Im französischen Patent Nr. 1 463 651 sind therapeutisch wirksame Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure der Formel
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beschrieben, worin R1 und R2 die unten angegebene Bedeutung haben und worin R8 u. a. eine heterocyclisch verätherte Mercaptogruppe ist. Es wurde nun gefunden, dass besonders stark antibiotisch wirksame Verbindungen solche der For melI
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sind, worin R3 ein über ein Kohlenstoffatom an den Schwefel gebundener heterocyclischer Rest aromatischen Charakters ist, der 2 Stickstoffatome und ausserdem mindestens ein weiteres Heteroatom der Gruppe Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel enthält und worin R1 und R2 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlenwasserstoffreste oder über Kohlenstoff gebundene einwertige Heterocycylreste oder zusammen für einen gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen und/oder substituierten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest stehen.
Gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlenwasserstoffreste sind vor allem Niederalkyl-, mono- und dicyclische Aryl- oder Aryl-niederalkylreste, besonders monocyclische Reste, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Toloyl oder Benzyl; gegebenenfalls substituierte einwertige Heterocyclylreste R1 oder R2 sind beispielsweise mono- oder dicyclische Heterocycylreste oder Heterocycyl-niederalkylreste, vorzugsweise solche mit 5-6 Ringatomen und bis zu 3 Heteroatomen, besonders monocyclische Heterocyclylreste aromatischen Charakters mit 5-6 Ringatomen und einem Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom, wie Thienyl, Furyl, Pyridyl, Picolyl, Pyrryl, oder entsprechende Heterocyclyl-niederalkylreste, wie Thenyl, Furfuryl, Pyridyl(2)-methyl.
Substituenten dieser aliphatischen Kohlenwasserstoffreste oder aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Ringe sind z. B. eine oder mehrere gleiche oder verschiedene funktionelle Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Niederalkoxyoder Niederalkylmercaptogruppen, freie oder veresterte Carboxylgruppen, Aminogruppen, Nitrogruppen, Cyan- oder Carbonylgruppen, und besonders Halogenatome oder Trifluormethylgruppen und im Falle der Ringe auch Niederal- kylgruppen.
Gegebenenfalls substituierte zweiwertige Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Reste, wie die an Sauerstoff gebundenen zweiwertigen Reste von entsprechenden Aldehyden, Ketonen oder Säureamiden, besonders gegebenenfalls & rch Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, beispielsweise durch Halogenatome, Nitro- oder Aminogruppen substituierte zweiwertige gesättigte oder ungesättigte aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyliden-, Alkenyliden-, Cycloalkyliden- oder Cycloalkenylidenreste, vor allem solche mit 1-8, besonders 1-6, Kohlenstoffatomen, wie Methylen, und durch ein oder zwei Niederalkyl- oder Niederalkenylreste substituiertes Methylen, z. B.
Allyliden, Athyliden, Isopropyliden, Butyliden, Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, oder durch Arylreste substituierte zweiwertige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenylalkyliden- oder Phenylalkenylidenreste, wobei die Arylreste auch substituiert sein können, z. B. durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Nieder- alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppen und/oder Halogenatome, besonders ein gegebenenfalls wie erwähnt substituierter Ben zyliden- oder Phenylallylidenrest.
Vorzugsweise stehen R1 und R2 für Wasserstoff oder für eine Alkylidengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie oben erwähnt, oder für gegebenenfalls, insbesondere durch Halogenatome, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Nitrogruppen substituiertes Benzyliden. Weiter kann R1 insbesondere für Wasserstoff und R2 für Niederalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl- oder 5-6-gliedrige Heterocyclylreste, die wie oben erwähnt, substituiert sein können, stehen.
Der heterocyclische Rest R3 weist 5 bis 6, vorzugsweise 5, Ringatome auf, kann aber mit einem ankondensierten Benzolring verbunden sein. Beide Ringe können durch aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, besonders Niederalkylreste wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Niederalkylthioreste, Cycloalkylreste wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder durch Arylreste wie Phenyl oder substituiertes Phenyl, z. B. durch eine oder mehrere Nitrogruppen oder Halogenatome oder Niederalkyl oder Niederalkoxygruppen substituiertes Phenyl, oder durch Thienyl, besonders Thienyl(2), substituiert sein.
Als Beispiele für den Heterocyclylrest sind zu nennen: lH-1,2,3-Triazol-5-yl, 1,3,4 Triazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-triazol-2-yl, 1H 1,2,4-Triazol-5yl, l-Phenyl-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl, 4,5-Dimethyl-4H1,2,4-triazol-3-yl, 4-Phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 1H-Tetrazol-5-yl, 1 -Methyl- 1 H-tetrazol-5-yl, 1-Äthyl-1H-tetrazol-5-yl, l-n-Propyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-Isopropyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-n Butyl- 1 H-tetrazol-5-yl, 1-Cyclopentyl-lH-tetrazolyl-5-yl, 1 Phenyl- lH-tetrazolyl-5-yl,
l-p-Chlorphenyl-1H-tetrazolyl-5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,2,4-Thiadiazol3-yl, 1,2,4 Thiadiazol-5-yl, 3-Methyl-1 ,2,4-thiazol-5-yl, 2-Me thyl-1,3 ,4-thiadiazol-5-yl, 2-Methylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yg 2-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-n-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Isopropyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Phenyl- 1 ,3,4-thiadiazol-5yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,3-Oxadiazol-5-yl, 1,3,4-Oxadiazol5-yl, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-Äthyl-1,3,4-oxadiazol 5-yl, 2-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-p-Nitrophenyl-1,3,4oxadiazol-5-yl, 2[Thienyl(2)]-1,3,4-oxadiazol-5-yl, Thiatriazol5-yl, sowie entsprechende Reste mit 6 Ringatomen.
Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z. B. Triäthylamin, N Äthyl-piperidin, Dibenzyläthylendiamin, Procain, Diisopropylamin, Äthanolamin. Ist die Gruppe R3 basisch, so können sich innere Salze bilden.
Die neuen Verbindungen weisen eine besonders gute antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl gegenüber grampositiven wie vor allem auch gegenüber gram-negativen Bakterien wirksam, z. B. gegen Staphylococcus aureus Penicillintyphosa und Bacterium proteus, wie sich auch im Tierversuch, z. B. an Mäusen, zeigt. Sie können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder alsDes- infektionsmittel.
Besonders wertvoll sind Verbindungen, in denen der Acylrest in 7-Stellung ein Cyanacetyl-, Methylcyanacetyl-, Phenylcyanacetyl-, p- Chlorphenylcyanacetyl- oder Thienyl(2)-cyanacetylrest und R3 ein gegebenenfalls in 2 Stellung substituierter Tetrazol-5-yl- oder 1,3,4-Thiadiazol-5ylrest ist.
Die eine Alkylidengruppe aufweisenden Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Reindarstellung der Verbindungen mit unsubstituiertem Cyanacetylrest verwen det werden, da die Alkylidengruppe in wässerigem Medium, insbesondere bei erhöhter Temperatur und bei alkalischem pH, hydrolytisch abgespalten werden kann.
Die oben genannten Verbindungen der Formel I können nach dem im Hauptpatent Nr. 535 259 angegebenen Verfahren hergestellt werden, Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II
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worin R4 den Acylrest der Formel Ia
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darstellt, in der R1 und R2 die für die Formel I angegebene Bedeutung haben, und worin R'3 für eine veresterte Hydroxygruppe, ausgenommen die Acetoxygruppe, z. B. eine durch eine Mineralsäure wie eine Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Jod- oder Fluorwasserstoff- besonders Bromwasserstoff- oder Chlorwasserstoffsäure oder durch eine Carbonsäure ausser Essigsäure, wie eine gegebenenfalls z. B. durch Halogen substituierte Niederalkansäure, beispielsweise Pro- pionsäure, Chloressigsäure, oder eine Aryl- oder Arylniederalkylcarbonsäure, z. B.
