Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Carbonsäuren bzw.
Carbonsäurederivaten, welche eine starke entzündungshemmende Wirkung und eine niedrige Toxizität aufweisen, aus neuen Zwischenprodukten.
Bisher sind verschiedene Arten entzündungshemmender Mittel vom sogenannten Nichtsteroidtypus synthetisiert worden. Ein Vertreter davon ist das Markenprodukt Phenyl butazon , nämlich 4-Butyl- 1 ,2-diphenyl-pyrazolidin-3 S-dion, welch es man als eines der wirksamsten entzündungshemmenden Mittel ansieht. Es wurden ausführliche Versuche unternommen, um wirksamere und vor allem weniger toxische entzündungshemmende Mittel zu finden.
Die vorliegende Erfindung erlaubt nun die Herstellung von neuen Verbindungen, welche als entzündungshemmende Mittel vom Nichtsteroidtypus mit ausserordentlich hoher entzündungshemmender Wirkung brauchbar sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen entsprechen der Formel:
EMI1.1
worin R1 einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, R2 eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, -OM, worin M ein Äquivalent eines salzbildenden Kations darstellt, oder eine Aminogruppe.
R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, X ein Halogenatom und n die ganze Zahl 2 oder 3 bedeuten.
Die neuen Ausgangsmaterialien für die cyclischen Carbonsäuren bzw. Carbonsäurederivate der Formel (I) entsprechen der Formel:
EMI1.2
worin die verschiedenen Symbole die gleichen Bedeutungen wie oben haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben eine bessere entzündungshemmende Wirkung als Phenylbutazon und besitzen überdies einen ziemlich niedrigen Toxizitätswert, wobei die Verbindungen ausserdem noch analgetische und antipyretische Wirkungen zeigen.
Die cyclischen Carbonsäuren bzw. Carbonsäurederivate der Formel (I), wie sie erfindungsgemäss erhalten werden, können daher mit Sicherheit als entzündungshemmende Mittel und mit weniger Risiko als Phenylbutazon Verwendung finden, wobei sie gleichzeitig noch als Analgetika und Antipyretika wirken.
In den obigen Formeln enthalten die Alkylreste und Cycloalkylreste R1 vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und können unverzweigt oder verzweigt sein. Als Alkyl- und Cycloalkylreste kommen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylreste in Frage, wobei vor allem der Cyclohexylrest sich als interessant erwiesen hat. Die Alkoxyreste R2 sind niedrige Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxyreste, Äthoxyreste, Propoxyreste und Butoxyreste.
Die Alkylreste R3 sind vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Isobutylreste.
Die Halogenatome X können Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sein.
Typische Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden:
6-Chlor-5-cyclohexylindan- 1-carbonsäure, 6-Brom-5-cyclohexylindan- 1-carbonsäure, 7-Chlor-6-cyclohexyltetralin- 1-carbonsäure,
6-Chlor-5-methylindan- 1-carbonsäure,
6-Chlor-5-äthylindan- 1-carbonsäure,
6-Chlor-5-propylindan- 1-carbonsäure,
6-Chlor-5-isopropylindan-1-carbonsäure,
6-Chlor-5-n-butylindan- 1-carbonsäure,
6-Chlor-5-isobutylindan- 1-carbonsäure,
6-Chlor-5-cyclohexyl-1-methylindan-1-carbonsäure, 6-Chlor-5-cyclohexyl-1-äthylindan- 1-carbonsäure,
6-Chlor-5-cyclohexyl-1-propylindan- 1-carbonsäure, 7-Chlor-6-cyclohexyl-1-methyltetralin- 1-carbonsäure,
7-Chlor-6-cyclohexyl-1-äthyltetralin- 1-carbonsäure, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze, wie die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Aluminiumsalze usw.,
ferner niedere Alkylester davon, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylester usw., sowie Carbonsäureamide davon.
Die cyclischen Carbonsäuren bzw. Carbonsäurederivate der Formel (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel:
EMI1.3
worin alle Symbole die obigen Bedeutungen haben, halogeniert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:
EMI1.4
worin R1, R2, R3 und n die obigen Bedeutungen haben, einer intramolekularen Ringschlussreaktion unterwirft, wodurch eine cyclische Verbindung der Formel:
EMI1.5
worin die angegebenen Symbole jeweils die obigen Bedeutungen haben, erhalten wird, worauf man die Verbindungen der Formel (IV) reduziert, um Verbindungen der Formel (II) zu erhalten. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) aus den Verbindungen der Formel (III) ist im schweizerischen Patent Nr. 545 261 (Gesuch Nr. 7213/70) beschrieben.
Die Verbindung der Formel (II) wird erfindungsgemäss halogeniert. Die Halogenierung kann so erfolgen, dass man die Verbindung der Formel (II) mit einem Halogenierungsmittel, wie z. B. einem Halogen, wie beispielsweise Chlor, Brom usw., oder eine Halogenverbindung, wie z. B. Sulfurylchlorid usw., in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthylendichlorid, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Acetonitril, Essigsäure usw., umsetzt.
Die Halogenierung erfolgt im allemeinen unter Verwen dung einer Metall- oder Nichtmetall-Halogenverbindung als Katalysator, welche die Ionisierung des Halogenatoms zu beschleunigen vermag. Solche Verbindungen sind beispielsweise Aluminiumchlorid, Ferrichlorid, Zinkchlorid, Antimontrichlorid, Antimonpentachlorid, Stannochlorid und andere Metall-Halogenverbindungen, sowie Bortrifluorid und andere Nichtmetall-Halogenverbindungen.
Das Halogenierungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge im Bereiche von ungefähr 1 bis ungefähr 3 Mol und vorzugsweise im Bereiche von ungefähr 1 bis ungefähr 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet.
Der Katalysator wird im allgemeinen in einer Menge im Bereiche von ungefähr 0,5 bis ungefähr 3 und vorzugsweise im Bereiche von ungefähr 1 bis ungefähr 2 Äquivalenten der Verbindung der Formel (II) verwendet.
Die Halogenierungstemperatur liegt im allgemeinen bei etwa -70 bis etwa 50 C.
Beim obigen Verfahren wird die Verbindung der Formel (II) erhalten, welche aus dem Reaktionsgemisch leicht in an sich bekannter Weise, z. B. durch Verdampfen des Lösungsmittels, Umkristallisieren, Destillieren usw., gewonnen werde kann.
Die Verbindungen der Formel (III), bei welchen R3 ein Wasserstoffatom darstellt, können beispielsweise so erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.1
mit einem Kohlensäureester der Formel (CO(ORs)2, worin Rs einen Alkylrest darstellt, oder mit einem Ester einer Halogenkohlensäure der Formel (R5O)COX", worin Rs einen Alkylrest und X" ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel:
EMI2.2
worin R5 ein Alkylrest ist, erhalten wird, worauf man die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel:
: X'-(CH2)n-1R6 worin R6 eine Alkoxycarbonyl- oder Nitrilgruppe und X' ein Halogenatom bedeuten, oder mit einer Verbindung der Formel CH2 =CHR6 (falls n = 3 ist) umsetzt, wodurch eine Verbindung der Formel:
COOR5
COLOR Rl-·ÖOiCH2)niR6
ON erhalten wird, worauf man die so erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert, um eine Verbindung der Formel:
EMI2.3
zu erhalten.
Diese Verbindung kann in an sich bekannter Weise in ein reaktionsfähiges Derivat der -COOH-Gruppe übergeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (III), bei welchen R3 einen Alkylrest darstellt, lassen sich beispielsweise so herstellen, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI2.4
worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel: X'-(CH2)01-R6 oder CH2=CHR6 worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, umsetzt, um eine Verbindung der Formel:
EMI2.5
zu erhalten, worauf man die so erhaltene Verbindung hydroly siert, um die gewünschte Verbindung der Formel:
EMI2.6
zu erhalten. Die so erhaltene Verbindung lässt sich in an sich bekannter Weise in die entsprechenden reaktionsfähigen Derivate der -COOH-Gruppe überführen.
Die Verbindungen der Formel (III), bei denen n die Zahl 2 bedeutet, lassen sich auch nach den folgenden Stufen herstellen:
EMI3.1
<tb> <SEP> Rl-·cCR
<tb> <SEP> RlacoR3
<tb> <SEP> NCCH2COOR <SEP> t <SEP> R <SEP> ' <SEP> OOC-CH22v00R <SEP> '
<tb> <SEP> R3 <SEP> R
<tb> <SEP> R <SEP> ,CN <SEP> R <SEP> 5 <SEP> CCR'
<tb> R <SEP> -c <SEP> -C=C'
<tb> <SEP> 1 <SEP> XCOOR <SEP> I <SEP> SCOOR
<tb> <SEP> HCN <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Salz <SEP> davon <SEP> | <SEP> HCN <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Salz <SEP> davon
<tb> <SEP> R <SEP> 91¯CH <SEP> R <SEP> I <SEP> C <SEP> COOR
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> COOR <SEP> ' <SEP> Rfl· <SEP> f <SEP> 0CR
<tb> <SEP> ON
<tb> <SEP> H <SEP> ydrolyse <SEP> Hydrolyse
<tb> <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> <SEP> Rlef¯cH2¯coo;
;i <SEP> ( <SEP> III)
<tb> <SEP> COOH
<tb>
Die beim vorliegenden Verfahren gebildete Verbindung erhält man im allgemeinen in Form eines racemischen Gemisches, so dass man diese Mischung gewünschtenfalls in üblicher Weise in die einzelnen optischen Isomeren aufspalten kann.
Bei den erhaltenen Verbindungen lassen sich die freien Carbonsäuregruppen in ihre Derivate, z. B. Säureester, Säurehalogenide, Säureamide, Säureanhydride usw., überführen, oder man kann ein Derivat einer Carboxylgruppe in einem geeigneten Stadium des Verfahrens in an sich bekannter Weise in ein beliebiges anderes Derivat überführen, beispielsweise indem man den Ester durch Behandlung mit Ammoniak in das entsprechende Carbonsäureamid überführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle entzündungshemmende, analgetische, antipyretische oder antirheumatische Mittel, ohne dass sie irgendwelche unerwünschten Nebenwirkungen verursachen würden. Sie lassen sich als solche oder in Form von Mischungen mit üblichen Trägermitteln oder Hilfsstoffen in einer beliebigen medizinischen Form, z. B. in Form von Tabletten, Granalien, Pulvern, Kapseln oder in Form von Injektionslösungen, verabreichen. Die Dosen der Verbindungen der Formel (I) schwanken je nach dem Ernst der Erkrankung, der Art der Verbindungen der Formel (I) usw. Im allgemeinen wird man Dosierungen im Bereiche von ungefähr 10 bis ungefähr 2000 mg bei oraler Verabreichung und von ungefähr 10 bis ungefähr 1000 mg bei der Injektion pro Tag bei erwachsenen Personen anwenden.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.
Die Teile bedeuten jeweils Gewichtsteile, soweit nichts anderes ausgesagt wird, und verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3.
