isopropanol, and the sodium salt of 5- (2 aminophenyl-sulfamoyl) -4-chloro-N-furfuryl-anthranilic acid, mp 1900 ( with decomposition).