Benzoesäure oder Phenylessigsäure, veresterte Hydroxygruppe steht, oder einen Ester oder ein Salz dieser Verbindungen mit einem Thiol der Formel Ib HS-R3 Ib, in der R3 die für die Formel I angegebene Bedeutung hat, oder einem Metallsalz davon umsetzt und die Endstoffe in Form der freien Carbonsäuren oder deren Ester oder Salze gewinnt. Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen, können in Verbindungen übergeführt werden, worin R1 und R2 zusammen für einen Rest der Formel
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stehen, in dem R' und R'2 Niederalkyl oder zusammen mit dem C-Atom Cycloalkyl bedeuten, inde man sie, zweckmässig in Gegenwart von Katalysatoren, mit einem entsprechenden Keton umsetzt.
Wenn erwünscht, kann man eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe spalten, und wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen in ihre Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Basen überführen oder aus erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren oder gegebenenfalls inneren Salze bilden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt erden. Verbindungen der Formel II, worin R's für eine veresterte Hydroxylgruppe und R4 für den Acylrest der Formel Ia steht, und ihre Herstellung sind in den franz. Patenten Nr. 1 463 651 und 1 588 507 beschrieben. Salze davon sind z. B. Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen oder mit Zink oder mit organischen Basen, z. B. Triäthylamin, Diisopropylamin, Äthanolamin.
Als Metallsalze der Thiole verwendet man besonders Alkalimetallsalze wie das Natrium- oder Kaliumsalz. Die Salze können beispielsweise durch Umsetzung des Thiols mit Carbonaten, Bicarbonaten oder Hydroxiden der Alkalimetalle hergestellt werden.
Ester von Verbindungen der Formel II sind solche, in denen die Carboxylgruppe in 4-Stellung des Dihydrothiazinringes verestert ist. Da die Estergruppe, wenn erforderlich oder erwünscht, abgespalten werden soll, kommen in erster Linie Ester in Betracht, die leicht z. B. solvolytisch, hydrogenolytisch, reduktiv, durch nucleophilen Austausch oder fotolytisch zur freien Carbonsäure gespalten werden können.
Reduktiv, z. B. durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff in die freie Carboxylgruppe überführen lassen sich z. B. gewisse veresterte Carboxygruppen, insbesondere Carboniederalkoxygruppen, in welchen Niederalkyl in ss-Stellung Halogen-, insbesondere Chloratome, enthält, und insbesondere die Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-, sowie Carbo-2-jod- äthoxygruppe. Sie können in an sich bekannter Weise, vorzugsweise beim Behandeln mit nascierendem Wasserstoff, unter sauren oder neutralen Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart einer geeigneten Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, insbesondere leicht verdünnter, z. B. 90 /0iger Essigsäure, oder mit einem stark reduzierenden Metallsalz, wie Cobalt-II-acetat in Gegenwart von wässrigen Medien, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden.
Eine Carbo-niederalkoxygruppe, in welcher Niederalkyl in a-Stellung polyverzweigt ist und/oder in a-Stellnng Reste aromatischen Charakters, wie gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, z. B. Phenylreste, oder heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters, wie die 2 Furylgruppe, enthält, z. B. die Carbo-tert.-butyloxy-, sowie Carbo-tert.-pentyloxygruppe, oder die Carbo-diphenylmethoxy- oder Carbo-2-furfuryloxygruppe, sowie eine Carbo-cycloalkoxygruppe, worin Cycloalkyl einen polycyclischen Rest darstellt, wie die Carbo-adamantyloxygruppe, lässt sich durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie einer starken, organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer halogenhaltigen Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Trifluoressigsäure, in die freie Carboxylgruppe umwandeln.
Ebenfalls leicht und unter milden Bedingungen in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppen sind silylierte, sowie stannylierte Carboxylgruppen. Dies sind Gruppen, die sich beim Behandeln von Verbindungen mit freier Carboxylgruppe, sowie Salzen, wie Alkalimetall-, z. B. Natriumsalzen davon, mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Tnniederalkyl-silyl-halogenid, z. B.
Trimethylsilylchlorid, oder einem N- (Tri-niederalkyl-silyl)-N- R,N-Rb-amin, worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe und Rb ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Tri-niederalkyl-silylgruppe darstellt (siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkyl-zinn)-oxyd, z. B. Bis-(tri-n-butyl-zuln-oxyd, einem Tri-niederalkyl-niederalkoxy-zinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinnhalogenid, z. B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z. B. holländische Auslegeschrift 67/17107), bilden lassen. Die obgenannten Ausgangsstoffe mit silylierten und stannylierten Carboxylgruppen lassen sich z.
B. durch Behandeln mit einem, vorzugsweise neutralen, wasserstoffabgebenden Mittel, insbesondere Wasser oder einem Alkohol, wie Niederalkanol, z. B.
Äthanol, in die erwünschten Verbindungen mit freier Carboxylgruppe überführen.
Die Umsetzung mit dem Thiol wird wie im belgischen Patent 617 687 oder in der holländischen Anmeldung 6 805 179 beschrieben, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Äther, Keton, N,N-disubstituierten Amid, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, bei der Verwendung von Salzen vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren inerten Lösungsmittel oder in einer Mischung von Wasser und einem solchen Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder deren wässerigen Lösungen, vorzugsweise in wässerigem Aceton, vorgenommen. Die Reaktionstemperatur beträgt + 15-700 C, vorzugsweise 4060 . Das pH der Lösung wird vorzugsweise zwischen 5,0 und 7,5 gehalten. Wenn nötig, wird ein Puffer, z. B.
Natriumacetat, oder, wenn die Verbindung in Form eines Alkalimetallsalzes verwendet wird, z. B. Essigsäure, zugesetzt.
Als Ketone sind beispielsweise solche aliphatischen Charakters zu nennen, wie Aceton, Methyläthylketon, Äthylbutylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Cycloheptanon oder solche araliphatischen oder aromatischen Charakters mit höchstens 2 Ringen, die gegebenenfalls, wie oben erwähnt, substituiert sind, z. B. Acetophenon, Benzophenon oder p-Oxyacetophenon.
Als Katalysatoren für die Umsetzung mit den Carbonylverbindungen oder Nitrilen kommen vor allem Salze in Betracht, besonders Acetate von Ammoniak oder Aminen, z. B.
Ammoniumacetat, Amylaminacetat, Piperidinacetat, Tri äthylammoniumacetat, Dowex-3 (freie Base und Essigsäure Salz), ferner Verbindungen, die gleichzeitig saure und basi- sche Gruppen aufweisen, z. B. p-Aminophenol. Weiter kön- nen als Katalysatoren die Salze von Verbindungen der Formel III, worin COR4 für die Carboxylgruppe steht, mit den genannten Basen dienen.
Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den erwähnten besonders wirksamen Endprodukten führen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel werden die folgenden Systeme verwendet: System 52A = n-Butanol-Eisessig-Wasser (67:10:23) System 101A = n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:24:
4:30) System 102A = Essigester-Methyl-äthyl-keton-Ameisensäu
Wasser (50:30:10:10)
Die Flecke werden mit Jodspray sichtbar gemacht.
Beispiel 1
In einer Lösung von 1,34 g Natriumsalz der 3-Propionyloxymethyl-7-cyanacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure in 30 ml Phosphatpuffer (100/oig) vom pH 6,7 werden 0,53 g 1-Methyl-5-mercapto-tetrazol suspendiert. Dann wird durch tropfenweise Zugabe von 2-n-Natriumcarbonatlösung unter intensivem Rühren das pH auf 6,6 eingestellt und unter Stickstoff während 7 Stunden auf 600 C erwärmt. Man kühlt ab und extrahiert das Gemisch nacheinander mit 200 ml und 150 ml Essigester. Die organischen Phasen werden zweimal mit je 5 ml Puffer pH 6,5 zurückgewaschen und verworfen. Die vereinigten wässerigen Phasen werden mit 300 ml Essigester überschichtet und unter intensivem Rühren mittels 2-n. Salzsäure (ca. 6 ml) auf pH 2,5 eingestellt. Eine dabei auftretende braune Fällung wird durch Filtration entfernt.