Herstellung der Ausgangsprodukte a) Herstellung der Verbindungen der Formel (III) (1) Eine Alkoholatlösung, erhalten aus 13 Vol.-Teilen Äthanol und 0,517 Teil metallischem Natrium, wird unter vermindertem Druck eingedampft, so dass das Äthanol weitgehend entfernt wird. Dem Rückstand wird tropfenweise eine Mischung von 10 Vol.-Teilen Toluol, 13 Vol.-Teilen Diäthylcarbonat und 4,3 Teilen p-Cyclohexylphenylacetonitril zugegeben. Das Gemisch wird dann eingedampft, um das Äthanol zu entfernen, wobei man der Mischung im Zuge der Verdampfung des Äthanols Toluol zugibt. Nach dem Kühlen gibt man 3,58 Teile Äthylbromacetat zur Mischung hinzu und erhitzt das ganze Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluss.
Nach dem Kühlen wird das erhaltene Gemisch in Eiswasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen; getrocknet und unter vermin dertem Druck destilliert, wobei man 6,0 Teile a-(p-Cyclo hexylphenyl)-a-cyanobernsteinsäurediäthylester erhält. Der Ester wird in 50 Vol.-Teilen Äthylenglycol gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von 8 Teilen Kaliumhydroxyd während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird das erhaltene Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol erhält man p Cyclohexylphenylbernsteinsäure vom Smp. 182-185 C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 69,56 H 7,30%
Gefunden: C 69,45 H 7,30% (2) Eine Mischung von 30 Teilen p-Cyclohexylacetophenon, 19 Teilen Äthylcyanacetat, 2,7 Teilen ss-Alanin, 7,5 Vol. Teilen Essigsäure und 50 Vol.-Teilen Benzol wird während
10 Stunden bei 90 bis 100" C unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man das Gemisch mit 100 Vol.-Teilen Benzol und wäscht mit Wasser. Die Benzolschicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird der Vakuumdestillation unterzogen, wobei man Äthyl-2-cyano-3 (p-cyclohexylphenyl)-2-butenoat in Form eines öligen Produktes vom Siedepunkt 180 bis 185" C/3 mm Hg erhält.
Elementaranalyse C1gH23NO2:
Berechnet: C 76,73 H- 7,80 N 4,71%
Gefunden: C 76,96 H 7,89 N 4,85%
Zu einer Lösung von 25 Teilen Äthyl-2-cyano-3-(p cyclohexylphenyl)-2-butenoat in 50%igem Äthanol gibt man 7,7 Teile Kaliumcyanid hinzu, worauf man das Gemisch während 30 Minuten auf einem Wasserbade erhitzt. Nach dem
Kühlen wird das Gemisch mit Salzsäure angesäuert, wodurch eine ölige Substanz ausgeschieden wird. Diese ölige Substanz wird in 200 Vol.-Teilen 50%igem Äthanol gelöst und mit
30 Teilen Kaliumhydroxyd erhitzt. Das Gemisch wird unter Rückfluss während 16 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das erhaltene Gemisch eingedampft, um das Äthanol unter vermindertem Druck zu entfernen. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Salzsäure unter
Kühlen angesäuert. Die ausgeschiedene Substanz wird mit Äthyläther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit Wasser ge waschen, getrocknet und eingedampft, wobei der Äther beseitigt wird. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2-Methyl-2-(p-cyclohexylphenyl)-bernsteinsäure in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 164-165" C erhält.
Elementaranalyse C17H2204:
Berechnet: C 70,32 H 7,64%
Gefunden: C 70,23 H 7,67%
In ähnlicher Weise wie unter (1) und (2) beschrieben kann man die folgenden Verbindungen herstellen: p-Isopropylphenylbernsteinsäure vom Smp. 178-180 C und p-Isobutylphenylbernsteinsäure vom Smp. 151,5-1540 C.
(3) Einem Alkoholat, erhalten aus 257 Vol.-Teilen Ätha nol und 10,3 Teilen metallischem Natrium, gibt man tropfen weise eine Mischung von 69 Vol.-Teilen Toluol, 84,5 Teilen p-Cyclohexylphenylacetonitril und 250 Teilen Diäthylcar bonat hinzu. Das Gemisch wird unter Rühren erhitzt, um das Äthanol, das mit zunehmender Reaktion erzeugt worden ist, zu verdampfen, während man dem Gemisch nach Massgabe des verdampften Äthanols so lange Toluol hinzugibt, bis die
Verdampfung von Äthanol aufgehört hat. Nach dem Kühlen wird das erhaltene Gemisch mit verdünnter Essigsäure angesäuert, worauf man die wässrige Schicht mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 97,8 Teile Äthyl-a-cyano-a-(p-cyclohexylphenyl)-acetat erhält.
Der so erhaltene Ester wird in 98 Vol.-Teilen tert.-Butanol gelöst und die Lösung bei 4OM5 C gerührt, wobei man abwechslungsweise 3,5 Vol.-Teile einer gesättigten Methanollösung von Kaliumhydroxyd und eine tert.-Butanollösung von 40,4 Teilen Acrylnitril hinzugibt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während 1t/2 Stunden gerührt, gekühlt und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Extraktion der wässrigen Schicht mittels Äthyläther liefert 92,3 Teile a-Carbäthoxy-a-(p-cyclohexylphenyl)-glutaroni tnl. Der so erhaltene Ester wird in 100 Vol.-Teilen Äthanol gelöst und die Lösung in Gegenwart von 100 Vol.-Teilen Wasser und 100 Teilen Kaliumhydroxyd während 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Kühlen wird Wasser zu dem erhaltenen Gemisch zugegeben und diese Mischung dann mit Äthyläther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mittels Salzsäure angesäuert und mit Äthyläther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan erhält man 2 (p-Cyclohexylphenyl)-glutarsäure vom Smp. 95-97,5" C (enthaltend Kristallisationslösungsmittel).
Elementaranalyse:
Berechnet: C 70,32 H 7,64%
Gefunden: C 71,51 H 8,30% b) Herstellung der Verbindungen der Formel IV (1) Eine Mischung von 12,5 Teilen p-Cyclohexylphenylbernsteinsäure und 60 Vol.-Teilen Essigsäureanhydrid wird während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit n-Hexan gewaschen, wobei man 10,1 Teile rohe Kristalle, bestehend aus p-Cyclohexylphenylbernsteinsäureanhydrid, erhält. Durch Umkristallisieren aus n Hexan erhält man Kristalle vom Smp. 114-117" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,41 H 7,02%
Gefunden: C 73,25 H 7,03%
9 Teile Aluminiumchlorid werden zu 75 Vol.-Teilen Me thylenchlorid unter Eiskühlung und unter Rühren hinzuge geben. Das Gemisch wird tropfenweise mit einer Lösung von
7,8 Teilen der rohen Kristalle, bestehend aus p-Cyclohexylphenylbernsteinsäureanhydrid, erhalten nach den obigen Angaben, in 45 Vol.-Teilen Methylenchlorid versetzt. Das ge samte Gemisch wird unter Eiskühlung während 1 Stunde und hierauf bei Zimmertemperatur während mehreren Stunden gerührt. Die erhaltene Mischung wird in Eiswasser gegossen und hierauf mit Salzsäure versetzt. Die Methylenchlorid schicht wird isoliert, mit Wasser gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt und unter verminder tem Druck behandelt, um das Methylenchlorid zu verdamp fen.
Der Rückstand wird mit n-Hexan gewaschen und aus
90 Vol.-Teilen Ligroin kristallisiert, wobei man die 3-Oxo-5 cyclohexylindan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kri stallen vom Smp. 111-115" C erhält.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,41 H 7,02%
Gefunden: C 74,32 H 6,90% (2) In ähnlicher Weise wie in Absatz (1) behandelt man
2-(p-Cyclohexylphenyl)-glutarsäure mit Essigsäureanhydrid, wodurch man 2-(p-Cyclohexylphenyl)-glutarsäureanhydrid in einer Ausbeute von 92% erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von 1 Vol.-Teil Benzol auf 2 Vol.-Teile He .xan erhält man Kristalle vom Smp. 103-104 C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,97 H 7,40%
Gefunden: C 75,02 H 7,43%
Zu einer Polyphosphorsäure, erhalten aus 80 Teilen Phosphorpentoxyd und 88 Teilen Phosphorsäure, gibt man
18,8 Teile der rohen Kristalle von 2-(p-Cyclohexylphenyl)glutarsäureanhydrid, erhalten nach den obigen Angaben, hinzu und erhitzt dann während 15 Minuten auf 120 bis 1300 C.
Nach dem Kühlen versetzt man das erhaltene Gemisch mit
Eiswasser, wodurch Kristalle anfallen. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 4-Oxo-6 cyclohexyltetralin- 1 -carbonsäure in quatitativer Ausbeute erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthyl äther und Petroläther erhält man farblose Kristalle vom Smp.
108,5-110 C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,97 H 7,40%
Gefunden: C 74,84 H 7,36% (3) Eine Mischung von 5,0 Teilen p-Isopropylphenylbernsteinsäure und 25 Vol.-Teilen Essigsäureanhydrid wird unter Rückfluss während 1l/2 Stunden erhitzt. Der Über schuss an Essigsäureanhydrid und an erzeugter Essigsäure wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen, wobei man 4,46 Teile rohe Kristalle von p-Isopropylphenylbernsteinsäureanhydrid erhält.
Durch Umkristallisieren aus Petroläther erhält man Kristalle vom Smp. 83,5-85" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 71,54 H 6,47%
Gefunden: C 71,38 H 6,41%
Zu 22 Vol.-Teilen Methylenchlorid gibt man 2,9 Teile Aluminiumchlorid hinzu, worauf man unter Eiskühlung rührt.
Dann wird das Gemisch mit einer Lösung von 2,18 Teilen p Isopropylphenylbernsteinsäureanhydrid in 22 Vol.-Teilen Methylenchlorid versetzt und hierauf während 11/2 Stunden unter Eiskühlung und anschliessend während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird in Eiswasser gegossen und dann mit Salzsäure versetzt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit n-Hexan gewaschen, wobei man 1,80 Teile rohe Kristalle von 3-Oxo-5-isopropylindan-1carbonsäure erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthyläther und Petroläther erhält man Kristalle vom Smp. 102-104,5" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 71,54 H 6,47%
Gefunden: C 71,56 H 6,52% (4) Eine Mischung von 5,0 Teilen p-Isobutylphenylbernsteinsäure und 25 Vol.-Teilen Essigsäureanhydrid wird unter Rückfluss während 1l/2 Stunden erhitzt. Der Überschuss an Essigsäureanhydrid und an als Nebenprodukt angefallener Essigsäure wird aus dem erhaltenen Gemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Durch Waschen des Rückstandes mittels n-Hexan erhält man 4,09 Teile rohe Kristalle, bestehend aus p-Isobutylphenylbernsteinsäureanhy- drid. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Leichtbenzin und n-Hexan erhält man Kristalle vom Smp. 44,5 bis 45,5" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 72,39 H 6,94%
Gefunden: C 72,40 H 7,02%
Zu 22 Vol.-Teilen Methylenchlorid gibt man 2,93 Teile Aluminiumchlorid hinzu, worauf man das Gemisch unter Eiskühlung rührt. Dann wird das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 2,32 Teilen der rohen Kristalle von p-Iso butylphenylbernsteinsäureanhydrid, wie sie nach den obigen
Angaben erhalten worden sind, in 22 Vol.-Teilen Methylen chlorid versetzt, worauf man unter Eiskühlung während 11/2
Stunden und hierauf während 2 Stunden bei Zimmertempe ratur rührt. Das erhaltene Gemisch wird in Eiswasser gegos sen und hierauf mit Salzsäure versetzt. Die Methylenchlorid schicht wird isoliert, mit Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Durch Waschen des
Rückstandes mittels n-Hexan erhält man 1,94 Teile rohe Kri stalle, bestehend aus 3-Oxo-5-isobutylindan- 1-carbonsäure.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Leichtbenzin und Benzol erhält man Kristalle vom Smp. 80,5-82" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 72,39 H 6,94%
Gefunden: C 72,28 H 7,02% (5) In eine Mischung von 1,84 Teilen fein gepulvertem wasserfreiem Aluminiumchlorid und 15 Vol.-Teilen Methylenchlorid wird tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von 1,70 Teilen 2-Methyl-2-(p-cyclohexylphenyl)-bernsteinsäureanhydrid in 10 Vol.-Teilen Methylenchlorid eingerührt.
