Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydroindenopyridinderivate der Formel 1, worin n eine ganzstellige Zahl von 1 bis 4 bedeutet und R für eine O-R1-Gruppe, worin R1 gradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet, oder für einen
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Gruppe steht, worin R2 und R3 je Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom ein gesättigtes, 5- oder 6-gliedriges heterocyclisches insgesamt ein oder 2 Heteroatome enthaltendes Ringsystem, dessen zweites Heteroatom falls es Stickstoff bedeutet substituiert sein kann, bilden und deren Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel 1, indem man die Verbindung der Formel II oder deren Salze mit Verbindungen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt und y für die Vinylgruppe oder für eine -(CH2)n-X-Gruppe, worin n obige Bedeutung besitzt und X den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, steht, umsetzt, und die Verbindungen der Formel I in Form der freien
Basen oder deren Säureadditionssalze gewinnt.
Falls Rl für eine niedere Alkylgruppe steht, so besteht diese vorzugsweise aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und bedeutet inshesondere die Aethyl- oder die tert.Butylgruppe.
Falls R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, so kann dieser als zweites Heteroatom vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder durch niederes Alkyl monosubstituierten Stickstoff enthalten und insbesondere den Piperidin-, N'(nieder)Alkylpiperazin- oder den Morpholinring darstellen. Falls R2 und R3 niedere Alkylgruppen bedeuten, so enthalten diese vorzugsweise 1-5 Kohlenstoffatome.
Das Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man die Verbindung der Formel II oder deren Salze mit einer Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in einem Di(nieder)alkylamid einer niederen Carbonsäure wie Dimethylformamid oder einem niederen Alkohol umsetzt.
Die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Liga, worin R, n und X obige Bedeutung besitzen, erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonats wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer tertiären Base wie Triäthylamin, oder eines Überschusses der Verbindung der Formel II bei Temperaturen von 50"bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel lila eingesetzt, worin X für Chlor, Brom, die Methyloder p-Toluolsulfonsäuregruppe steht.
Die Umsetzung mit einer Vinylcarbonylverbindung der Formel Ilib, worin R obige Bedeutung besitzt, kann beispielsweise bei Temperaturen von 20bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen eines stark basischen Kondensationsmittels, z.B.
Benzyltrimethylammoniumhydroxid ausgeführt werden.
Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen spezifisch antiagressive Wirkungen. So hemmen sie an Mäusen die durch Isolation erzeugte Aggression.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 3 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 20 bis 80 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 7 bis 40 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer spezifisch aggressionshemmenden Wirkung können die Substanzen zur Behandlung von aggressiven Erregungszuständen sowie von allen psychischen und psychosomatischen Störungen, bei denen Aggression ätiologisch beteiligt ist, verwendet werden. Als besonders geeignet erwiesen sich z.B. der 5-Methyl-1,3,4,9b-tetrahydro-2H- indeno [1 ,2-c] pyridin-2-propionsäureäthylester.
In höheren Dosen besitzen die Substanzen auch zentraldämpfende Wirkungen, wie in Versuchen an der Maus, z.B. im Lichtschrankentest, gezeigt wurde.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 150 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 15 bis 75 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer zentraldämpfenden Wirkung können die Substanzen in der Psichiatrie z.B. zur Behandlung und Prophylaxe von Erregungszuständen sowie zur Therapie der Manie Verwendung finden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 3- (1,3,4, 3 Tetrahydro- 5-rnetkvl-2H-indeno 11 2-cl -pyridin- 2-yl) propionsäureäthylester
Ein Gemisch von 12,5 g 1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl2H-indeno [1,2-c]pyridin und 8,8 ml Acrylsäureäthylester wird in 100 ml Aethanol während 3 Stunden auf 80"erhitzt und darauf zur Trockne eingedampft. Man destilliert den Rückstand im Hochvakuum, wobei die Titelverbindung bei l611650/0,l Torr übergeht.
Zur Überführung der Base in das Hydrochlorid löst man das Destillat in Aethanol und versetzt mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure. Das ausfallende rche Hydrochlorid wird nochmals aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 183-184" (Zers.).