Man trennt die Phasen, sättigt die wässerige Lösung mit Kochsalz und extrahiert noch zweimal mit je 150 ml Essigester nach. Nachdem die organischen Phasen zweimal mit je 10 ml gesättigter Kochsalzlösung durchgeschüttelt worden sind, werden sie mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 20 ml eingeengt. Zu dieser Lösung gibt man in kleinen Portionen unter gutem Rühren 20 ml Hexan und lässt dann mehrere Stunden in der Kälte stehen. Man nutscht ab und wäscht den Rückstand mit einem Gemisch aus Essigester und Hexan (1:1). Das Filtrat wird verworfen. Der Rückstand wird aus einer acetonischen Lösung an 5 g neutrales Silicagel adsorbiert. Das trockene Adsorbat gibt man auf eine Säule von 50 g neutralem Silicagel und eluiert mit einem Gemisch aus 2 Vol.-Teilen Chloroform und 1 Vol.-Teil Aceton.
Die ersten 160 ml Eluat werden verworfen, die nachfolgenden 200 ml enthalten das Reaktionsprodukt. Sie werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 30 Volumteilen Aceton gelöst, 5 Volumeteile Me thanol zugefügt und dann durch Zugabe von 1,3 Volumteilen einer 3-m. methanolischen Lösung von Natium-a-äthylhexanoat in das kristalline Natriumsalz der 7-Cyanacetylamino-3-(1-methyl-tetrazolyl-5-ylthio)methylceph-3-em-4-car bonsäure übergeführt.
Im UV-Spektrum ist man = 268 nm (e 11150); tal20 = + 220 + 10 (c = 0,99 in Wasser).
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0928; RflolA = 0,54; Rfj02A = 0,76; Rf in Essigester-Eis essig (9:1) = 0,19.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
20,0 g (36,7 m Mol) N,N-Phthaloyl-cephalosporin C (720/zig) werden in 400 ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt und mit 71 ml 1-n. Natronlauge in Lösung gebracht. Die Lösung wird mit 400 mg der Acetylesterase aus Bacillus subtilis ATCC 6633 20 Stunden bei 370 unter Konstanthaltung eines pH-Wertes von 7,3 gerührt. Man neutralisiert die bei der enzymatischen Verseifung freiwerdende Essigsäure mit 32 ml n. Natronlauge. Nach Beendigung der Verseifungsreaktion gibt man Essigester und unter Kühlen auf 0 und Rühren 20-proz. Phosphorsäure zu, bis ein pH von 2,3 erreicht ist.
Die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und noch dreimal mit 300 ml Essigester nachextrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das desacetylierte Rohprodukt von N,N-Phthaloyl-cephalosporin C wird in 320 ml Dioxan und 80 ml Methanol aufgenommen, portionenweise mit 18 g Diphenyldiazomethan versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zur Trokkene verdampft und zweimal mit 400 ml Äther digeriert. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an 200 g säuregewaschenem Silicagel (Kolonnendurchmesser 4,15 cm) chromato graphiert; es werden Fraktionen zu 100 ml entnommen. Je drei Benzol-, Benzol-Essigester (9:1)- und Benzol-Essigester (5:5)-Fräktionen werden verworfen.
Mit den nächsten vier Benzol-Essigester (5:5)-Fraktionen wird der 7-[5'-Phthalimido-5'-carboxybenzhydryl-valeroyl]-amino-ceph-3-em-3-hy droxymethyl-4-carbonsäure-b enzhydrylester eluiert und aus Essigester-Cyclohexan kristallisiert, F. 113-1150; [ei D20 = + 50 + 10 (c = 1,131 in Chloroform); UV-Absorptionsspektrum (in Feinsprit): Aman, 259 m (e = 9100) und Sinfl 241 mu (e = 14 600).
Die Substanz hat im Dünnschichtchromatogramm an Sili- cagel im System Toluol-Aceton (4:1) einen Rf-Wert von 0,11 (Entwicklung mit Jod).
Unter Trockeneiskühlung wird zu einem Gemisch von 3,46 ml (40 m Mol) Propionsäurechlorid und 2,90 ml (36 m Mol) Pyridin in 30 ml- absolutem Dimethylformamid eine Lösung von 3,34 g (4 m Mol) 7-[5'-Phthalimido-5'-carboxy benzhydryl-valeroyIi-amino-ceph-3-em-3-hydroxymethyi4- carbonsäure-benzhydrylester in 7 ml Dimethylformamid zugetropft. Man lässt 3 Stunden bei Raumtemperatur reagieren.
Das Reaktionsprodukt wird zwischen 800 ml 10-proz. Monokaliumphosphat und 1000 ml Essigester verteilt und noch zweimal mit je 500 ml Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 7-[5'-Phthalimido-5'-carboxybenzhydryl-valeroyl]-amino-ceph-3-em-3propionyloxymethyl-4-carbonsäure-benzhydrylester kristallisiert in farblosen Drusen ausAceton-Essigester; F.163-165 ; [α]D20 = + 16 (c = 1,119 in Chloroform); UV-Absorptionsspektrum (in Feinsprit): ,tma2C 260 m,z (e = 9100), iinfl 241 m (± = 14 300):
Die Substanz zeigt im Dünnschichtsystem Toluol-Aceton (9:1), an Silicagel chromatogtaphiert, einen Rf- Wert von 0,19.
2,03 g (2,28 m Mol)7-[5'-Phthalimido-5'-carboxy-benz- hydryl-valeroyll-anzino-ceph-3-em-3-prop carbonsäurebenzhydrylester werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, auf - 100 C-gekühlt und mit 1,75 ml (21,7 m Mol) absolutem Pyridin versetzt. Dann gibt man unter Rühren innerhalb 12 Minuten 11,4 ml (5,5 m Mol) einer frisch zube reiteten 10-proz. Phosphorpentachloridlösung in absolutem Methylenchlorid zu. Man rührt anschliessend 40 Minuten bei -10 C. Die Lösung wird innerhalb 3 Minuten mit 7,62 ml (188 m Mol) auf -20 C gekühltem, absolutem Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei - 100 und 60 Minuten bei + 200 C weitergerührt. Unter gutem Mischen gibt man 19 ml (19 m Mol) 1-n. Salzsäure zu und lässt 45 Minuten bei 200 C ausreagieren.
Darauf wird das Gemisch mit 3,8 ml 50-proz. wässriger Trikaliumphosphatlösung und 18,3 ml 2-n. Natronlauge auf pH 8,0 eingestellt.
Die Phasen werden getrennt, der über Natriumsulfat getrocknete Methylenchlorid-Extrakt wird eingedampft und 2 Stunden am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 50 20 ml Äthanol-2-n. Salzsäure (1:1) extrahiert. Die vereinigten unteren Phasen werden mit 30 ml 2-n. Sodalösung auf pH 7,0 gestellt, der Alkohol abgedampft und die wässrige Lösung mit Essigester reextrahiert. Der getrocknete und eingedampfte Essigesterextrakt wird unmittelbar darauf in 1,14 ml (10,5 m Mol) Anisol aufgenommen, auf - 30 C gekühlt und mit 3,32 ml (43,5 m Mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man lässt die Säure 30 Minuten bei + 200 C einwirken und dampft sie darauf unter Zusatz von Toluol gut ab.
Der Rückstand wird mit 40 ml auf - 30 C gekühltem Methanol versetzt und mit 0,4 mi- Triäthylamin auf pH 3,5 gestellt. Der sich spontan bildende Niederschlag wird abzentrifugiert und je zweimal mit 5 ml Methanol, Methylenchlorid und Äther gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Die 3-Propionyloxyme thyl-7-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure ist ein amorphes Pulver.