Das gesamte Gemisch wird dann während 2 Stunden unter Eiskühlung und hierauf während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man es über Nacht stehen lässt. Das erhaltene Gemisch wird hierauf unter Eiskühlung mit Eisflocken, konzentrierter Salzsäure und Chloroform versetzt und gründlich geschüttelt. Die abgetrennte untere Schicht wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit n-Hexan versetzt und das Gemisch stehengelassen, wobei man 1-Methyl-3-oxo-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 119-127" C erhält.
Elementaranalyse C17H20O3:
Berechnet: C 74,97 H 7,40%
Gefunden: C 75,23 H 7,43% c) Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (II) (1) Zu Zinkamalgam, erhalten aus 10 Teilen Zinkpulver und 1 Teil Mercurichlorid, gibt man 7,5 Vol.-Teile Wasser, 10.-Teile konzentrierte Salzsäure. 10 Vol.-Teile Toluol und 1 Teil der nach den obigen Angaben erhaltenen 3-Oxo-5 cyclohexylindan- 1-carbonsäure hinzu.
Das ganze Gemisch wird unter Rückfluss unter kräftigem Rühren erhitzt, wobei man 4mal in ungefähr 3stündigen Abständen jeweils 5 Vol.-Teile konzentrierte Salzsäure und 1 Teil 3 -Oxo-5-cyclohexylindan 1 -carbonsäure hinzugibt. Es wird insgesamt während 30 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wird in Wasser gegossen und hierauf mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle entfärbt und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Auf diese Weise erhält man 5-Cyclohexylindan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 140-144" C. Die Ausbeute beträgt 2,6 Teile.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 78,67 H 8,25%
Gefunden: C 78,50 H 8,38% (2) Zu Zinkamalgam, erhalten aus 64,6 Teilen Zinkpulver und 6,46 Teilen Mercurichlorid, gibt man 65 Vol.-Teile Wasser, 97 Vol.-Teile konzentrierte Salzsäure, 160 Vol.-Teile Toluol, 6,5 Vol.-Teile Essigsäure und 19,4 Teile 4-Oxo-6cyclohexyltetralin-1-carbonsäure hinzu. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird das erhaltene Gemisch mit tels Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 11,5 Teile rohe Kristalle, bestehend aus 6-Cyclohexyltetralin- 1-carbonsäure, erhält.
Durch Umkristallisieren aus 70 XOigem wässrigem Äthanol erhält man Kristalle vom Smp. 131-132" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 79,03 H 8,58%
Gefunden: C 79,17 H 8,64% (3) Zu Zinkamalgam, erhalten aus 3,33 Teilen Zinkpulver und 0,33 Teil Mercurichlorid, gibt man 3,3 Vol.-Teile Wasser, 5 Vol.-Teile konzentrierte Salzsäure, 8,3 Vol.-Teile Essigsäure und 1,0 Teil 3-Oxo-5-isopropylindan-1-carbonsäure hinzu und erhitzt dann das Gemisch während 1t/2 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Kühlen wird das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch das Lösungsmittel entfernt wird. Auf diese Weise erhält man 0,90 Teil 5-Isopropylindan-1-carbonsäure. Durch Umkristallisieren aus n-Hexan erhält man Kristalle vom Smp. 82 bis 84 C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 76,44 H 7,90%
Gefunden: C 76,50 H 8,03% (4) Zu Zinkamalgam, erhalten aus 3,33 Teilen Zinkpulver und 0,33 Teil Mercurichlorid, gibt man 3,3 Vol.-Teile Wasser, 5 Vol.-Teile konzentrierte Salzsäure, 8 Vol.-Teile Toluol, 0,3 Vol.-Teil Essigsäure und 1,0 Teil 3-Oxo-5-iso butylindan- 1-carbonsäure hinzu, worauf man das Gemisch unter Rückfluss und unter kräftigem Rühren während 1 Stunde erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, wodurch man 0,51 Teil rohe Kristalle, bestehend aus 5-Isobutylindan-1-carbonsäure, erhält.
Durch Umkristallisieren aus n-Hexan erhält man Kristalle vom Smp. 73-74" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 77,03 H 8,31%
Gefunden: C 77,00 H 8,38% (5) Eine Mischung von Zinkamalgam, erhalten aus 6 Teilen Zinkpulver, 0,6 Teil Mercurichlorid und Salzsäure, 2,7 Teilen 1-Meffiyl-3-oxo-5-cyclohexylindan- 1-carbonsäure, erhalten nach den obigen Angaben, 40 Vol.-Teilen 20%iger Salzsäure und 10 Vol.-Teilen Toluol wird unter Rückfluss und unter kräftigem Rühren während 8 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man das Gemisch mit Wasser und Äthylacetat, worauf man gründlich schüttelt. Die abgetrennte organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 1-Methyl-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 165-166" C erhält.
Elementaranalyse Cz7H2202:
Berechnet: C 79,03 H 8,58%
Gefunden: C 79,11 H 8,48%
Beispiel 1 (1) Zu einer Mischung von 1,2 Teilen 5-Cyclohexylindan1-carbonsäure, 0,8 Teil Ferrichlorid und 40 Vol.-Teilen Tetrachlorkohlenstoff gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung eine Lösung von 0,4 Teil Chlor in Tetrachlorkohlenstoff hinzu. Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit Eiswasser und mit Salzsäure versetzt, worauf man mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt, wobei man 0,74 Teil rohe Kristalle, bestehend aus 6-Chlor-5-cyclohexylindan- 1-carbon- säure, erhält. Durch Umkristallisieren aus n-Hexan erhält man Kristalle vom Smp. 147-150" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 68,94 H 6,87 Cl 12,72%
Gefunden: C 68,85 H 7,04 Cl 12,66% (2) Zu einer Mischung von 2,4 Teilen 5-Cyclohexylindan1-carbonsäure, 1,5 Teilen Aluminiumchlorid und 100 Vol. Teilen Dichlormethan gibt man tropfenweise unter Rühren eine Dichlormethanlösung von 0,78 Teil Chlor unter Kühlen auf -65 bis -50" C mit Hilfe einer Trockeneis-Aceton-Mischung hinzu.
- Bei dieser Temperatur wird während weiteren 5 Stunden gerührt. Hierauf wird eine Lösung von 0,16 Teil Chlor in Dichlormethan dem Gemisch hinzugegeben und das gesamte Gemisch während 2 Stunden gerührt und bei gleichen Kühlbedingungen über Nacht stehengelassen. Hierauf wird das Gemisch mit Eiswasser und Salzsäure versetzt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt, wobei man 0,8 Teil rohe Kristalle, bestehend aus 6-Chlor-5-cyclohexylindan-1carbonsäure, erhält, welche mit dem Produkt gemäss Absatz (1) bezüglich des Schmelzpunktes und des Infrarotabsorptionsspektrums identisch ist.
(3) Eine Mischung von 0,6 Teil 5-Cyclohexylindan-1carbonsäure und 8 Vol.-Teilen Sulfurylchlorid wird während 2 Stunden auf 80 C erhitzt. Nach dem Kühlen wird das erhaltene Gemisch in Eiswasser gegossen, gründlich gerührt und mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Hierauf wird Petroläther dem Rückstand zugegeben und das Gemisch stehengelassen, wodurch 6-Chlor-5-cyclohexylindan- 1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen anfällt, welche mit dem Produkt nach Absatz (1) gemäss dem Schmelzpunkt und dem Infrarotabsorptionsspektrum identisch ist.
(4) Einer Mischung von 1,2 Teilen 5-Cyclohexylindan-1carbonsäure, 0,8 Teil Ferrichlorid und 40 Vol.-Teilen Tetrachlorkohlenstoff gibt man tropfenweise 0,8 Teil Brom unter Rühren und unter Eiskühlung hinzu. Nach 2 Stunden werden dem Gemisch Eiswasser und Salzsäure hinzugegeben, worauf man mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt, wobei man 0,9 Teil rohe Kristalle, bestehend aus 6-Brom-5-cyclohexylindan1-carbonsäure, erhält.
Durch Umkristallisieren aus n-Hexan erhält man Kristalle vom Smp. 160-164' C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 59,47 H 5,93 Br 24,73%
Gefunden: C 59,55 H 5,85 Br 24,52% (5) Zu einer Mischung von 0,6 Teil 5-Cyclohexylindan-1carbonsäure, 0,4 Teil Ferrichlorid und 40 Vol.-Teilen Acetonitril gibt man tropfenweise und unter Rühren eine 0,2 Teil
Chlor enthaltende Acetonitrillösung hinzu. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde weitergerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch mit Was ser versetzt. Das wässrige Gemisch wird gründlich geschüt telt, worauf man das Acetonitril und das Wasser unter ver mindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit ver dünnter Salzsäure und Chloroform versetzt und das Gemisch gründlich geschüttelt. Hierauf wird die untere Schicht über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ver dampft.
Der Rückstand wird gründlich mit Petroläther ge schüttelt, wobei man 5-Cyclohexyl-6-chlorindan- 1-carbon säure erhält. Das so erhaltene Produkt entspricht dem Pro dukt, das man nach den obigen Absätzen 1 bis 3 erhält, hin sichtlich des Schmelzpunktes und des Infrarotspektrums voll ständig.
(6) Eine Lösung von 0,2 Teil Chlor in Chloroform wird tropfenweise in eine Mischung von 0,6 Teil 5-Cyclohexylin dan-1-carbonsäure, 0,4 Teil Ferrichlorid und 20 Vol.-Teilen
Chloroform eingerührt, wobei man die Lösung auf eine Temperatur von -10 bis -5" C kühlt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während einer weiteren Stunde gerührt und hierauf mit verdünnter Salzsäure versetzt. Nach gründlichem Schütteln der Mischung wird die abgetrennte Chloro formschicht über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit
Petroläther gewaschen, wobei man 5-Cyclohexyl-6-chlor indan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen erhält.