Beispiel 2
1,3,4, 9b- Tetrahy±lro- 5-methyl-2H-indeno J1,2-c] pyndin-2- essigsäuremethylester
Zu einem Gemisch von 18,5 g 1,3,4,9b-Tetrahydro- 5methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin und 41,4 g Kaliumkarbonat in 200 ml Dimethylformamid wird bei 600 unter Rühren die Lösung von 15,3 g Bromessigsäuremethylester in 50 ml Di methylformamid getropft. Man lässt eine Stunde bei 60" weiterreagieren, giesst auf Eiswasser und extrahiert dreimal mit Chloroform. Man dampft die getrockneten Extrakte vollständig ein, löst in 50 ml Methanol und versetzt mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure.
Nach Zugabe von Aether kristallisiert der 1,3 ,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin-2-essigsäuremethylester als Hydrochlorid und wird zur weiteren Reinigung zweimal aus Aethanol umkristallisiert. Smp. des Hydrochlorids 184 bis 185 .
Beispiel 3 4-(1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin2-yl) buttersäureäthylester
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin und 4-Brombuttersäureäthylester werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 186 bis 1880 (aus Aethanol/Aceton).
Beispiel 4 3- (1,3,4, 9b- Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin- 2-yl) propionsäureamid
Ein Gemisch von 18,5 g 1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl2H-indeno [1,2-c] pyridin und 7,1 g Acrylamid in 250 ml Aethanol wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft darauf zur Trockne ein und kristallisiert die zurückbleibende Titelverbindung aus Aethanol um. Smp. 169 bis 170 .
Beispiel 5 3- (1,3,4, 9b- Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin- 2-yl) -N-methylpropionsäureamid
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin und N-Methylacrylamid werden nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 15 Stunden.
Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 200 bis 201 (Aethanol).
Beispiel 6 3-(1,3,4, 9b- Tetrahyclro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin- 2-yl) -N,N-d imethylpro pionsäureamid
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin und N,N-Dimethylacrylamid werden nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 7 Stunden.
Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 219 bis 221 C (Aethanol).
Beispiel 7 3- (1,3,4, 9b- Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyriclin 2-yl)-N-propylpropionsäureamid 1,3 ,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-cl pyridin und N-Propylacrylamid werden nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 20 Stunden.
Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 196 bis 197"aus Aethanol (Zersetzung).
Beispiel 8 N-n-Butyl-3- (1,3,4, 9b-tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2- c] pyridin-2 -yl) propionsäu reamid
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin und N-n-Butylacrylamid werden nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 14 Stunden.
Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 193 bis 194 , aus
Aethanol (Zersetzung).
Beispiel 9
N-Cyclohexyl-3-(1,3,4,9b-tetrahyydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin-2-yl) propionsäureamid
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin und N-Cyclohexylacrylamid werden nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 8 Stunden.
Smp. der Titelverbindung 162,5 bis 163,50 (Aceton).
Beispiel 10 3- (1,3,4, 9b- Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin- 2-yl) propionsäurepiperidid
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin und Acrylsäurepiperidid werden nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 9 Stunden.
Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 219 bis 2210, aus Aethanol (Zersetzung).
Beispiel 11 N-Benzyl-3- (1,3,4,9b-tetrahydro- S-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin-2-yl) propionsäureamid 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin und N-Benzylacrylamid werden nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 8 Stunden.
Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 211 bis 212,5 , aus Aethanol (Zersetzung).
Beispiel 12
3-(1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin 2-yl) -N-phenylpropionsäureamid
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin und N-Phenylacrylamid werden nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 4 Stunden.
Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 207 bis 209 , aus
Aethanol 95%.
Beispiel 13 5(1,3,4, 9b- Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] -pyridin2-yl) valeriansäureamid
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin und 5-Chlorvaleriansäureamid werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 19 Stunden bei 600. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 194 bis 196 , aus Aethanol.
Beispiel 14
1,3,4, 9b- Tetrahydro-S-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyriclinancet- amici
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin und Chloracetamid werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionsdauer 4 Stunden bei 600.
Smp. der Titelverbindung: 167 bis 186 , aus Aceton.
Beispiel 15
3-(1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin
2-yl) propionsäureäthylester
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin und 3-Chlorpropionsäureäthylester werden nach dem in
Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die rohe Titel verbindung wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt,
Kp+0,1 = 161 bis 165 . Smp. des Hydrochlorids der Titelver bindung: 183 bis 184"(Zersetzung, aus Aethanol).