[a]D = + 1100 + 10 (c = 1,000 in 0,5-n. Natriumbicarbonat). UV-Absorptionsspektrum (in 0,5-n. Natriumbicarbonat): Das 262 m,lb (e = 8200).
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (30:20:6:24) zeigt die Substanz einen Rf-Wert von 0,58 (7-Amino-cephalosporansäure Rf 0,55).
In einem 25 ml-Sulfierkolben mit Magnetrührer wird eine Lösung von 374 mg Cyanessigsäure in 2,5 ml Tetrahydro furan unter Stickstoff bei - 50 bis 70 C mit 0,596 mi Triäthylamin und 0,476 ml Trichloracetylchlorid versetzt.
Man lässt unter Rühren 15 Minuten bei - 50 bis - 70 C reagieren. Dann wird eine auf - 700 C abgekühlte Lösung von 573 mg (2 m Mol) 7-Amino-ceph-3-em-3-propionyloxy- methyl-4-carbonsäure und 1 ml Triäthylamin in 6,5 ml Methylenchlorid zugegeben und anschliessend 45 Minuten bei 50 bis - 700 C unter Stickstoff gerührt. Darauf wird der Ansatz mit 10 ml 10-proz. wässriger Kaliumdihydrogenphosphatlösung gerührt, wobei sich ein pH von 5,0 einstellt.
Man trennt die untere organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 5 ml -Methylenchlorid und mit 10 ml Essigester nach. Die wässrige Phase wird mit 20 ml Essigester überschichtet, mit 2-n. Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und - nach Sättigen mit Kochsalz und Phasentrennung - noch zweimal mit je 10 ml Essigester nachextrahiert. Die drei Essigesterauszüge werden mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säule (° = 16 mm, d = 10 cm) von 5 g Silicagel filtriert. Man wäscht die Säule mit 20 ml Essigester nach und engt die vereinigten Filtrate auf 2,3-3,0 g ein.
Aus der konzentrierten Lösung wird mit 50 ml Äther-Petroläther (1:1) die 3-Propio nyloxymethyl-7-cyanacetylamino-ceph-3-em 4-carbonsäure ausgefällt und aus Tetrahydrofuran-Essigester umkristallisiert.
F.146-150 .
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System n-Butanol-Eisessig-Wasser (67:10:23) ist der Rf-Wert 0,35 (7-Cyanacetyl-aminocephalosporansäure Rf = 0,26).
In gleicher Weise können die folgenden Verbindungen und ihre Natriumsalze hergestellt werden:
7-Cyanacezylamino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl- thio)methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Im W-Spektrum ist Ä=x = 272 nm (e = 13 500); [ei20 = -35 + 10 (c = 1,02inWasser). D
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,36; RftOlA = 0,54; Rfl02A = 0,68; Rf in Essigester-Eisessig (9:1) = 0,14.
7-Cyanacetylamino-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio) methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Im UFSpektrum ist imax = 274 nm (e = 14 750); [ei20 = 30+10 (c = 0,99 in Wasser). D
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,47; RflotA = 0,62; Rfl02A = 0,84; Rf in Essigester-Eisessig (9:1) = 0,37.
7-Cyanacetylamino-3-(2-methylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl- thio) -methylceph-3-em-4-carbonsäure.
Im UV-Spektrum ist imax = 274 nm (e = 13 500); [α]D20 = -79 + 10(c=0,95inWasser).
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,40; Rf,,,, = 0,45; RftO2A = 0,78; Rf in Essigester-Eisessig (9:1) = 0,30.
7-Cyanacetylamino-3-(2-methyl- 1,3 ,4-oxadiazol-5-ylthio) methylceph-3 -em-4-carbonsäure.
Im UV-Spektrum ist Ämax = 268 nm (e = 10 500); [α]D20 = - 57 + 1 c = 0,9 in Wasser).
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,27; RflolA = 0,38; Rf102A = 0,65; Rf in Essigester-Eisessig (9:1) = 0,18.
7-Cyanacetylamino-3-(1 ,3 ,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl- ceph-3-em-4-carbonsäure.
Im UV-Spektrum ist Man = 270 nm (e = 13 150); te] 20 = 140 + 1 (c =
D - 1,04 in Wasser).
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0'31;Rfioi =0'47;Rfio = 0,68; Rf in Essigester-Eisessig (9:1) = 0,21.
7-Cyanacetylamino-3-(3-methyl-1,2,4-triazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Im UV-Spektrum ist man = 267 nm (± = 9900); [a120 = - 110 + 1 (c = 1,0 in Wasser).
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,31; Rf,,,A = = 0,45; Rfl02A = 0,57; Rf in Essigester-Eisessig (9:1) = 0,1.
7-(a-Phenyl-a-cyanacetylamino) -3-(1-methyltetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure.
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,44, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 16 cm = 0,33, 7-(a-Phenyl-a-cyanacetylamino)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure.
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf5 = 0,49, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15cm 0,25. Zum Vergleich: für 7-Bromacetyl-cephalosporansäure ist Rf52A = 0,41, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15 cm = 0,36.
7-(a-Thienyl(2) -a-cyanacetylamino)-3- (1-methyltetrazol5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure.
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,42, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15 cm = 0,3.
7-(e-p-Chlorphenyl-e-cyanacetylamino)-3 -(1-methyltetra- zol-5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure.
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,47, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15 cm=0,4.
7-(a-Cyanpropionylamino)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol- 5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure.
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,38, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15 cm = 0,15.
Beispiel 2
1,0 g 7-Cyanacetylamino-3-(1-methyl-tetrazol-5-ylthio)- methylceph-3-em-4-carbonsäure und 220 mg wasserfreies Ammoniumacetat werden in einem Gemisch von 20 ml Aceton und 14 ml Dimethylformamid gelöst und 20 Stunden bei 220 C unter Lichtausschluss stehen gelassen. Man dampft im Hochvakuum zur Sirupdicke ein, nimmt den Rückstand in 30 ml 10 O/o Phosphatpuffer pH 6,3 auf und extrahiert mit 100 ml und dann mit 50 ml Essigester. Die Extrakte werden zweimal mit je 20 ml Puffer rückextrahiert. Die Essigesterlösungen werden verworfen. Die vereinigten wässrigen Phasen überschichtet man mit 150 ml Essigester und stellt mittels 2-n.-Salzsäure unter intensivem Rühren auf pH 2,4 ein.
Die Phasen werden getrennt, die wässerige mit Kochsalz gesättigt und noch zweimal mit je 60 ml Essigester nachextrahiert. Die Essigesterphasen wäscht man sukzessive zweimal mit je 10 ml gesättigter Kochsalziösung, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Das Rohprodukt (1,07 g) wird durch Chromatographie an der 25fachen Menge Silicagel gereinigt. Durch Gemische aus Chloroform-Aceton (98:2) und (95:5) wird dabei die 7-(a-Cyano-ss-dimethyl- acrylamino)-3-(1-methyl-tetrazol-5-ylthio)methylceph-3-em-4- carbonsäure in reiner Form eluiert. Sie kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Äther.
Schmelzpunkt 1700 unter Zersetzung. Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf52A = 0,34, Rftot = 0,55, Rf in Essigester-Eisessig (9:1), Laufstrecke 15 cm = 0,23.
Das wasserlösliche Natriumsalz lässt sich mittels Natrium-a-äthylhexanoat in Methanol-Aceton-Lösung in kristallisierter reiner Form darstellen.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure der Formel I
EMI5.1
worin R1 und R2 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls substituierte einwertige Kohlenwasserstoff- oder über Kohlenstoffgebundene Heterocyclylreste oder zusammen für einen gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen und/oder substituierten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest stehen und Rs ein über ein Kohlenstoffatom an den Schwefel gebundener heterocyclischer Rest aromatischen Charakters ist, der 2 Stickstoffatome und ausserdem mindestens ein weiteres Heteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, oder Ester oder Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI5.2
worin R4 den Acylrest der Formel Ia
EMI5.3
darstellt,
in der R1 und R2 die für die Formel I angegebene Bedeutung haben, und worin R'S für eine veresterte Hydroxy- gruppe, ausgenommen die Acetoxygruppe, steht, oder einen Ester oder ein Salz dieser Verbindungen mit einem Thiol der Formel Ib HS-R3 Ib in der R3 die für die Formel I angegebene Bedeutung hat, oder einem Metallsalz davon umsetzt und dass man die Endstoffe in Form der freien Carbonsäuren oder deren Ester oder Salze gewinnt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin R'3 für eine unsubstituierte oder durch Halogen substituierte Niederalkanoyloxygruppe, ausgenommen die Acetoxygruppe, steht.