Das so erhaltene Produkt ist durchaus gleich jenem Pro dukt, das man nach den Absätzen 1 bis 3 und 5 erhält, wie aus dem Schmelzpunkt und dem Infrarotabsorptionsspektrum zu schliessen ist.
(7) Eine Lösung von 0,2 Teil Chlor in Schwefelkohlen stoff wird tropfenweise in eine Mischung von 0,6 Teil 5-Cyclo hexylindan-1-carbonsäure, 0,4 Teil Ferrichlorid und 20 Vol.
Teilen Schwefelkohlenstoff eingerührt, wobei man die Temperatur auf -10 bis -5" Erhält. Das Gemisch wird dann bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde weitergerührt, worauf man verdünnte Salzsäure hinzugibt. Das Gemisch wird dann gründlich geschüttelt und die abgetrennte Schwefelkohlenstoffschicht über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit
Petroläther gewaschen, wobei man 5-Cyclohexyl-6-chlorindan
1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen erhält.
Die
Kristalle sind durchaus in Übereinstimmung mit dem Pro dukt, das man nach den Absätzen 1 bis 3, 5 und 6 erhält, wie aus dem Schmelzpunkt und dem Infrarotabsorptions spektrum zu schliessen ist.
(8) Eine 0,1 Teil Chlor enthaltende Essigsäurelösung wird einer Mischung von 0,3 Teil 5-Cyclohexylindan-1-carbon säure und 20 Vol.-Teilen Essigsäure bei einer Temperatur von 20 bis 22 C zugegeben. Das Gemisch wird dann bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen, wodurch man 5-Cyclohexyl-6-chlorindan-1-carbonsäure als farblose Kristalle erhält. Das Produkt ist identisch mit dem Produkt gemäss Absätzen 1 bis 3 und 5 bis 7, wie aus dem
Schmelzpunkt und dem Infrarotabsorptionsspektrum zu schliessen ist.
(9) Eine 0,8 Teil Chlor enthaltende Acetonitrillösung wird unter Eiskühlung in eine Mischung von 2,44 Teilen 5 Cyclohexylindan- 1-carbonsäure und 160 Vol.-Teilen Acetoni tril eingerührt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während einer weiteren Stunde gerührt, worauf man eine 0,4 Teil Chlor enthaltende Acetonitrillösung zugibt. Dann wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur nochmals während 1 Stunde und hierauf während weiteren 4 Stunden bei 19 bis 24 C gerührt, worauf man unter vermindertem Druck den Überschuss an Chlor und das Lösungsmittel entfernt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus n-Hexan erhält man 5-Cyclohexyl-6-chlorindan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen.
Das Produkt ist identisch mit demjenigen nach den Absätzen 1 bis 3 und 5 bis 8, wie aus dem Schmelzpunkt und dem Infrarotabsorptionsspektrum zu schliessen ist.
(10) Zu 2,4 Teilen 5-Cyclohexylindan-1-carbonsäure gibt man unter Kühlen einen Überschuss an Diazomethan in Äthyläther hinzu, worauf man das Gemisch während 30 Minuten sich selbst überlässt. Dann wird es unter vermindertem Druck eingedampft, um das Diazomethan und den Äthyl äther zu verdampfen, wodurch man 5-Cyclohexylindan-1carbonsäuremethylester in Form eines Öls vom Siedepunkt 177-179" C/2,5 mm Hg erhält. Das Öl wird stehengelassen, wobei Kristalle vom Smp. 4245" C C anfallen.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 79,03 H 8,58%
Gefunden: C 79,00 H 8,86%
Zu einer Mischung von 0,8 Teil des 5-Cyclohexylindan1-carbonsäuremethylesters, wie er oben erhalten worden ist, 0,5 Teil Ferrichlorid und 30 Vol.-Teilen Dichlormethan gibt man tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von -10 bis 0" C eine Lösung von 0,24 Teil Chlor in Dichlormethan hinzu. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur gerührt und hierauf mit Eiswasser und Salzsäure versetzt.
Nach gründlichem Schütteln des Gemisches wird die untere Schicht eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Der Rückstand wird mit 30 Vol.-Teilen Äthanol und 10 Vol. Teilen einer 33 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Dann wird das Gemisch während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird nach dem Kühlen eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedene Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird gründlich mit Petrol äther gewaschen, wobei man 5-Cyclohexyl-6-chlorindan-1carbonsäure erhält. Das Produkt stimmt mit dem Produkt gemäss Absätzen 1 bis 3 und 5 bis 9 hinsichtlich des Schmelzpunktes und des Infrarotspektrums überein.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 5,0 Teilen 6-Cyclohexyltetralin-1carbonsäure in 150 Teilen Tetrachlorkohlenstoff gibt man 3,14 Teile Ferrichlorid hinzu. Dann werden tropfenweise 56,2 Teile Tetrachlorkohlenstofflösung, enthaltend 2,69 Gew. % Chlor, in das Gemisch eingerührt. Das gesamte Gemisch wird während 21/2 Stunden gerührt, worauf man Eiswasser und Salzsäure hinzusetzt, um das Ferrichlorid zu zersetzen. Die Tetrachlorkohlenstoffschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit n-Hexan behandelt, um unlösliche Bestandteile zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 7-Chlor-6-cyclohexyltetralin- 1-carbonsäure in Form einer öligen Substanz.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 69,73 H 7,23 Cl 12,11%
Gefunden: C 69,42 H 7,32 Cl 12,13%
Das so erhaltene Öl wird in Äthyläther gelöst und mit Diazomethan behandelt, wobei man den 7-Chlor-6-cyclohexyl tetralin-1-carbonsäuremethylester in Form einer öligen Substanz erhält. Das Öl zeigt ein eindeutiges Infrarotabsorptionsmaximum bei 1735 cm1 und magnetische Kernresonanzsignale in Deuterochloroform bei 3,69 (zufolge des Methylprotons), 6,95 (zufolge des aromatischen Protons) und 7,13 (zufolge des aromatischen Proton) ppm.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 7,00 Teilen 5-Isopropylindan-1carbonsäure in 20 Vol.-Teilen Tetrachlorkohlenstoff gibt man 5,56 Teile Ferrichlorid hinzu. Das Gemisch wird dann unter Rühren und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 2,92 Teilen Chlor in Tetrachlorkohlenstoff versetzt Nach der Zugabe wird während 2 Stunden weitergerührt, worauf man Eiswasser und Salzsäure hinzugibt, um das Ferrichlorid zu zersetzen.
Die Tetrachlorkohlenstoffschicht wird isoliert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Kohle behandelt und eingedampft, wodurch das Lösungsmittel entfernt wird. Der Rückstand wird mit 50 Vol.-Teilen Petroläther versetzt und das Gemisch stehengelassen, wodurch man 3,79 Teile 6-Chlor-5-isopropylindan-1-carbonsäure erhält. Durch Umkristallisieren aus n Hexan erhält man Kristalle vom Smp. 124-125,5 C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 65,41 H 6,33 Cl 14,85%
Gefunden: C 65,46 H 6,19 Cl 15,22%
Beispiel 4
Zu einer Mischung von 1,61 Teilen 5-Isobutylindan-1carbonsäure, 1,20 Teilen Ferrichlorid und 60 Vol.-Teilen Tetrachlorkohlenstoff gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung eine Lösung von 0,60 Teil Chlor in Tetrachlorkohlenstoff hinzu. Nach 1 Stunde werden Eiswasser und Salzsäure dem Gemisch hinzugegeben, worauf man mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die Behandlung des Rückstandes mittels Leichtbenzin liefert 0,76 Teil rohe Kristalle, bestehend aus 6 Chlor-5-isobutylindan- 1-carbonsäure. Durch Umkristallisieren aus Petroläther erhält man Kristalle vom Smp. 116 bis 117" C.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 66,52 H 6,78 Cl 14,03%
Gefunden: C 66,46 H 6,79 Cl 14,19%
Beispiel 5
Zu einer Mischung von 1,3 Teilen 1-Methyl-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure, erhalten nach den obigen Angaben, 0,8 Teil Ferrichlorid und 40 Vol.-Teilen Methylenchlorid wird tropfenweise und unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 0,39 Teil Chlor in Methylenchlorid zugegeben.
Das gesamte Gemisch wird dann während 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt, worauf man verdünnte Salzsäure hinzugibt und gründlich schüttelt. Die abgetrennte untere Schicht wird getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 1-Methyl-5 cyclohexyl-6-chlorindan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 186-187" C erhält.
Elementaranalyse C17H21OCl:
Berechnet: C 69,73 H 7,30 Cl 12,11%
Gefunden: C 69,71 H 7,14 Cl 12,35%
Beispiel 6
Veresterung der -COOH-Gruppe
Zu einer Lösung von 6,5 Teilen 6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure in 30 Vol.-Teilen Äthylacetat gibt man tropfenweise so lange eine Äthylätherlösung von Diazomethan hinzu, bis das Schäumen aufgehört hat. Das erhaltene Gemisch wird hierauf über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, wodurch man den Methylester von 6-Chlor-5cyclohexylindan-1-carbonsäure in quantitativer Ausbeute in Form einer öligen Substanz vom Siedepunkt 170-171" C/ 1,0 mm Hg erhält.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 69,73 H 7,23 Cl 12,11%
Gefunden: C 69,79 H 6,99 Cl 12,61%
Beispiel 7
Amidierung der -COOCHB-Gruppe
In eine Lösung von 1,1 Teilen 6-Chlor-5-cyclohexylindan1-carbonsäuremthylester in 50 Vol.-Teilen Methanol wird eine überschüssige Menge Ammoniakgas eingeleitet. Das Gemisch wird in einem zugeschmolzenen Rohr bei einer Temperatur im Bereiche von 90-95" C während 3 Stunden erhitzt, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Auf diese Weise erhält man 6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure- amid. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 0,8 Teil Kristalle vom Smp. 184-1850 C.
Elementaranalyse:
Berechnet C 69,18 H 7,26 N 5,04 Cl 12,76%
Gefunden: C68,95 H7,19 N5,19 Cl 12,54%
Beispiel 8
Herstellung des Natriumsalzes
Zu einer Lösung von 1,394 Teilen 6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure in 30 Vol.-Teilen trockenem Methanol gibt man tropfenweise eine Alkoholatlösung, erhalten aus 0,115 Teil metallischem Natrium und Äthanol, hinzu. Das Gemisch wird gründlich geschüttelt und während einer gewissen Zeitdauer stehengelassen, worauf man das Äthanol unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird dann mit 50 Vol.-Teilen Aceton versetzt und das Gemisch über Nacht stehengelassen, wobei sich Kristalle ausscheiden.
Durch Waschen der Kristalle mit Aceton erhält man 1,60 Teile rohe Kristalle, bestehend aus dem Natriumsalz von 6-Chlor-5 cyclohexylindan-1-carbonsäure. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man Kristalle, welche bei 83-95" C erweichen, aber auch bei einer noch höheren Temperatur nicht vollständig schmelzen.