Beispiel 16 3- (1,3,4,9b-Tetrahydro- S-methyl-2H-indeno [1,2-clpyridin- 2-yl) prnpionsäureamid
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-cj pyridin und 3-Chlorpropionsäureamid werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung; 169 bis 170 C (aus Aethanol).
Beispiel 1 7 3-(1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin2-yl)-N-methylpropionsäureamid
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin und 3-Chlor-N-methylpropionsäureamid werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung: 200 bis 201 (aus Aethanol ).
Beispiel 18 3-(1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin2-yl)-N,N-dimethylpropionsäureamul
1,3,4,9b-Tetrahydro 5-methyl-2H-indeno [1 ,2-cj pyridin und 3-Chlor-N, N-dimethylpropionsäureamid werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp.
des Hydrochlorids der Titelverbindung: 219 bis 221 (aus Aethanol).
Beispiel 19 3-(1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin 2-yl) -N- propylpro pionsäureamid 1 ,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1 ,2-c] pyridin und 3-Chlorpropionsäure-N-propylamid werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung: 196 bis 1970 (Zersetzung, aus Aethanol).
Beispiel 20 N-n-Butyl-3-(1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2c] pyridin-2-yl) propionsäureamid 1 ,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1 ,2-c] pyridin und 3-Chlorpropionsäure-N- n-butylamid werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung: 193 bis 1940(Zersetzung, aus Aethanol).
Beispiel 21 N-Cyclohexyl-3-(1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin-20yl)propionsäureamid
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin und 3-Chlorpropionsäure-N-cyclohexylamid werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 162,5 bis 163,5 (aus Aceton).
Beispiel 22 3-(1,3,4, 9b- Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno 11,2-cl pyridin- 2-yl) propionsäurepiperidid 1 ,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin und 3-Chlorpropionsäurepiperidid werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 219 bis 221 (Zersetzung, aus Aethanol).
Beispiel 23 N-Benzyl-3-(1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c] pyridin-2-yl) propionsäureamid
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin und 3-Chlorpropionsäure-N- benzylamid werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung: 211 bis 212,5 # (Zersetzung, aus Aethanol).
Beispiel 24 3-(1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin 2-yl) -N-phenylpropionsäureamid
1 ,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin und 3-Chlorpropionsäure- N-phenylamid werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung: 207 bis 2090 (aus 95 %igem Aethanol).
Beispiel 25 3-(1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin2-yl) propionsäurebenzylester
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin wird mit Acrylsäurebenzylester analog Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als zähflüssiges öl erhalten.
Analyse: berechnet 79,5% C 4,0% N gefunden 79,3% C 3,8% N
Beispiel 26 3-(1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin2-yl)propionsäurebenzylester
1,3,4,9b-Tetrahydro -5 methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin wird mit 3-Chlorpropionsäurebenzylester analog Beispiel 2 umgesetzt und die Titelverbindung als zähflüssiges öl erhalten.
Analyse: berechnet 79,5% C 4,0% N gefunden 79,3% C 3,8% N
Beispiel 27 3-(1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin2-yl)propionsäurephenylester
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1 ,2-cj pyridin wird mit 3-Chlorpropionsäurephenylester analog Beispiel 2 umgesetzt und die Titelverbindung als zähflüssiges öl erhalten.
Analyse: berechnet 79,5% C 6,6% H 4,2% N 9,6% 0 gefunden 79,3% C 6,5% H 4,3% N 9,8% 0
Beispiel 28
3- (1,3,4, 9b- Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno 11,2-cl pyridin-
2-yl) propionsäurepyrrolidid
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin wird mit 3-Chlorpropionsäurepyrrolidid analog Beispiel 2 umgesetzt und die Titelverbindung als zähflüssiges Ö1 erhalten.
Analyse: berechnet 77,4% C 8,4% H 9,0% N 5,2% 0 gefunden 77,1% C 8,2% H 9,2% N 5,4% 0
Beispiel 29
3-(1,3,4,9b-Tetruhydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
2-yl) propionsäuremorpholid
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin wird mit 3-Chlorpropionsäuremorpholid analog Beispiel 2 umgesetzt und die Titelverbindung als zähflüssiges öl erhalten.
Analyse: berechnet 73,6% C 8,0% H 8,6% N 9,8% 0 gefunden 73,8% C 8,2% H 8,3% N 9,6% 0
Beispiel 30
3-(1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
2-yl) propionsäurephenylester 1,3 ,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin wird mit Acrylsäurephenylester analog Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als zähflüssiges öl erhalten.