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In French Patent No. 1,463,651, therapeutically effective derivatives of 7-amino-cephalosporanic acid are of the formula
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described, in which R1 and R2 have the meaning given below and in which R8 u. a. is a heterocyclically etherified mercapto group. It has now been found that particularly strong antibiotic compounds are those of the formula I
EMI1.2
are, where R3 is a heterocyclic radical of aromatic character bonded to the sulfur via a carbon atom, the 2 nitrogen atoms and also at least one further heteroatom of the nitrogen group,
Contains oxygen and sulfur and where R1 and R2 represent hydrogen or optionally substituted monovalent hydrocarbon radicals or monovalent heterocycyl radicals bonded via carbon or together represent a divalent hydrocarbon radical which is optionally interrupted and / or substituted by heteroatoms.
Optionally substituted monovalent hydrocarbon radicals are above all lower alkyl, mono- and dicyclic aryl or aryl-lower alkyl radicals, especially monocyclic radicals such as optionally substituted phenyl, toloyl or benzyl; Optionally substituted monovalent heterocyclyl radicals R1 or R2 are, for example, mono- or dicyclic heterocycyl radicals or heterocycyl-lower alkyl radicals, preferably those with 5-6 ring atoms and up to 3 heteroatoms, especially monocyclic heterocyclyl radicals of aromatic character with 5-6 ring atoms and one sulfur, oxygen or Nitrogen atom, such as thienyl, furyl, pyridyl, picolyl, pyrryl, or corresponding heterocyclyl-lower alkyl radicals, such as thenyl, furfuryl, pyridyl (2) -methyl.
Substituents of these aliphatic hydrocarbon radicals or aromatic, araliphatic or heterocyclic rings are, for. B. one or more identical or different functional groups, such as hydroxyl groups, lower alkoxy or lower alkyl mercapto groups, free or esterified carboxyl groups, amino groups, nitro groups, cyano or carbonyl groups, and especially halogen atoms or trifluoromethyl groups and, in the case of rings, also lower alkyl groups.
Optionally substituted divalent hydrocarbon radicals are, for example, saturated or unsaturated aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic radicals, such as the oxygen-bonded divalent radicals of corresponding aldehydes, ketones or acid amides, particularly optionally heteroatoms such as nitrogen, oxygen and / or sulfur, interrupted and / or by functional groups, for example by halogen atoms, nitro or amino groups substituted divalent saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals, such as alkylidene, alkenylidene, cycloalkylidene or cycloalkenylidene radicals, especially those with 1-8, especially 1-6, carbon atoms, such as Methylene, and methylene substituted by one or two lower alkyl or lower alkenyl radicals, e.g. B.
Allylidene, ethylidene, isopropylidene, butylidene, cyclopentylidene, cyclohexylidene, or divalent saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals substituted by aryl radicals, such as phenylalkylidene or phenylalkenylidene radicals, where the aryl radicals can also be substituted, e.g. B. by one or more lower alkyl, lower alkoxy, nitro or amino groups and / or halogen atoms, especially an optionally substituted benzylidene or phenylallylidene radical as mentioned.
R1 and R2 are preferably hydrogen or an alkylidene group having 1-6 carbon atoms, as mentioned above, or benzylidene which is optionally substituted, in particular by halogen atoms, lower alkyl or lower alkoxy groups or nitro groups. Furthermore, R1 can in particular stand for hydrogen and R2 for lower alkyl, phenyl, phenyl-lower alkyl or 5-6-membered heterocyclyl radicals which, as mentioned above, can be substituted.
The heterocyclic radical R3 has 5 to 6, preferably 5, ring atoms, but can be linked to a fused-on benzene ring. Both rings can be substituted by aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, especially lower alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, lower alkylthio radicals, cycloalkyl radicals such as cyclopentyl, cyclohexyl, or by aryl radicals such as phenyl or substituted phenyl, e.g. B. phenyl substituted by one or more nitro groups or halogen atoms or lower alkyl or lower alkoxy groups, or by thienyl, especially thienyl (2).
Examples of the heterocyclyl radical are: 1H-1,2,3-triazol-5-yl, 1,3,4 triazol-2-yl, 5-methyl-1,3,4-triazol-2-yl, 1H 1,2,4-triazol-5-yl, 1-phenyl-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl, 4,5-dimethyl-4H1,2,4-triazol-3-yl , 4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 1H-tetrazol-5-yl, 1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl, 1-ethyl-1H-tetrazol-5- yl, ln-propyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-isopropyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-n-butyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-cyclopentyl-lH-tetrazolyl-5- yl, 1 phenyl- 1H-tetrazolyl-5-yl,
lp-chlorophenyl-1H-tetrazolyl-5-yl, 1,2,3-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol3-yl, 1,2, 4 thiadiazol-5-yl, 3-methyl-1, 2,4-thiazol-5-yl, 2-methyl-1,3, 4-thiadiazol-5-yl, 2-methylthio-1,3,4- thiadiazol-5-yg 2-ethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-n-propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-isopropyl-1,3,4-thiadiazole -5-yl, 2-phenyl-1, 3,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,3-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazole 5 -yl, 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-ethyl-1,3,4-oxadiazol 5-yl, 2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-p-Nitrophenyl-1,3,4oxadiazol-5-yl, 2 [thienyl (2)] - 1,3,4-oxadiazol-5-yl, thiatriazol5-yl, and corresponding radicals with 6 ring atoms.
The salts of the new compounds are metal salts, especially those of therapeutically applicable alkali or alkaline earth metals, such as sodium, potassium, ammonium, calcium, or salts with organic bases, e.g. B. triethylamine, N ethyl piperidine, dibenzylethylenediamine, procaine, diisopropylamine, ethanolamine. If the group R3 is basic, internal salts can form.
The new compounds have a particularly good antibacterial effect. They are effective against both gram-positive and especially against gram-negative bacteria, e.g. B. against Staphylococcus aureus penicillin typhosa and Bacterium proteus, as has also been found in animal experiments, e.g. B. on mice shows. They can therefore be used to combat infections caused by such microorganisms, furthermore as feed additives, for preserving food or as disinfectants.
Compounds in which the acyl radical in the 7-position is a cyanoacetyl, methylcyanacetyl, phenylcyanacetyl, p-chlorophenylcyanacetyl or thienyl (2) -cyanacetyl radical and R3 is a tetrazol-5-yl or 1 which may be substituted in the 2 position are particularly valuable , 3,4-thiadiazol-5yl radical.
The compounds containing an alkylidene group can also be used as intermediates for the purification of the compounds with an unsubstituted cyanoacetyl radical, since the alkylidene group can be split off hydrolytically in an aqueous medium, especially at elevated temperature and at alkaline pH.
The above-mentioned compounds of the formula I can be prepared by the process specified in the main patent No. 535 259. According to the invention, the new compounds are obtained when a compound of the formula II
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wherein R4 is the acyl radical of the formula Ia
EMI2.2
represents, in which R1 and R2 have the meaning given for the formula I, and in which R'3 represents an esterified hydroxyl group, excluding the acetoxy group, e.g. B. one by a mineral acid such as a hydrohalic acid, for example iodic or hydrofluoric acid especially hydrobromic or hydrochloric acid or by a carboxylic acid other than acetic acid, such as an optionally z. B. halogen-substituted lower alkanoic acid, for example propionic acid, chloroacetic acid, or an aryl or aryl lower alkyl carboxylic acid, eg. B.