Elementaranalyse C,6Hg802CINa 1/2H20:
Berechnet: C 62,04 H 6,18 Cl 11,44 Na 7,42%
Gefunden: C 62,40 H 6,45 Cl 11,40 Na 7,22%
Beispiel 9
Aufspaltung einer racemischen Mischung (1) In 90 Vol.-Teilen Aceton werden 8,4 Teile 6-Chlor5-cyclohexylindan-1-carbonsäure und 4,8 Teile Chinin gelöst, worauf das Gemisch gekühlt wird. Auf diese Weise scheiden sich Kristalle aus. Das gesamte Gemisch wird filtriert, um die Kristalle von der Mutterlauge abzutrennen. Die gewonnenen Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert, in Chloroform gelöst und dann mit verdünnter Salzsäure behandelt, um das Chinin zu entfernen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus 25 Vol. Teilen n-Hexan erhält man 1,54 Teile von Kristallen, bestehend aus (-)-6-Chlor-5-cyclohexylindan- 1-carbonsäure, Smp. 130-135 C.
la]D25 = -28,3" (c= 1, Methanol) Elementaranalyse:
Berechnet: C 68,94 H 6,87 Cl 12,72%
Gefunden: C 68,73 H 6,89 Cl 12,84%
Die nach den obigen Angaben erhaltene Mutterlauge wird unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst.
Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und hierauf mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus n-Hexan erhält man zuerst 3,68 Teile Kristalle der racemischen Form der 6-Chlor-5-cyclohexylindan- 1-carbonsäure.
Die Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen und das Filtrat zwecks Entfernens des Lösungsmittels eingedampft, worauf der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert wird, wodurch 0,52 Teil eines racemischen Gemisches ausgefällt werden.
Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wird aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 1,28 Teile von Kristallen, bestehend aus (+)-6-Chlor-5cyclohexylindan-1-carbonsäure, Smp. 230-135 C, [a]D25 = +28,1 (c=1, Methanol), erhält.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 68,94 H 6,87 Cl 12,72%
Gefunden: C 68,87 H 6,97 Cl 12,93% (2) In 60 Vol.-Teilen Aceton werden 2,79 Teile 6-Chlor 5-cyclohexylindan-1-carbonsäure und 3,24 Teile Chinin gelöst und die Lösung gekühlt. Durch wiederholte fraktionierte Umkristallisierung der ausgeschiedenen Kristalle aus Acetonitril erhält man getrennt zwei Arten von Kristallen, wobei die einen bei 124-129" C und die anderen bei 175-179" C schmelzen. Die Behandlung der bei 124-129" C schmelzenden Kristalle mittels Salzsäure liefert die (-)-6-Chlor-5 cyclohexylindan-1-carbonsäure, während die Behandlung der bei 175-179" C schmelzenden Kristalle mittels Salzsäure die (+) -6-Chlor-5-cyclohexylindan- 1-carbonsäure ergibt.
Die so erhaltenen Verbindungen sind durchaus in Übereinstimmung mit der nach dem Absatz (1) erhaltenen Verbindung, wie sich aus Infrarotspektrum, Ultraviolettspektrum, magnetischem Kernresonanzspektrum, spezifischer Drehung, Verteilungskurve und Elementaranalyse ergibt.
The present invention relates to a process for the preparation of new cyclic carboxylic acids or
Carboxylic acid derivatives, which have strong anti-inflammatory effects and low toxicity, from new intermediates.
Various kinds of so-called non-steroidal type anti-inflammatory agents have heretofore been synthesized. A representative of this is the branded product phenyl butazon, namely 4-butyl-1,2-diphenyl-pyrazolidine-3 S-dione, which it is considered to be one of the most effective anti-inflammatory agents. Extensive efforts have been made to find more effective and, above all, less toxic anti-inflammatory agents.
The present invention now permits the preparation of new compounds which are useful as anti-inflammatory agents of the non-steroidal type with extremely high anti-inflammatory activity.
The new compounds obtainable according to the invention correspond to the formula:
EMI1.1
in which R1 is an alkyl or cycloalkyl radical, R2 is a hydroxyl group, an alkoxy group, -OM, in which M is one equivalent of a salt-forming cation, or an amino group.
R3 is a hydrogen atom or an alkyl radical, X is a halogen atom and n is the integer 2 or 3.
The new starting materials for the cyclic carboxylic acids or carboxylic acid derivatives of the formula (I) correspond to the formula:
EMI1.2
where the various symbols have the same meanings as above.
The compounds of the general formula (I) have a better anti-inflammatory effect than phenylbutazone and, moreover, have a fairly low toxicity value, the compounds also showing analgesic and antipyretic effects.
The cyclic carboxylic acids or carboxylic acid derivatives of the formula (I) as obtained according to the invention can therefore be used with certainty as anti-inflammatory agents and with less risk than phenylbutazone, and they also act as analgesics and antipyretics at the same time.
In the above formulas, the alkyl radicals and cycloalkyl radicals R1 preferably contain 1 to 6 carbon atoms and can be unbranched or branched. Examples of alkyl and cycloalkyl radicals are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, amyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl - And cyclohexyl radicals in question, the cyclohexyl radical in particular having proven to be of interest. The alkoxy radicals R2 are lower alkoxy radicals having 1 to 4 carbon atoms, such as. B. methoxy residues, ethoxy residues, propoxy residues and butoxy residues.
The alkyl radicals R3 are preferably alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, such as. B. methyl, ethyl, propyl, butyl and isobutyl radicals.
The halogen atoms X can be fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
Typical compounds of formula (I) are the following:
6-chloro-5-cyclohexylindan-1-carboxylic acid, 6-bromo-5-cyclohexylindan-1-carboxylic acid, 7-chloro-6-cyclohexyltetralin-1-carboxylic acid,
6-chloro-5-methylindane-1-carboxylic acid,
6-chloro-5-ethylindan- 1-carboxylic acid,
6-chloro-5-propylindan-1-carboxylic acid,
6-chloro-5-isopropylindane-1-carboxylic acid,
6-chloro-5-n-butylindan-1-carboxylic acid,
6-chloro-5-isobutylindan-1-carboxylic acid,
6-chloro-5-cyclohexyl-1-methylindane-1-carboxylic acid, 6-chloro-5-cyclohexyl-1-ethylindan-1-carboxylic acid,
6-chloro-5-cyclohexyl-1-propylindane-1-carboxylic acid, 7-chloro-6-cyclohexyl-1-methyltetralin-1-carboxylic acid,
7-chloro-6-cyclohexyl-1-ethyltetralin-1-carboxylic acid, and its pharmaceutically acceptable salts, such as the sodium, potassium, ammonium, aluminum salts, etc.,
also lower alkyl esters thereof, such as. B. methyl, ethyl, propyl, butyl esters, etc., and carboxamides thereof.
The cyclic carboxylic acids or carboxylic acid derivatives of the formula (I) are obtained according to the invention by adding a compound of the formula:
EMI1.3
wherein all symbols have the above meanings, halogenated.
The starting compounds of the formula (II) can be prepared by adding a compound of the formula:
EMI1.4
wherein R1, R2, R3 and n have the above meanings, subjected to an intramolecular ring closure reaction, whereby a cyclic compound of the formula:
EMI1.5
wherein the symbols given each have the above meanings, is obtained, whereupon the compounds of the formula (IV) are reduced to give compounds of the formula (II). The preparation of the compounds of the formula (II) from the compounds of the formula (III) is described in Swiss Patent No. 545 261 (Application No. 7213/70).
According to the invention, the compound of the formula (II) is halogenated. The halogenation can be carried out so that the compound of formula (II) with a halogenating agent, such as. B. a halogen such as chlorine, bromine, etc., or a halogen compound such as. B. sulfuryl chloride, etc., in the presence of an inert solvent, such as. B. carbon tetrachloride, chloroform, ethylene dichloride, methylene chloride, carbon disulfide, acetonitrile, acetic acid, etc., is implemented.
The halogenation is mainly carried out using a metal or non-metal halogen compound as a catalyst, which is able to accelerate the ionization of the halogen atom. Such compounds are, for example, aluminum chloride, ferric chloride, zinc chloride, antimony trichloride, antimony pentachloride, stannous chloride and other metal-halogen compounds, as well as boron trifluoride and other non-metal halogen compounds.
The halogenating agent is generally used in an amount ranging from about 1 to about 3 moles, and preferably ranging from about 1 to about 2 moles, per mole of the compound of formula (II).
The catalyst is generally used in an amount ranging from about 0.5 to about 3, and preferably ranging from about 1 to about 2 equivalents of the compound of formula (II).
The halogenation temperature is generally from about -70 to about 50 C.
In the above process, the compound of formula (II) is obtained, which can easily be extracted from the reaction mixture in a manner known per se, e.g. B. by evaporation of the solvent, recrystallization, distillation, etc., can be obtained.
The compounds of the formula (III) in which R3 represents a hydrogen atom can be obtained, for example, by using a compound of the general formula:
EMI2.1
with a carbonic acid ester of the formula (CO (ORs) 2, in which Rs is an alkyl radical, or with an ester of a halocarbonic acid of the formula (R5O) COX ", in which Rs is an alkyl radical and X" is a halogen atom, where a compound of the formula :
EMI2.2
wherein R5 is an alkyl radical is obtained, whereupon the compound thus obtained is mixed with a compound of the formula:
: X '- (CH2) n-1R6 wherein R6 is an alkoxycarbonyl or nitrile group and X' is a halogen atom, or with a compound of the formula CH2 = CHR6 (if n = 3), whereby a compound of the formula:
COOR5
COLOR Rl- · ÖOiCH2) niR6
ON, whereupon the compound so obtained is hydrolyzed and decarboxylated to give a compound of the formula:
EMI2.3
to obtain.
This compound can be converted into a reactive derivative of the -COOH group in a manner known per se.
The starting compounds of the formula (III) in which R3 is an alkyl radical can be prepared, for example, in such a way that a compound of the formula:
EMI2.4
in which the symbols have the above meanings with a compound of the formula: X '- (CH2) 01-R6 or CH2 = CHR6 in which the symbols have the above meanings, is reacted to form a compound of the formula:
EMI2.5
to obtain, whereupon the compound thus obtained is hydrolyzed to give the desired compound of the formula:
EMI2.6
to obtain. The compound thus obtained can be converted into the corresponding reactive derivatives of the -COOH group in a manner known per se.
The compounds of the formula (III) in which n is the number 2 can also be prepared according to the following steps:
EMI3.1
<tb> <SEP> Rl- · cCR
<tb> <SEP> RlacoR3
<tb> <SEP> NCCH2COOR <SEP> t <SEP> R <SEP> '<SEP> OOC-CH22v00R <SEP>'
<tb> <SEP> R3 <SEP> R
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The compound formed in the present process is generally obtained in the form of a racemic mixture, so that this mixture can, if desired, be split into the individual optical isomers in the customary manner.
In the compounds obtained, the free carboxylic acid groups can be converted into their derivatives, e.g. B. acid esters, acid halides, acid amides, acid anhydrides, etc., or you can convert a derivative of a carboxyl group in a suitable stage of the process in a manner known per se into any other derivative, for example by treating the ester with ammonia in the corresponding carboxamide transferred.