Analyse: berechnet 79,5% C 6,6% H 4,2% N 9,6% 0 gefunden 79,3% C 6,5% H 4,3% N 9,8% 0
Beispiel 31 3-(1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-cj pyridin- 2-yl) propionsäurepyrrolidid 1,3 ,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1 ,2-c] pyridin wird mit Acrylsäurepyrrolid analog Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als zähflüssiges öl erhalten.
Analyse: berechnet 77,4% C 8,4% H 9,0% N 5,2% 0 gefunden 77,1% C 8,2% H 9,2% N 5,4% 0
Beispiel 32 3- (1,3,4, 9b- Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno (1,2-clpyritiin- 2-yl) propionsäuremorpholid
1,3,4,9b-Tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin wird mit Acrylsäuremorpholid analog Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung als zähflüssiges öl erhalten.
Analyse: berechnet 73,6% C 8,0% H 8,6% N 9,8% 0 gefunden 73,8% C 8,2% H 8,3% N 9,6% 0
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494 PATENTANSPRÜCHE
I. Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydroindenopyridinderivate der Formel I, worin n eine ganzstellige Zahl von 1 bis 4 bedeutet und R für eine O-R,-Gruppe, worin R1 gradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet, oder für eine
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Gruppe steht, worin R2 und R3 je Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder Phenylalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom ein gesättigtes, 5- oder 6-gliedriges heterocyclisches insgesamt ein oder zwei Heteroatome enthaltendes Ringsystem, dessen zweites Heteroatom falls es Stickstoff bedeutet substituiert sein kann, bilden,
und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) die Verbindung der Formel II oder deren Salze mit Verbindungen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt und Y für die Vinylgruppe oder für eine -(CH2)n-X-Gruppe, worin n obige Bedeutung besitzt und X den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, steht, umsetzt, und die Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder deren Säureadditionssalzen gewinnt.
II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltene Tetrahydroindenopyridinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
The present invention relates to a process for the preparation of new tetrahydroindenopyridine derivatives of the formula 1, in which n is an integer from 1 to 4 and R is an O-R1 group, in which R1 is straight-chain or branched lower alkyl, phenyl or phenylalkyl, or for one
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A group in which R2 and R3 each represent hydrogen, a lower alkyl group, a cycloalkyl group of 3 to 7 carbon atoms, a phenyl or phenylalkyl group, or together with the nitrogen atom a saturated, 5- or 6-membered heterocyclic containing a total of one or 2 heteroatoms Ring system, the second heteroatom of which, if it is nitrogen, can be substituted, and their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula 1 are obtained by mixing the compound of the formula II or salts thereof with compounds of the formula III, in which R has the above meaning and y stands for the vinyl group or for a - (CH2) nX group, where n Has the above meaning and X denotes the acid radical of a reactive ester, stands, reacts, and the compounds of the formula I in the form of the free
Bases or their acid addition salts wins.
If Rl stands for a lower alkyl group, this preferably consists of 1 to 5 carbon atoms and is in particular the ethyl or tert-butyl group.
If R2 and R3 together with the nitrogen atom form a heterocycle, this can preferably contain oxygen, sulfur or nitrogen monosubstituted by lower alkyl as the second heteroatom and in particular represent the piperidine, N '(lower) alkylpiperazine or the morpholine ring. If R2 and R3 are lower alkyl groups, these preferably contain 1-5 carbon atoms.
The process can, for example, be carried out by reacting the compound of the formula II or its salts with a compound of the formula III in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in an aromatic hydrocarbon such as toluene or benzene, or in a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or carbon tetrachloride, or in a di (lower) alkylamide of a lower carboxylic acid such as dimethylformamide or a lower alcohol.
The reaction with a compound of the formula Liga, in which R, n and X are as defined above, is optionally carried out in the presence of an acid-binding agent, e.g. an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate, or a tertiary base such as triethylamine, or an excess of the compound of the formula II at temperatures from 50 "to the boiling point of the reaction mixture. Compounds of the formula purple are preferably used in which X is chlorine, bromine, methyl or p-toluenesulfonic acid group.
The reaction with a vinyl carbonyl compound of the formula Ilib, in which R has the above meaning, can be carried out, for example, at temperatures from 20 to the boiling point of the reaction mixture and, if appropriate, in the presence of catalytic amounts of a strongly basic condensing agent, e.g.