Benzoic acid or phenylacetic acid, esterified hydroxy group, or an ester or a salt of these compounds with a thiol of the formula Ib HS-R3 Ib, in which R3 has the meaning given for the formula I, or a metal salt thereof and converts the end products in the form of free carboxylic acids or their esters or salts wins. Compounds of the formula I obtained in which R1 and R2 are both hydrogen can be converted into compounds in which R1 and R2 together represent a radical of the formula
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in which R 'and R'2 are lower alkyl or together with the C atom are cycloalkyl, in which they are reacted with a corresponding ketone, expediently in the presence of catalysts.
If desired, an optionally present ester group can be cleaved and, if desired, the compounds obtained can be converted into their metal, such as alkali or alkaline earth metal salts, or salts with ammonia or organic bases, or the free carboxylic acids or optionally internal salts can be formed from the salts obtained.
The compounds used as starting materials are known or can be prepared by methods known per se. Compounds of the formula II in which R's is an esterified hydroxyl group and R4 is the acyl radical of the formula Ia, and their preparation is described in the French. Patent Nos. 1,463,651 and 1,588,507. Salts thereof are e.g. B. salts with alkali or alkaline earth metals or with zinc or with organic bases, e.g. B. triethylamine, diisopropylamine, ethanolamine.
The metal salts of the thiols are particularly alkali metal salts such as the sodium or potassium salt. The salts can be prepared, for example, by reacting the thiol with carbonates, bicarbonates or hydroxides of the alkali metals.
Esters of compounds of the formula II are those in which the carboxyl group in the 4-position of the dihydrothiazine ring is esterified. Since the ester group, if necessary or desired, is to be cleaved off, esters are primarily considered which are easily z. B. solvolytic, hydrogenolytic, reductive, can be cleaved by nucleophilic exchange or photolytic to the free carboxylic acid.
Reductive, e.g. B. can be converted into the free carboxyl group by treatment with nascent hydrogen z. B. certain esterified carboxy groups, especially carbo-lower alkoxy groups, in which lower alkyl in the ss-position contains halogen, especially chlorine atoms, and especially the carbo-2,2,2-trichloroethoxy and carbo-2-iodoethoxy group. You can in a manner known per se, preferably when treating with nascent hydrogen, under acidic or neutral conditions, for. B. with zinc in the presence of a suitable lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid, especially slightly diluted, e.g. B. 90/0 acetic acid, or with a strongly reducing metal salt such as cobalt-II acetate in the presence of aqueous media, can be converted into the free carboxyl group.
A carbo-lower alkoxy group in which lower alkyl is polybranched in the a-position and / or radicals of aromatic character in the a-position, such as optionally substituted aromatic hydrocarbon groups, e.g. B. phenyl radicals, or heterocyclic groups of aromatic character, such as the 2 furyl group, contains z. B. the carbo-tert-butyloxy and carbo-tert-pentyloxy group, or the carbo-diphenylmethoxy or carbo-2-furfuryloxy group, and a carbo-cycloalkoxy group, in which cycloalkyl is a polycyclic radical, such as the carbo-adamantyloxy group , can be converted to the free carboxyl group by treatment with a suitable acidic agent such as a strong organic carboxylic acid, preferably a halogen-containing lower alkanecarboxylic acid, primarily trifluoroacetic acid.
Esterified carboxyl groups which can also be converted into the free carboxyl group easily and under mild conditions are silylated and stannylated carboxyl groups. These are groups that are involved in treating compounds with free carboxyl groups, as well as salts such as alkali metal, e.g. B. sodium salts thereof, with a suitable silylating agent such as a lower alkyl silyl halide, e.g. B.
Trimethylsilyl chloride, or an N- (tri-lower alkyl-silyl) -N- R, N-Rb-amine, in which Ra is a hydrogen atom or a lower alkyl group and Rb is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a tri-lower alkyl-silyl group (see e.g. British Patent No. 1,073,530), or with a suitable stannylating agent such as a bis (tri-lower alkyl-tin) oxide, e.g. B. bis- (tri-n-butyl-zuln-oxide, a tri-lower alkyl-lower alkoxy-tin, tetra-lower alkoxy-tin or tetra-lower alkyl-tin compound, and a tri-lower alkyltin halide, e.g. tri-n- butyl tin chloride (see, for example, Dutch Auslegeschrift 67/17107) .The above-mentioned starting materials with silylated and stannylated carboxyl groups can be e.g.
B. by treatment with a, preferably neutral, hydrogen-donating agent, in particular water or an alcohol such as lower alkanol, e.g. B.
Ethanol, converted into the desired compounds with free carboxyl groups.
The reaction with the thiol is as described in Belgian patent 617 687 or in Dutch application 6 805 179, in an inert solvent such as an alcohol, ether, ketone, N, N-disubstituted amide, e.g. B. dimethylformamide, dimethylacetamide, when using salts preferably in a water-miscible inert solvent or in a mixture of water and such a solvent, e.g. B. in acetone, methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran or their aqueous solutions, preferably in aqueous acetone, made. The reaction temperature is + 15-700 C, preferably 4060. The pH of the solution is preferably maintained between 5.0 and 7.5. If necessary, a buffer, e.g. B.
Sodium acetate, or when the compound is used in the form of an alkali metal salt, e.g. B. acetic acid added.
Examples of ketones that may be mentioned are those of aliphatic character, such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl butyl ketone, cyclopentanone, cyclohexanone or cycloheptanone, or those of araliphatic or aromatic character with at most 2 rings, which are optionally substituted as mentioned above, e.g. B. acetophenone, benzophenone or p-oxyacetophenone.
Particularly suitable catalysts for the reaction with the carbonyl compounds or nitriles are salts, especially acetates of ammonia or amines, e.g. B.
Ammonium acetate, amylamine acetate, piperidine acetate, tri äthylammoniumacetat, Dowex-3 (free base and acetic acid salt), also compounds that have acidic and basic groups at the same time, z. B. p-aminophenol. The salts of compounds of the formula III, in which COR4 stands for the carboxyl group, with the bases mentioned can also serve as catalysts.
It is preferable to use those starting materials which lead to the particularly effective end products mentioned.
The invention also relates to those embodiments of the process in which one starts from a compound obtainable as an intermediate product at any stage of the process and carries out the missing process steps, or the process is terminated at any stage, or in which the starting materials are formed under the reaction conditions, or in which the reaction components are optionally in the form of their salts.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, use. These contain the compounds in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, topical or parenteral administration.
The invention is described in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
The following systems are used in the thin-layer chromatogram on silica gel: System 52A = n-butanol-glacial acetic acid-water (67:10:23) System 101A = n-butanol-pyridine-glacial acetic acid-water (42:24:
4:30) System 102A = ethyl acetate-methyl-ethyl-ketone-formic acid
Water (50: 30: 10: 10)
The stains are made visible with iodine spray.
example 1
In a solution of 1.34 g of the sodium salt of 3-propionyloxymethyl-7-cyanoacetylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acid in 30 ml of phosphate buffer (100%) of pH 6.7, 0.53 g of 1-methyl 5-mercapto-tetrazole suspended. The pH is then adjusted to 6.6 by adding dropwise 2N sodium carbonate solution while stirring vigorously, and the mixture is heated to 600 ° C. for 7 hours under nitrogen. It is cooled and the mixture is extracted successively with 200 ml and 150 ml of ethyl acetate. The organic phases are backwashed twice with 5 ml of buffer pH 6.5 each time and discarded. The combined aqueous phases are covered with a layer of 300 ml of ethyl acetate and, with vigorous stirring, by means of 2-n. Hydrochloric acid (approx. 6 ml) adjusted to pH 2.5. A brown precipitate which occurs is removed by filtration.