The compounds of the formula (I) obtainable according to the invention are valuable anti-inflammatory, analgesic, antipyretic or antirheumatic agents without causing any undesirable side effects. They can be used as such or in the form of mixtures with conventional carriers or auxiliaries in any medical form, e.g. B. in the form of tablets, granules, powders, capsules or in the form of injection solutions. The doses of the compounds of formula (I) will vary depending on the severity of the disease, the nature of the compounds of formula (I), etc. In general, dosages will range from about 10 to about 2000 mg for oral administration and from about 10 to use approximately 1000 mg by injection per day in adults.
The invention is illustrated by the following examples.
The parts each mean parts by weight, unless otherwise stated, and are related to parts by volume as g to cm3.
Preparation of the starting materials a) Preparation of the compounds of the formula (III) (1) An alcoholate solution, obtained from 13 parts by volume of ethanol and 0.517 part of metallic sodium, is evaporated under reduced pressure so that the ethanol is largely removed. A mixture of 10 parts by volume of toluene, 13 parts by volume of diethyl carbonate and 4.3 parts of p-cyclohexylphenylacetonitrile is added dropwise to the residue. The mixture is then evaporated to remove the ethanol, toluene being added to the mixture as the ethanol evaporates. After cooling, 3.58 parts of ethyl bromoacetate are added to the mixture and the whole mixture is refluxed for 1 hour.
After cooling, the resulting mixture is poured into ice water, extracted with ethyl acetate and the ethyl acetate layer is washed with water; dried and distilled under reduced pressure, 6.0 parts of a- (p-cyclohexylphenyl) -a-cyano succinic acid diethyl ester being obtained. The ester is dissolved in 50 parts by volume of ethylene glycol and heated under reflux in a nitrogen atmosphere in the presence of 8 parts of potassium hydroxide for 2 hours. After cooling, the reaction mixture obtained is poured into ice water and washed with water. The aqueous layer is separated off, acidified by adding hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water, dried and concentrated.
Recrystallization of the residue from benzene gives p-cyclohexylphenylsuccinic acid with a melting point of 182-185 C.
Elemental analysis:
Calculated: C 69.56 H 7.30%
Found: C 69.45 H 7.30% (2) A mixture of 30 parts of p-cyclohexyl acetophenone, 19 parts of ethyl cyanoacetate, 2.7 parts of s-alanine, 7.5 parts by volume of acetic acid and 50 parts by volume of benzene is used while
Heated under reflux for 10 hours at 90 to 100 ° C. After cooling, 100 parts by volume of benzene are added to the mixture and the mixture is washed with water. The benzene layer is dried and evaporated under reduced pressure in order to remove the solvent. The residue is subjected to vacuum distillation, ethyl 2-cyano-3 (p-cyclohexylphenyl) -2-butenoate being obtained in the form of an oily product with a boiling point of 180 to 185 "C / 3 mm Hg.
Elemental analysis C1gH23NO2:
Calculated: C 76.73 H-7.80 N 4.71%
Found: C 76.96 H 7.89 N 4.85%
7.7 parts of potassium cyanide are added to a solution of 25 parts of ethyl 2-cyano-3- (p-cyclohexylphenyl) -2-butenoate in 50% ethanol, whereupon the mixture is heated on a water bath for 30 minutes. After this
Cooling, the mixture is acidified with hydrochloric acid, whereby an oily substance is excreted. This oily substance is dissolved in 200 parts by volume of 50% ethanol and mixed with
30 parts of potassium hydroxide heated. The mixture is refluxed for 16 hours. After cooling, the resulting mixture is evaporated to remove the ethanol under reduced pressure. The residue is mixed with water and the mixture with hydrochloric acid
Chilling acidified. The excreted substance is extracted with ethyl ether.
The ether layer is washed ge with water, dried and evaporated, whereby the ether is removed. The residue is recrystallized from ethanol, 2-methyl-2- (p-cyclohexylphenyl) succinic acid being obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 164-165 ° C.
Elemental analysis C17H2204:
Calculated: C 70.32 H 7.64%
Found: C 70.23 H 7.67%
The following compounds can be prepared in a manner similar to that described under (1) and (2): p-Isopropylphenylsuccinic acid with a melting point of 178-180 C and p-isobutylphenylsuccinic acid with a melting point of 151.5-1540 C.
(3) An alcoholate, obtained from 257 parts by volume of Etha nol and 10.3 parts of metallic sodium, is added dropwise a mixture of 69 parts by volume of toluene, 84.5 parts of p-cyclohexylphenylacetonitrile and 250 parts of diethyl carbonate . The mixture is heated with stirring in order to evaporate the ethanol which has been generated with increasing reaction, while toluene is added to the mixture according to the amount of evaporated ethanol until the
Evaporation of ethanol has stopped. After cooling, the resulting mixture is acidified with dilute acetic acid and the aqueous layer is extracted with ethyl ether. The ether layer is washed with water, dried and distilled under reduced pressure, 97.8 parts of ethyl a-cyano-a- (p-cyclohexylphenyl) acetate being obtained.
The ester obtained in this way is dissolved in 98 parts by volume of tert-butanol and the solution is stirred at 40 ° C., 3.5 parts by volume of a saturated methanol solution of potassium hydroxide and a tert-butanol solution of 40.4 parts being mixed alternately Adding acrylonitrile. When the addition is complete, the mixture is stirred for 1/2 hour, cooled and acidified by adding dilute hydrochloric acid. Extraction of the aqueous layer by means of ethyl ether gives 92.3 parts of a-carbethoxy-a- (p-cyclohexylphenyl) -glutaroni tnl. The ester thus obtained is dissolved in 100 parts by volume of ethanol and the solution is refluxed for 10 hours in the presence of 100 parts by volume of water and 100 parts of potassium hydroxide.
After cooling, water is added to the resulting mixture, and this mixture is then washed with ethyl ether. The aqueous layer is acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl ether.
The ether layer is washed with water, dried and concentrated. Recrystallization of the residue from a mixture of benzene and cyclohexane gives 2 (p-cyclohexylphenyl) glutaric acid with a melting point of 95-97.5 ° C. (containing crystallization solvent).
Elemental analysis:
Calculated: C 70.32 H 7.64%
Found: C 71.51 H 8.30% b) Preparation of the compounds of the formula IV (1) A mixture of 12.5 parts of p-cyclohexylphenylsuccinic acid and 60 parts by volume of acetic anhydride is refluxed for 1 hour, whereupon the Solvent evaporated under reduced pressure. The residue is washed with n-hexane to give 10.1 parts of crude crystals consisting of p-cyclohexylphenylsuccinic anhydride. Recrystallization from n hexane gives crystals with a melting point of 114-117 "C.
Elemental analysis:
Calculated: C 74.41 H 7.02%
Found: C 73.25 H 7.03%
9 parts of aluminum chloride are added to 75 parts by volume of Me thylenchlorid while cooling with ice and stirring. The mixture is added dropwise with a solution of
7.8 parts of the crude crystals, consisting of p-cyclohexylphenylsuccinic anhydride, obtained according to the above information, mixed in 45 parts by volume of methylene chloride. The entire mixture is stirred with ice-cooling for 1 hour and then at room temperature for several hours. The mixture obtained is poured into ice water and hydrochloric acid is then added. The methylene chloride layer is isolated, washed with water, dried over magnesium sulfate, decolorized with charcoal and treated under reduced pressure to evaporate the methylene chloride.
The residue is washed with n-hexane and washed off
90 parts by volume of ligroin crystallized, the 3-oxo-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid being obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 111-115 ° C.
Elemental analysis:
Calculated: C 74.41 H 7.02%
Found: C 74.32 H 6.90% (2) Treating in a manner similar to paragraph (1)
2- (p-Cyclohexylphenyl) -glutaric acid with acetic anhydride, whereby 2- (p-Cyclohexylphenyl) -glutaric anhydride is obtained in a yield of 92%. Recrystallization from a mixture of 1 part by volume of benzene to 2 parts by volume of He .xane gives crystals with a melting point of 103-104 C.
Elemental analysis:
Calculated: C 74.97 H 7.40%
Found: C 75.02 H 7.43%
A polyphosphoric acid, obtained from 80 parts of phosphorus pentoxide and 88 parts of phosphoric acid, is added
18.8 parts of the crude crystals of 2- (p-cyclohexylphenyl) glutaric anhydride, obtained according to the above, are added and then heated to 120 to 1300 ° C. for 15 minutes.
After cooling, the mixture obtained is mixed with
Ice water, which creates crystals. The crystals are washed with water and dried, 4-oxo-6-cyclohexyltetralin-1-carboxylic acid being obtained in quantitative yield. Recrystallization from a mixture of ethyl ether and petroleum ether gives colorless crystals of mp.
108.5-110 C.
Elemental analysis:
Calculated: C 74.97 H 7.40%
Found: C 74.84 H 7.36% (3) A mixture of 5.0 parts of p-isopropylphenylsuccinic acid and 25 parts by volume of acetic anhydride is heated under reflux for 1 1/2 hours. The excess of acetic anhydride and generated acetic acid is evaporated under reduced pressure. The residue is washed with petroleum ether, giving 4.46 parts of crude crystals of p-isopropylphenylsuccinic anhydride.
Recrystallization from petroleum ether gives crystals with a melting point of 83.5-85 "C.
Elemental analysis:
Calculated: C 71.54 H 6.47%
Found: C 71.38 H 6.41%
2.9 parts of aluminum chloride are added to 22 parts by volume of methylene chloride, and the mixture is stirred while cooling with ice.
The mixture is then treated with a solution of 2.18 parts of p isopropylphenylsuccinic anhydride in 22 parts by volume of methylene chloride and then stirred for 11/2 hours while cooling with ice and then for 2 hours at room temperature. The resulting mixture is poured into ice water and then hydrochloric acid is added. The methylene chloride layer is separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to remove the solvent. The residue is washed with n-hexane, whereby 1.80 parts of crude crystals of 3-oxo-5-isopropylindane-1carboxylic acid are obtained. Recrystallization from a mixture of ethyl ether and petroleum ether gives crystals with a melting point of 102-104.5 "C.
Elemental analysis:
Calculated: C 71.54 H 6.47%
Found: C 71.56 H 6.52% (4) A mixture of 5.0 parts of p-isobutylphenylsuccinic acid and 25 parts by volume of acetic anhydride is heated under reflux for 1 1/2 hours. The excess of acetic anhydride and acetic acid obtained as a by-product is removed from the resulting mixture by evaporation under reduced pressure. Washing the residue with n-hexane gives 4.09 parts of crude crystals, consisting of p-isobutylphenylsuccinic anhydride. Recrystallization from a mixture of light gasoline and n-hexane gives crystals with a melting point of 44.5 to 45.5 "C.
Elemental analysis:
Calculated: C 72.39 H 6.94%
Found: C 72.40 H 7.02%
2.93 parts of aluminum chloride are added to 22 parts by volume of methylene chloride, and the mixture is stirred while cooling with ice. Then the mixture is added dropwise with a solution of 2.32 parts of the crude crystals of p-iso-butylphenylsuccinic anhydride as described in the above
Information has been obtained, mixed in 22 parts by volume of methylene chloride, whereupon one under ice-cooling for 11/2
Stirring hours and then for 2 hours at room temperature. The mixture obtained is poured into ice water and hydrochloric acid is then added. The methylene chloride layer is isolated, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to remove the solvent.