Benzyltrimethylammonium hydroxide.
After the reaction has ended, the reaction product can be isolated and purified by known methods.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. They have specific anti-stress effects. In this way, they inhibit the aggression generated by isolation in mice.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.1 to 3 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 20 to 80 mg.
For oral administration, the partial doses contain about 7 to 40 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
Due to their specific anti-aggression effect, the substances can be used to treat aggressive states of excitement and all psychological and psychosomatic disorders in which aggression is etiologically involved. For example, the 5-methyl-1,3,4,9b-tetrahydro-2H-indeno [1,2-c] pyridine-2-propionic acid ethyl ester.
In higher doses, the substances also have central depressant effects, as in experiments on mice, e.g. in the light barrier test.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 1 to 30 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 50 to 150 mg.
For oral administration, the partial doses contain about 15 to 75 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
Due to their central depressant effect, the substances can be used in psychiatry e.g. for the treatment and prophylaxis of states of excitement and for the therapy of mania use.
The compounds of the formula I or
their physiologically tolerable acid addition salts are administered alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically inert adjuvants.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 Ethyl 3- (1,3,4,3 tetrahydro-5-methylene-2H-indeno 11 2-cl -pyridin-2-yl) propionate
A mixture of 12.5 g of 1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl2H-indeno [1,2-c] pyridine and 8.8 ml of ethyl acrylate is heated to 80 "in 100 ml of ethanol for 3 hours and then added The residue is distilled in a high vacuum, the title compound passing over at 16,11650 / 0.1 Torr.
To convert the base into the hydrochloride, the distillate is dissolved in ethanol and the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid is added. The precipitated rche hydrochloride is recrystallized again from ethanol. 183-184 "(dec.).
Example 2
1,3,4,9b-Tetrahy ± lro-5-methyl-2H-indeno J1,2-c] pyndin-2-acetic acid methyl ester
To a mixture of 18.5 g of 1,3,4,9b-tetrahydro-5methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and 41.4 g of potassium carbonate in 200 ml of dimethylformamide, the solution of 15 , 3 g of methyl bromoacetate in 50 ml of dimethylformamide were added dropwise. The reaction is allowed to continue for one hour at 60 ", poured into ice water and extracted three times with chloroform. The dried extracts are evaporated completely, dissolved in 50 ml of methanol and the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid is added.
After the addition of ether, the 1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine-2-acetic acid methyl ester crystallizes as the hydrochloride and is recrystallized twice from ethanol for further purification. M.p. of the hydrochloride 184-185.
Example 3 4- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin2-yl) butyric acid ethyl ester
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and ethyl 4-bromobutyrate are reacted according to the method described in Example 2. Mp. Of the hydrochloride of the title compound 186 to 1880 (from ethanol / acetone).
Example 4 3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin-2-yl) propionic acid amide
A mixture of 18.5 g of 1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl2H-indeno [1,2-c] pyridine and 7.1 g of acrylamide in 250 ml of ethanol is refluxed for 6 hours. It is then evaporated to dryness and the title compound that remains is recrystallized from ethanol. M.p. 169 to 170.
Example 5 3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin-2-yl) -N-methylpropionic acid amide
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and N-methylacrylamide are reacted according to the method described in Example 4. Reaction time 15 hours.
Mp. Of the hydrochloride of the title compound 200 to 201 (ethanol).
Example 6 3- (1,3,4,9b-Tetrahyclro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin-2-yl) -N, N-α-methylpropionic acid amide
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and N, N-dimethylacrylamide are reacted according to the method described in Example 4. Response time 7 hours.
Mp. Of the hydrochloride of the title compound 219 to 221 C (ethanol).
Example 7 3- (1,3,4, 9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyriclin 2-yl) -N-propylpropionamide 1,3, 4,9b-Tetrahydro-5- Methyl-2H-indeno [1,2-cl pyridine and N-propyl acrylamide are reacted according to the method described in Example 4. Reaction time 20 hours.
Mp. Of the hydrochloride of the title compound 196 to 197 "from ethanol (decomposition).
Example 8 N-n-Butyl-3- (1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin-2-yl) propionic acid amide
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and N-n-butyl acrylamide are reacted according to the method described in Example 4. Reaction time 14 hours.