The phases are separated, the aqueous solution is saturated with common salt and extracted twice more with 150 ml of ethyl acetate each time. After the organic phases have been shaken twice with 10 ml of saturated sodium chloride solution each time, they are dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo to a volume of approx. 20 ml. 20 ml of hexane are added to this solution in small portions with thorough stirring and then left to stand in the cold for several hours. It is suction filtered and the residue is washed with a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 1). The filtrate is discarded. The residue is adsorbed onto 5 g of neutral silica gel from an acetone solution. The dry adsorbate is placed on a column of 50 g of neutral silica gel and eluted with a mixture of 2 parts by volume of chloroform and 1 part by volume of acetone.
The first 160 ml of eluate are discarded, the following 200 ml contain the reaction product. They are evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 30 parts by volume of acetone, 5 parts by volume of methanol are added and then 1.3 parts by volume of a 3-m. methanolic solution of sodium a-ethylhexanoate converted into the crystalline sodium salt of 7-cyanoacetylamino-3- (1-methyl-tetrazolyl-5-ylthio) methylceph-3-em-4-carboxylic acid.
In the UV spectrum one is = 268 nm (e 11150); tal20 = + 220 + 10 (c = 0.99 in water).
In the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52A = 0928; RflolA = 0.54; Rfj02A = 0.76; Rf in ethyl acetate-glacial vinegar (9: 1) = 0.19.
The starting material can be made as follows:
20.0 g (36.7 mol) of N, N-phthaloyl-cephalosporin C (720 / zig) are suspended in 400 ml of distilled water and mixed with 71 ml of 1-n. Sodium hydroxide solution brought into solution. The solution is stirred with 400 mg of the acetyl esterase from Bacillus subtilis ATCC 6633 for 20 hours at 370 while maintaining a constant pH of 7.3. The acetic acid released during the enzymatic saponification is neutralized with 32 ml of sodium hydroxide solution. After the saponification reaction is complete, ethyl acetate is added and 20 percent strength is added while cooling to 0 and stirring. Phosphoric acid until a pH of 2.3 is reached.
The aqueous phase is saturated with sodium chloride and extracted three more times with 300 ml of ethyl acetate. The extracts are washed with saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated. The deacetylated crude product of N, N-phthaloyl-cephalosporin C is taken up in 320 ml of dioxane and 80 ml of methanol, 18 g of diphenyldiazomethane are added in portions and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The solution is evaporated to dryness and digested twice with 400 ml of ether. The residue is dissolved in benzene and chromatographed on 200 g of acid-washed silica gel (column diameter 4.15 cm); 100 ml fractions are taken. Three benzene, benzene-ethyl acetate (9: 1) and benzene-ethyl acetate (5: 5) fractions each are discarded.
With the next four benzene-ethyl acetate (5: 5) fractions, the 7- [5'-phthalimido-5'-carboxybenzhydryl-valeroyl] -amino-ceph-3-em-3-hydroxymethyl-4-carboxylic acid-b Enzhydrylester eluted and crystallized from ethyl acetate-cyclohexane, mp 113-1150; [ei D20 = + 50 + 10 (c = 1.131 in chloroform); UV absorption spectrum (in fine spirits): Aman, 259 m (e = 9100) and Sinfl 241 mu (e = 14 600).
In the thin-layer chromatogram on silica gel in the toluene-acetone system (4: 1), the substance has an Rf value of 0.11 (development with iodine).
While cooling with dry ice, a solution of 3.34 g (4 mol) of 7- [5 mol) is added to a mixture of 3.46 ml (40 mol) of propionic acid chloride and 2.90 ml (36 mol) of pyridine in 30 ml of absolute dimethylformamide '-Phthalimido-5'-carboxy benzhydryl-valeroyIi-amino-ceph-3-em-3-hydroxymethyi4-carboxylic acid benzhydryl ester in 7 ml of dimethylformamide was added dropwise. It is left to react for 3 hours at room temperature.
The reaction product is between 800 ml of 10 percent. Monopotassium phosphate and 1000 ml of ethyl acetate distributed and extracted twice with 500 ml of ethyl acetate each time. The ethyl acetate extract is washed with saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated. The 7- [5'-phthalimido-5'-carboxybenzhydryl-valeroyl] -amino-ceph-3-em-3-propionyloxymethyl-4-carboxylic acid benzhydryl ester crystallizes in colorless drusen from acetone-ethyl acetate; F.163-165; [α] 20 D = + 16 (c = 1.119 in chloroform); UV absorption spectrum (in fine spirits):, tma2C 260 m, z (e = 9100), iinfl 241 m (± = 14 300):
The substance shows in the thin-layer system toluene-acetone (9: 1), chromatographed on silica gel, an Rf value of 0.19.
2.03 g (2.28 mol) of 7- [5'-phthalimido-5'-carboxy-benzhydryl-valeroyl-anzino-ceph-3-em-3-prop carboxylic acid benzhydryl ester are dissolved in 20 ml of methylene chloride - 100 C-cooled and treated with 1.75 ml (21.7 mol) of absolute pyridine. Then, while stirring, 11.4 ml (5.5 m mol) of a freshly zube-ridden 10 percent within 12 minutes. Phosphorus pentachloride solution in absolute methylene chloride. The mixture is then stirred for 40 minutes at -10 ° C. The solution is mixed with 7.62 ml (188 mol) of absolute methanol cooled to -20 ° C. over the course of 3 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes at -100 and 60 minutes at + 200.degree. With good mixing, add 19 ml (19 mol) of 1-n. Hydrochloric acid is added and allowed to react at 200 ° C. for 45 minutes.
Then the mixture with 3.8 ml of 50 percent. aqueous tripotassium phosphate solution and 18.3 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution adjusted to pH 8.0.
The phases are separated, the methylene chloride extract, dried over sodium sulfate, is evaporated and dried for 2 hours in a high vacuum. The residue is dissolved in 50 20 ml of ethanol-2-n. Hydrochloric acid (1: 1) extracted. The combined lower phases are with 30 ml of 2-n. Soda solution adjusted to pH 7.0, the alcohol evaporated and the aqueous solution re-extracted with ethyl acetate. The dried and evaporated ethyl acetate extract is immediately taken up in 1.14 ml (10.5 mol) of anisole, cooled to -30 ° C. and mixed with 3.32 ml (43.5 mol) of trifluoroacetic acid. The acid is allowed to act for 30 minutes at + 200 ° C. and then evaporated well with the addition of toluene.
The residue is mixed with 40 ml of methanol cooled to -30 ° C. and adjusted to pH 3.5 with 0.4 mi triethylamine. The precipitate which forms spontaneously is centrifuged off and washed twice with 5 ml of methanol, methylene chloride and ether each time and dried in a high vacuum. The 3-propionyloxymethyl-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid is an amorphous powder.
[a] D = + 1100 + 10 (c = 1,000 in 0.5-n. sodium bicarbonate). UV absorption spectrum (in 0.5 n. Sodium bicarbonate): The 262 m, lb (e = 8200).
In the thin-layer chromatogram on silica gel in the n-butanol-pyridine-glacial acetic acid-water system (30: 20: 6: 24) the substance shows an Rf value of 0.58 (7-amino-cephalosporanic acid Rf 0.55).
In a 25 ml sulphonation flask equipped with a magnetic stirrer, a solution of 374 mg cyanoacetic acid in 2.5 ml tetrahydrofuran is added under nitrogen at -50 to 70 ° C. with 0.596 ml triethylamine and 0.476 ml trichloroacetyl chloride.
The mixture is left to react for 15 minutes at -50 to -70 ° C. while stirring. Then a solution of 573 mg (2 m mol) of 7-amino-ceph-3-em-3-propionyloxymethyl-4-carboxylic acid and 1 ml of triethylamine in 6.5 ml of methylene chloride, cooled to -700 ° C., is added, followed by 45% Stirred for minutes at 50 to - 700 C under nitrogen. Then the approach is with 10 ml of 10 percent. stirred aqueous potassium dihydrogen phosphate solution, a pH of 5.0 being established.