By washing the
The residue by means of n-hexane gives 1.94 parts of crude crystals, consisting of 3-oxo-5-isobutylindan-1-carboxylic acid.
Recrystallization from a mixture of light gasoline and benzene gives crystals with a melting point of 80.5-82 "C.
Elemental analysis:
Calculated: C 72.39 H 6.94%
Found: C 72.28 H 7.02% (5) In a mixture of 1.84 parts of finely powdered anhydrous aluminum chloride and 15 parts by volume of methylene chloride, a solution of 1.70 parts of 2-methyl-2- is added dropwise while cooling with ice. (p-Cyclohexylphenyl) succinic anhydride is stirred into 10 parts by volume of methylene chloride.
The entire mixture is then stirred for 2 hours with ice-cooling and then for 2 hours at room temperature, after which it is left to stand overnight. The mixture obtained is then admixed with ice flakes, concentrated hydrochloric acid and chloroform while cooling with ice and shaken thoroughly. The separated lower layer is dried and evaporated to remove the solvent. The residue is mixed with n-hexane and the mixture is left to stand, 1-methyl-3-oxo-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid being obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 119-127 "C.
Elemental analysis C17H20O3:
Calculated: C 74.97 H 7.40%
Found: C 75.23 H 7.43% c) Preparation of the starting materials of the formula (II) (1) 7.5 parts by volume of water are added to zinc amalgam, obtained from 10 parts of zinc powder and 1 part of mercuric chloride. -Parts of concentrated hydrochloric acid. 10 parts by volume of toluene and 1 part of the 3-oxo-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid obtained according to the above information are added.
The whole mixture is heated under reflux with vigorous stirring, 5 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and 1 part of 3-oxo-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid being added 4 times at approximately 3-hour intervals. It is stirred for a total of 30 hours. The mixture obtained is poured into water and then extracted with ethyl ether. The ether layer is dried over anhydrous sodium sulphate, decolorized with animal charcoal and evaporated under reduced pressure to remove the solvent.
In this way, 5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 140-144 "C. The yield is 2.6 parts.
Elemental analysis:
Calculated: C 78.67 H 8.25%
Found: C 78.50 H 8.38% (2) To zinc amalgam obtained from 64.6 parts of zinc powder and 6.46 parts of mercuric chloride, 65 parts by volume of water, 97 parts by volume of concentrated hydrochloric acid, 160 parts by volume are added Parts of toluene, 6.5 parts by volume of acetic acid and 19.4 parts of 4-oxo-6cyclohexyltetralin-1-carboxylic acid are added. The mixture is refluxed with vigorous stirring for 1 hour. After cooling, the mixture obtained is extracted with means of ethyl ether. The ether layer is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to remove the solvent, giving 11.5 parts of crude crystals consisting of 6-cyclohexyltetralin-1-carboxylic acid.
Recrystallization from 70% aqueous ethanol gives crystals with a melting point of 131-132 "C.
Elemental analysis:
Calculated: C 79.03 H 8.58%
Found: C 79.17 H 8.64% (3) To zinc amalgam, obtained from 3.33 parts of zinc powder and 0.33 part of mercury chloride, add 3.3 parts by volume of water, 5 parts by volume of concentrated hydrochloric acid, 8.3 parts by volume of acetic acid and 1.0 part of 3-oxo-5-isopropylindane-1-carboxylic acid are added and the mixture is then heated under reflux for 1/2 hour. After cooling, the mixture obtained is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to remove the solvent. In this way, 0.90 part of 5-isopropylindane-1-carboxylic acid is obtained. Recrystallization from n-hexane gives crystals with a melting point of 82 to 84 C.
Elemental analysis:
Calculated: C 76.44 H 7.90%
Found: C 76.50 H 8.03% (4) To zinc amalgam, obtained from 3.33 parts of zinc powder and 0.33 part of mercury chloride, add 3.3 parts by volume of water, 5 parts by volume of concentrated hydrochloric acid, 8 parts by volume of toluene, 0.3 part by volume of acetic acid and 1.0 part of 3-oxo-5-isobutylindan-1-carboxylic acid are added, whereupon the mixture is heated under reflux and with vigorous stirring for 1 hour. After cooling, the mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to remove the solvent, whereby 0.51 part of crude crystals consisting of 5-isobutylindane-1-carboxylic acid is obtained.
Recrystallization from n-hexane gives crystals with a melting point of 73-74 "C.
Elemental analysis:
Calculated: C 77.03 H 8.31%
Found: C 77.00 H 8.38% (5) A mixture of zinc amalgam, obtained from 6 parts of zinc powder, 0.6 part of mercury chloride and hydrochloric acid, 2.7 parts of 1-meffiyl-3-oxo-5-cyclohexylindan-1 -carboxylic acid, obtained according to the above, 40 parts by volume of 20% hydrochloric acid and 10 parts by volume of toluene is heated under reflux and with vigorous stirring for 8 hours. After cooling, the mixture is mixed with water and ethyl acetate, whereupon it is shaken thoroughly. The separated organic layer is washed with water, dried and evaporated under reduced pressure to remove the solvent.
The residue is washed with petroleum ether and recrystallized from n-hexane, 1-methyl-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid being obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 165-166 ° C.
Elemental analysis Cz7H2202:
Calculated: C 79.03 H 8.58%
Found: C 79.11 H 8.48%
Example 1 (1) To a mixture of 1.2 parts of 5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid, 0.8 part of ferric chloride and 40 parts by volume of carbon tetrachloride, a solution of 0.4 part of chlorine in carbon tetrachloride is added dropwise with stirring and while cooling with ice . After 1 hour, ice water and hydrochloric acid are added to the mixture, followed by extraction with chloroform. The chloroform layer is dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to remove the solvent. The residue is treated with petroleum ether, 0.74 part of crude crystals consisting of 6-chloro-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid being obtained. Recrystallization from n-hexane gives crystals with a melting point of 147-150 "C.
Elemental analysis:
Calculated: C 68.94 H 6.87 Cl 12.72%
Found: C 68.85 H 7.04 Cl 12.66% (2) A dichloromethane solution is added dropwise with stirring to a mixture of 2.4 parts of 5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid, 1.5 parts of aluminum chloride and 100 parts by volume of dichloromethane of 0.78 part chlorine with cooling to -65 to -50 "C with the help of a dry ice-acetone mixture.
- At this temperature is stirred for a further 5 hours. A solution of 0.16 part of chlorine in dichloromethane is then added to the mixture and the entire mixture is stirred for 2 hours and left to stand overnight under the same cooling conditions. The mixture is then treated with ice water and hydrochloric acid and then extracted with chloroform. The chloroform layer is dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to remove the solvent. The residue is treated with petroleum ether, 0.8 part of crude crystals consisting of 6-chloro-5-cyclohexylindane-1carboxylic acid, which is identical to the product according to paragraph (1) with regard to the melting point and the infrared absorption spectrum.
(3) A mixture of 0.6 part of 5-cyclohexylindane-1carboxylic acid and 8 parts by volume of sulfuryl chloride is heated to 80 ° C. for 2 hours. After cooling, the resulting mixture is poured into ice water, stirred thoroughly and extracted with ethyl ether. The ether layer is washed with an aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated under reduced pressure to remove the solvent. Petroleum ether is then added to the residue and the mixture is left to stand, whereby 6-chloro-5-cyclohexylindan-1-carboxylic acid is obtained in the form of colorless crystals, which is identical to the product according to paragraph (1) according to the melting point and the infrared absorption spectrum.
(4) 0.8 part of bromine is added dropwise to a mixture of 1.2 parts of 5-cyclohexylindane-1carboxylic acid, 0.8 part of ferric chloride and 40 parts by volume of carbon tetrachloride, while stirring and while cooling with ice. After 2 hours, ice water and hydrochloric acid are added to the mixture, followed by extraction with chloroform. The chloroform layer is dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to remove the solvent. The residue is treated with petroleum ether, 0.9 part of crude crystals consisting of 6-bromo-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid being obtained.
Recrystallization from n-hexane gives crystals with a melting point of 160-164 ° C.
Elemental analysis:
Calculated: C 59.47 H 5.93 Br 24.73%
Found: C 59.55 H 5.85 Br 24.52% (5) To a mixture of 0.6 part of 5-cyclohexylindane-1carboxylic acid, 0.4 part of ferric chloride and 40 parts by volume of acetonitrile is added dropwise and with stirring a 0.2 part
Acetonitrile solution containing chlorine added. The mixture is further stirred at the same temperature for 1 hour. After the reaction has ended, what water is added to the mixture. The aqueous mixture is shaken thoroughly, whereupon the acetonitrile and the water are evaporated off under reduced pressure. The residue is mixed with dilute hydrochloric acid and chloroform and the mixture is shaken thoroughly. The bottom layer is then over
Magnesium sulfate dried and the solvent evaporated.
The residue is shaken thoroughly with petroleum ether, giving 5-cyclohexyl-6-chloroindan-1-carboxylic acid. The product thus obtained corresponds to the product that is obtained according to paragraphs 1 to 3 above, with regard to the melting point and the infrared spectrum completely.
(6) A solution of 0.2 part of chlorine in chloroform is added dropwise into a mixture of 0.6 part of 5-cyclohexylinan-1-carboxylic acid, 0.4 part of ferric chloride and 20 parts by volume
Stir in chloroform, the solution being cooled to a temperature of -10 to -5 "C. The mixture is stirred at the same temperature for a further hour and then diluted hydrochloric acid is added. After the mixture has been thoroughly shaken, the separated chloroform layer is covered over Sodium sulphate, dried and evaporated to remove the solvent and the residue is washed with
Washed petroleum ether, 5-cyclohexyl-6-chloroindane-1-carboxylic acid being obtained in the form of colorless crystals.
The product thus obtained is exactly the same as that product that is obtained according to paragraphs 1 to 3 and 5, as can be inferred from the melting point and the infrared absorption spectrum.
(7) A solution of 0.2 part of chlorine in carbon disulfide is added dropwise to a mixture of 0.6 part of 5-cyclo hexylindane-1-carboxylic acid, 0.4 part of ferric chloride and 20 vol.
Parts of carbon disulfide are stirred in, the temperature being obtained from -10 to -5 ". The mixture is then stirred at the same temperature for 1 hour, after which dilute hydrochloric acid is added. The mixture is then shaken thoroughly and the separated carbon disulfide layer is dried over sodium sulfate and evaporated to remove the solvent and the residue with
Washed petroleum ether, 5-cyclohexyl-6-chloroindane
1-carboxylic acid is obtained in the form of colorless crystals.
The
Crystals are quite in accordance with the product that is obtained according to paragraphs 1 to 3, 5 and 6, as can be inferred from the melting point and the infrared absorption spectrum.