M.p. of the hydrochloride of the title compound 193 to 194
Ethanol (decomposition).
Example 9
N -cyclohexyl-3- (1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin-2-yl) propionic acid amide
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and N-cyclohexyl acrylamide are reacted according to the method described in Example 4. Response time 8 hours.
Title compound 162.5 to 163.50 (acetone).
Example 10 3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin-2-yl) propionic acid piperidide
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and acrylic acid piperidide are reacted according to the method described in Example 4. Response time 9 hours.
Mp. Of the hydrochloride of the title compound 219 to 2210, from ethanol (decomposition).
Example 11 N-Benzyl-3- (1,3,4,9b-tetrahydro-S-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin-2-yl) propionic acid amide 1,3,4,9b-tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and N-benzyl acrylamide are reacted according to the method described in Example 4. Response time 8 hours.
Mp. Of the hydrochloride of the title compound 211 to 212.5, from ethanol (decomposition).
Example 12
3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin 2-yl) -N-phenylpropionic acid amide
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and N-phenylacrylamide are reacted according to the method described in Example 4. Reaction time 4 hours.
Mp. Of the hydrochloride of the title compound 207 to 209, from
Ethanol 95%.
Example 13 5 (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] -pyridin2-yl) valeric acid amide
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and 5-chlorovaleric acid amide are reacted according to the method described in Example 2. Reaction time 19 hours at 600. Mp. Of the hydrochloride of the title compound 194 to 196, from ethanol.
Example 14
1,3,4,9b-Tetrahydro-S-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyriclinancet-amici
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and chloroacetamide are reacted according to the method described in Example 2. Reaction time 4 hours at 600.
M.p. of the title compound: 167 to 186, from acetone.
Example 15
3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2- c] pyridine
2-yl) propionic acid ethyl ester
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and 3-chloropropionic acid ethyl ester are according to the in
Example 2 described method implemented. The crude title compound is purified by distillation in a high vacuum,
Kp + 0.1 = 161 to 165. M.p. of the hydrochloride of the title compound: 183 to 184 "(decomposition, from ethanol).
Example 16 3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-S-methyl-2H-indeno [1,2-clpyridin-2-yl) propionic acid amide
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-cj pyridine and 3-chloropropionic acid amide are reacted according to the method described in Example 2. M.p. of the title compound; 169 to 170 C (from ethanol).
Example 1 7 3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin2-yl) -N-methylpropionic acid amide
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and 3-chloro-N-methylpropionamide are reacted according to the method described in Example 2. Mp. Of the hydrochloride of the title compound: 200 to 201 (from ethanol).
Example 18 3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin2-yl) -N, N-dimethylpropionic acid amul
1,3,4,9b-Tetrahydro 5-methyl-2H-indeno [1,2-cj pyridine and 3-chloro-N, N-dimethylpropionamide are reacted according to the method described in Example 2. M.p.
of the hydrochloride of the title compound: 219 to 221 (from ethanol).
Example 19 3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin 2-yl) -N-propylpropionic acid amide 1, 3,4,9b-tetrahydro-5 Methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and 3-chloropropionic acid-N-propylamide are reacted according to the method described in Example 2. Mp. Of the hydrochloride of the title compound: 196 to 1970 (decomposition, from ethanol).
Example 20 Nn-Butyl-3- (1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2c] pyridin-2-yl) propionic acid amide 1, 3,4,9b-Tetrahydro-5- Methyl-2H-indeno [1, 2-c] pyridine and 3-chloropropionic acid-N-n-butylamide are reacted according to the method described in Example 2. Mp. Of the hydrochloride of the title compound: 193 to 1940 (decomposition, from ethanol).
Example 21 N-Cyclohexyl-3- (1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin-20yl) propionic acid amide
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and 3-chloropropionic acid-N-cyclohexylamide are reacted according to the method described in Example 2. M.p. of the title compound: 162.5 to 163.5 (from acetone).
Example 22 3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno 11,2-cl pyridin-2-yl) propionic acid piperidide 1, 3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H- Indeno [1,2-c] pyridine and 3-chloropropionic acid piperidide are reacted according to the method described in Example 2. Mp. Of the hydrochloride of the title compound 219 to 221 (decomposition, from ethanol).
Example 23 N-Benzyl-3- (1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin-2-yl) propionic acid amide
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and 3-chloropropionic acid-N-benzylamide are reacted according to the method described in Example 2. Mp. Of the hydrochloride of the title compound: 211 to 212.5 # (decomposition, from ethanol).