The lower organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with 5 ml of methylene chloride and with 10 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is covered with 20 ml of ethyl acetate, with 2-n. Hydrochloric acid acidified to pH 2.0 and - after saturation with common salt and phase separation - extracted twice more with 10 ml of ethyl acetate each time. The three ethyl acetate extracts are washed with 10 ml of saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and filtered through a column (° = 16 mm, d = 10 cm) of 5 g of silica gel. The column is washed with 20 ml of ethyl acetate and the combined filtrates are concentrated to 2.3-3.0 g.
The 3-propio nyloxymethyl-7-cyanoacetylamino-ceph-3-em 4-carboxylic acid is precipitated from the concentrated solution with 50 ml of ether-petroleum ether (1: 1) and recrystallized from tetrahydrofuran-ethyl acetate.
F.146-150.
In the thin-layer chromatogram on silica gel in the n-butanol-glacial acetic acid-water system (67:10:23) the Rf value is 0.35 (7-cyanoacetylaminocephalosporanic acid Rf = 0.26).
In the same way, the following compounds and their sodium salts can be prepared:
7-cyanoaczylamino-3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thio) methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid.
In the W spectrum, λ = x = 272 nm (e = 13,500); [ei20 = -35 + 10 (c = 1.02 in water). D.
In the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52A = 0.36; RftOlA = 0.54; Rfl02A = 0.68; Rf in ethyl acetate-glacial acetic acid (9: 1) = 0.14.
7-cyanoacetylamino-3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio) methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid.
In the UF spectrum, imax = 274 nm (e = 14 750); [ei20 = 30 + 10 (c = 0.99 in water). D.
In the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52A = 0.47; RflotA = 0.62; Rfl02A = 0.84; Rf in ethyl acetate-glacial acetic acid (9: 1) = 0.37.
7-cyanoacetylamino-3- (2-methylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thio) -methylceph-3-em-4-carboxylic acid.
In the UV spectrum, imax = 274 nm (e = 13,500); [α] 20 D = -79 + 10 (c = 0.95 in water).
In the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52A = 0.40; Rf ,,,, = 0.45; RftO2A = 0.78; Rf in ethyl acetate-glacial acetic acid (9: 1) = 0.30.
7-cyanoacetylamino-3- (2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio) methylceph-3-em-4-carboxylic acid.
In the UV spectrum, λ max = 268 nm (e = 10 500); [α] 20 D = -57 + 1 c = 0.9 in water).
In the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52A = 0.27; RflolA = 0.38; Rf102A = 0.65; Rf in ethyl acetate-glacial acetic acid (9: 1) = 0.18.
7-cyanoacetylamino-3- (1, 3, 4-thiadiazol-5-ylthio) methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid.
In the UV spectrum, Man = 270 nm (e = 13 150); te] 20 = 140 + 1 (c =
D - 1.04 in water).
In the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52A = 0'31; Rfioi = 0'47; Rfio = 0.68; Rf in ethyl acetate-glacial acetic acid (9: 1) = 0.21.
7-cyanoacetylamino-3- (3-methyl-1,2,4-triazol-5-ylthio) -methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid.
In the UV spectrum one is = 267 nm (± = 9900); [a120 = - 110 + 1 (c = 1.0 in water).
In the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52A = 0.31; Rf ,,, A = = 0.45; Rfl02A = 0.57; Rf in ethyl acetate-glacial acetic acid (9: 1) = 0.1.
7- (α-Phenyl-α-cyanoacetylamino) -3- (1-methyltetrazol-5-ylthio) -methylceph-3-em-4-carboxylic acid.
In the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52A = 0.44, Rf in ethyl acetate-glacial acetic acid (9: 1), distance 16 cm = 0.33, 7- (a-phenyl-a-cyanoacetylamino) -3- (2-methyl-1 , 3,4-thiadiazol-5-ylthio) -methylceph-3-em-4-carboxylic acid.
In the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf5 = 0.49, Rf in ethyl acetate-glacial acetic acid (9: 1), distance 15 cm 0.25. For comparison: for 7-bromoacetyl-cephalosporanic acid, Rf52A = 0.41, Rf in ethyl acetate-glacial acetic acid (9: 1), distance 15 cm = 0.36.
7- (a-Thienyl (2) -a-cyanoacetylamino) -3- (1-methyltetrazol5-ylthio) -methylceph-3-em-4-carboxylic acid.
In the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52A = 0.42, Rf in ethyl acetate-glacial acetic acid (9: 1), distance 15 cm = 0.3.
7- (e-p-Chlorophenyl-e-cyanoacetylamino) -3 - (1-methyl-tetrazol-5-ylthio) methylceph-3-em-4-carboxylic acid.
In the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52A = 0.47, Rf in ethyl acetate-glacial acetic acid (9: 1), distance 15 cm = 0.4.
7- (α-Cyanopropionylamino) -3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio) methylceph-3-em-4-carboxylic acid.
In the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52A = 0.38, Rf in ethyl acetate-glacial acetic acid (9: 1), distance 15 cm = 0.15.
Example 2
1.0 g of 7-cyanoacetylamino-3- (1-methyl-tetrazol-5-ylthio) -methylceph-3-em-4-carboxylic acid and 220 mg of anhydrous ammonium acetate are dissolved in a mixture of 20 ml of acetone and 14 ml of dimethylformamide and Left to stand for 20 hours at 220 C with exclusion of light. It is evaporated to the syrup thickness in a high vacuum, the residue is taken up in 30 ml of 10% phosphate buffer pH 6.3 and extracted with 100 ml and then with 50 ml of ethyl acetate. The extracts are back-extracted twice with 20 ml of buffer each time. The ethyl acetate solutions are discarded. The combined aqueous phases are covered with a layer of 150 ml of ethyl acetate and adjusted to pH 2.4 using 2N hydrochloric acid while stirring vigorously.
The phases are separated, the aqueous phase is saturated with common salt and extracted twice more with 60 ml of ethyl acetate each time. The ethyl acetate phases are washed successively twice with 10 ml of saturated sodium chloride solution each time, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crude product (1.07 g) is purified by chromatography on 25 times the amount of silica gel. Mixtures of chloroform-acetone (98: 2) and (95: 5) produce 7- (a-cyano-ss-dimethyl-acrylamino) -3- (1-methyl-tetrazol-5-ylthio) methylceph-3 -em-4-carboxylic acid eluted in pure form. It crystallizes from a mixture of methanol and ether.
Melting point 1700 with decomposition. In the thin-layer chromatogram on silica gel, Rf52A = 0.34, Rftot = 0.55, Rf in ethyl acetate-glacial acetic acid (9: 1), distance 15 cm = 0.23.
The water-soluble sodium salt can be prepared in crystallized pure form by means of sodium a-ethylhexanoate in methanol-acetone solution.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of new derivatives of 7-aminocephalosporanic acid of the formula I.
EMI5.1
where R1 and R2 stand for hydrogen or for optionally substituted monovalent hydrocarbon or carbon-bonded heterocyclyl radicals or together for a divalent hydrocarbon radical which is optionally interrupted and / or substituted by heteroatoms and Rs is a heterocyclic radical of aromatic character bonded to the sulfur via a carbon atom, the 2 Contains nitrogen atoms and also at least one further heteroatom from the group nitrogen, oxygen and sulfur, or esters or salts of these compounds, characterized in that a compound of the formula II
EMI5.2
wherein R4 is the acyl radical of the formula Ia
EMI5.3
represents
in which R1 and R2 have the meanings given for the formula I, and in which R'S is an esterified hydroxyl group, excluding the acetoxy group, or an ester or a salt of these compounds with a thiol of the formula Ib HS-R3 Ib in the R3 has the meaning given for formula I, or converts a metal salt thereof and that the end products are obtained in the form of the free carboxylic acids or their esters or salts.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that one starts from compounds of the formula II in which R'3 is an unsubstituted or halogen-substituted lower alkanoyloxy group, with the exception of the acetoxy group.
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