(8) An acetic acid solution containing 0.1 part of chlorine is added to a mixture of 0.3 part of 5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid and 20 parts by volume of acetic acid at a temperature of 20 to 22 ° C. The mixture is then stirred at the same temperature for 2 hours and evaporated under reduced pressure to remove the solvent. The residue is washed with petroleum ether, whereby 5-cyclohexyl-6-chloroindane-1-carboxylic acid is obtained as colorless crystals. The product is identical to the product according to paragraphs 1 to 3 and 5 to 7, as shown in the
Melting point and the infrared absorption spectrum is to be closed.
(9) An acetonitrile solution containing 0.8 part of chlorine is stirred into a mixture of 2.44 parts of 5 cyclohexylindane-1-carboxylic acid and 160 parts by volume of acetonitrile while cooling with ice. The mixture is stirred at the same temperature for an additional hour, after which an acetonitrile solution containing 0.4 part of chlorine is added. The mixture is then stirred at the same temperature for a further 1 hour and then for a further 4 hours at 19 to 24 ° C., after which the excess chlorine and the solvent are removed under reduced pressure. Recrystallization of the residue from n-hexane gives 5-cyclohexyl-6-chloroindane-1-carboxylic acid in the form of colorless crystals.
The product is identical to that according to paragraphs 1 to 3 and 5 to 8, as can be inferred from the melting point and the infrared absorption spectrum.
(10) An excess of diazomethane in ethyl ether is added to 2.4 parts of 5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid while cooling, whereupon the mixture is left to stand for 30 minutes. Then it is evaporated under reduced pressure to evaporate the diazomethane and the ethyl ether, whereby methyl 5-cyclohexylindane-1carboxylate is obtained in the form of an oil with a boiling point of 177-179 "C / 2.5 mm Hg. The oil is allowed to stand, whereby Crystals of melting point 4245 "CC are obtained.
Elemental analysis:
Calculated: C 79.03 H 8.58%
Found: C 79.00 H 8.86%
To a mixture of 0.8 part of the 5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid methyl ester as obtained above, 0.5 part of ferric chloride and 30 parts by volume of dichloromethane is added dropwise with stirring at a temperature of -10 to 0 ° C A solution of 0.24 part of chlorine in dichloromethane is added, the mixture is stirred at the same temperature and then ice water and hydrochloric acid are added.
After thoroughly shaking the mixture, the lower layer is evaporated to remove the solvent.
The residue is mixed with 30 parts by volume of ethanol and 10 parts by volume of a 33% strength aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is then refluxed for 5 hours. The resulting mixture, after cooling, is evaporated to remove the solvent.
The residue is mixed with water and acidified with hydrochloric acid. The precipitated substance is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is dried over magnesium sulfate and evaporated to remove the solvent. The residue is washed thoroughly with petroleum ether, 5-cyclohexyl-6-chloroindane-1carboxylic acid being obtained. The product corresponds to the product according to paragraphs 1 to 3 and 5 to 9 with regard to the melting point and the infrared spectrum.
Example 2
3.14 parts of ferric chloride are added to a solution of 5.0 parts of 6-cyclohexyltetralin-1carboxylic acid in 150 parts of carbon tetrachloride. Then 56.2 parts of carbon tetrachloride solution containing 2.69% by weight of chlorine are stirred into the mixture dropwise. The entire mixture is stirred for 21/2 hours, after which ice water and hydrochloric acid are added to decompose the ferric chloride. The carbon tetrachloride layer is separated, washed with water, dried and evaporated under reduced pressure to remove the solvent. The oily residue obtained is treated with n-hexane to remove insolubles. In this way, 7-chloro-6-cyclohexyltetralin-1-carboxylic acid is obtained in the form of an oily substance.
Elemental analysis:
Calculated: C 69.73 H 7.23 Cl 12.11%
Found: C 69.42 H 7.32 Cl 12.13%
The oil thus obtained is dissolved in ethyl ether and treated with diazomethane, the 7-chloro-6-cyclohexyl tetralin-1-carboxylic acid methyl ester being obtained in the form of an oily substance. The oil shows a clear infrared absorption maximum at 1735 cm1 and nuclear magnetic resonance signals in deuterochloroform at 3.69 (due to the methyl proton), 6.95 (due to the aromatic proton) and 7.13 (due to the aromatic proton) ppm.
Example 3
5.56 parts of ferric chloride are added to a solution of 7.00 parts of 5-isopropylindan-1carboxylic acid in 20 parts by volume of carbon tetrachloride. A solution of 2.92 parts of chlorine in carbon tetrachloride is then added to the mixture while stirring and while cooling with ice. After the addition, stirring is continued for 2 hours, after which ice water and hydrochloric acid are added to decompose the ferric chloride.
The carbon tetrachloride layer is isolated, washed with water, dried, treated with charcoal and evaporated to remove the solvent. 50 parts by volume of petroleum ether are added to the residue and the mixture is left to stand, giving 3.79 parts of 6-chloro-5-isopropylindane-1-carboxylic acid. Recrystallization from n hexane gives crystals with a melting point of 124-125.5 C.
Elemental analysis:
Calculated: C 65.41 H 6.33 Cl 14.85%
Found: C 65.46 H 6.19 Cl 15.22%
Example 4
A solution of 0.60 part of chlorine in carbon tetrachloride is added dropwise to a mixture of 1.61 parts of 5-isobutylindan-1carboxylic acid, 1.20 parts of ferric chloride and 60 parts by volume of carbon tetrachloride, while stirring and while cooling with ice. After 1 hour, ice water and hydrochloric acid are added to the mixture, followed by extraction with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to remove the solvent. Treatment of the residue with light gasoline gives 0.76 part of crude crystals, consisting of 6 chloro-5-isobutylindan-1-carboxylic acid. Recrystallization from petroleum ether gives crystals with a melting point of 116 to 117 "C.
Elemental analysis:
Calculated: C 66.52 H 6.78 Cl 14.03%
Found: C 66.46 H 6.79 Cl 14.19%
Example 5
To a mixture of 1.3 parts of 1-methyl-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid, obtained according to the above information, 0.8 part of ferric chloride and 40 parts by volume of methylene chloride is added dropwise and with stirring and ice cooling a solution of 0, 39 parts of chlorine in methylene chloride were added.
The entire mixture is then stirred for 1 hour while cooling with ice, after which dilute hydrochloric acid is added and shaken thoroughly. The separated lower layer is dried and evaporated to remove the solvent. The residue is washed with petroleum ether and recrystallized from n-hexane, 1-methyl-5-cyclohexyl-6-chloroindane-1-carboxylic acid being obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 186-187 ° C.
Elemental analysis C17H21OCl:
Calculated: C 69.73 H 7.30 Cl 12.11%
Found: C 69.71 H 7.14 Cl 12.35%
Example 6
Esterification of the -COOH group
An ethyl ether solution of diazomethane is added dropwise to a solution of 6.5 parts of 6-chloro-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid in 30 parts by volume of ethyl acetate until foaming has ceased. The resulting mixture is then dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to remove the solvent, whereby the methyl ester of 6-chloro-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid is obtained in quantitative yield as an oily substance with a boiling point of 170-171 "C / 1.0 mm Hg.
Elemental analysis:
Calculated: C 69.73 H 7.23 Cl 12.11%
Found: C 69.79 H 6.99 Cl 12.61%
Example 7
Amidation of the -COOCHB group
An excess amount of ammonia gas is passed into a solution of 1.1 parts of methyl 6-chloro-5-cyclohexylindan1-carboxylate in 50 parts by volume of methanol. The mixture is heated in a sealed tube at a temperature in the range of 90-95 ° C. for 3 hours, after which the solvent is evaporated. In this way 6-chloro-5-cyclohexylindane-1-carboxamide is obtained. By recrystallization 0.8 part of crystals with a melting point of 184-1850 ° C. are obtained from methanol.
Elemental analysis:
Calculated C 69.18 H 7.26 N 5.04 Cl 12.76%
Found: C68.95 H7.19 N5.19 Cl 12.54%
Example 8
Preparation of the sodium salt
An alcoholate solution obtained from 0.115 part metallic sodium and ethanol is added dropwise to a solution of 1.394 parts of 6-chloro-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid in 30 parts by volume of dry methanol. The mixture is shaken thoroughly and left to stand for a period of time, after which the ethanol is evaporated off under reduced pressure. The residue is then mixed with 50 parts by volume of acetone and the mixture is left to stand overnight, crystals separating out.
Washing the crystals with acetone gives 1.60 parts of crude crystals, consisting of the sodium salt of 6-chloro-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid. Recrystallization from acetone gives crystals which soften at 83-95 ° C., but do not completely melt even at an even higher temperature.
Elemental analysis C, 6Hg802CINa 1 / 2H20:
Calculated: C 62.04 H 6.18 Cl 11.44 Na 7.42%
Found: C 62.40 H 6.45 Cl 11.40 Na 7.22%
Example 9
Resolution of a racemic mixture (1) 8.4 parts of 6-chloro-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid and 4.8 parts of quinine are dissolved in 90 parts by volume of acetone, whereupon the mixture is cooled. This is how crystals separate out. The entire mixture is filtered to separate the crystals from the mother liquor. The crystals obtained are recrystallized from acetonitrile, dissolved in chloroform and then treated with dilute hydrochloric acid to remove the quinine. The solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to remove the solvent.
Recrystallization of the residue from 25 parts by volume of n-hexane gives 1.54 parts of crystals, consisting of (-) - 6-chloro-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid, melting point 130-135 C.
la] D25 = -28.3 "(c = 1, methanol) Elemental analysis:
Calculated: C 68.94 H 6.87 Cl 12.72%
Found: C 68.73 H 6.89 Cl 12.84%
The mother liquor obtained as described above is evaporated under reduced pressure in order to remove the solvent. The residue is dissolved in chloroform.
The solution is washed with dilute hydrochloric acid and then with water, then dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure to remove the solvent. By recrystallizing the residue from n-hexane, 3.68 parts of crystals of the racemic form of 6-chloro-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid are obtained first.
The crystals are collected by filtration and the filtrate is evaporated to remove the solvent, whereupon the residue is recrystallized from n-hexane, whereby 0.52 part of a racemic mixture is precipitated.
The mixture is then filtered and the filtrate is evaporated.
The residue is recrystallized from n-hexane, 1.28 parts of crystals consisting of (+) - 6-chloro-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid, melting point 230-135 ° C., [a] D25 = +28.1 (c = 1, methanol).
Elemental analysis:
Calculated: C 68.94 H 6.87 Cl 12.72%
Found: C 68.87 H 6.97 Cl 12.93% (2) 2.79 parts of 6-chloro-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid and 3.24 parts of quinine are dissolved in 60 parts by volume of acetone, and the solution is dissolved chilled. By repeated fractional recrystallization of the precipitated crystals from acetonitrile, two types of crystals are obtained separately, one melting at 124-129 "C and the other melting at 175-179" C. Treatment of the crystals melting at 124-129 "C with hydrochloric acid gives (-) - 6-chloro-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid, while treatment of the crystals melting at 175-179" C with hydrochloric acid gives (+) -6 -Chlor-5-cyclohexylindan- 1-carboxylic acid gives.
The compounds thus obtained are quite in agreement with the compound obtained in the paragraph (1) as shown by infrared spectrum, ultraviolet spectrum, nuclear magnetic resonance spectrum, specific rotation, distribution curve and elemental analysis.