Example 24 3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin 2-yl) -N-phenylpropionic acid amide
1, 3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and 3-chloropropionic acid-N-phenylamide are reacted according to the method described in Example 2. Mp. Of the hydrochloride of the title compound: 207 to 2090 (from 95% ethanol).
Example 25 Benzyl 3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin2-yl) propionate
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine is reacted with acrylic acid benzyl ester analogously to Example 1 and the title compound is obtained as a viscous oil.
Analysis: calculated 79.5% C 4.0% N found 79.3% C 3.8% N
Example 26 Benzyl 3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin2-yl) propionate
1,3,4,9b-Tetrahydro -5 methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine is reacted with 3-chloropropionic acid benzyl ester analogously to Example 2 and the title compound is obtained as a viscous oil.
Analysis: calculated 79.5% C 4.0% N found 79.3% C 3.8% N
Example 27 Phenyl 3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridin2-yl) propionate
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1, 2-cj pyridine is reacted with 3-chloropropionic acid phenyl ester analogously to Example 2 and the title compound is obtained as a viscous oil.
Analysis: Calculated 79.5% C 6.6% H 4.2% N 9.6% O found 79.3% C 6.5% H 4.3% N 9.8% O
Example 28
3- (1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno 11,2-cl pyridine-
2-yl) propionic acid pyrrolidide
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine is reacted with 3-chloropropionic acid pyrrolidide as in Example 2 and the title compound is obtained as a viscous oil.
Analysis: Calculated 77.4% C 8.4% H 9.0% N 5.2% O found 77.1% C 8.2% H 9.2% N 5.4% O
Example 29
3- (1,3,4,9b-Tetruhydro-5-methyl-2H-indeno [1,2- c] pyridine
2-yl) propionic acid morpholide
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine is reacted with 3-chloropropionic acid morpholide as in Example 2 and the title compound is obtained as a viscous oil.
Analysis: Calculated 73.6% C 8.0% H 8.6% N 9.8% O found 73.8% C 8.2% H 8.3% N 9.6% O
Example 30
3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2- c] pyridine
Phenyl 2-yl) propionate 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine is reacted with phenyl acrylate as in Example 1 and the title compound is obtained as a viscous oil.
Analysis: Calculated 79.5% C 6.6% H 4.2% N 9.6% O found 79.3% C 6.5% H 4.3% N 9.8% O
Example 31 3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-cj pyridin-2-yl) propionic acid pyrrolidide 1,3, 4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H -indeno [1,2-c] pyridine is reacted with acrylic acid pyrrolide analogously to Example 1 and the title compound is obtained as a viscous oil.
Analysis: Calculated 77.4% C 8.4% H 9.0% N 5.2% O found 77.1% C 8.2% H 9.2% N 5.4% O
Example 32 3- (1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno (1,2-clpyritiin-2-yl) propionic acid morpholide
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine is reacted with acrylic acid morpholide analogously to Example 1 and the title compound is obtained as a viscous oil.
Analysis: Calculated 73.6% C 8.0% H 8.6% N 9.8% O found 73.8% C 8.2% H 8.3% N 9.6% O
EMI4.1
EMI4.2
494 PATENT CLAIMS
I. A process for the preparation of new tetrahydroindenopyridine derivatives of the formula I, wherein n is an integer from 1 to 4 and R is an O-R, group, wherein R1 is straight-chain or branched lower alkyl, phenyl or phenylalkyl, or for a
EMI4.3
A group in which R2 and R3 are each hydrogen, a lower alkyl group, a cycloalkyl group of 3 to 7 carbon atoms, a phenyl or phenylalkyl group or, together with the nitrogen atom, a saturated, 5- or 6-membered heterocyclic ring system containing a total of one or two heteroatoms , the second hetero atom of which, if it is nitrogen, can be substituted,
and their acid addition salts, characterized in that a) the compound of the formula II or salts thereof with compounds of the formula III, in which R has the above meaning and Y for the vinyl group or for a - (CH2) nX group, in which n has the above meaning and X is the acid radical of a reactive ester, is, reacts, and the compounds of formula I are obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
II. Tetrahydroindenopyridine derivatives of the formula I and their acid addition salts obtained by the process according to claim I.