Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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und deren Säureadditions-Salze, wobei R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine Hydroxygruppe bedeuten und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen ist.
Diese Verbindungen sind pharmazeutisch wirksam, und zwar insbesondere bei Herz- und Kreislaufkrankheiten (siehe belgische Patentschrift Nr. 630 296).
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1, R2, R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen haben, in einem organischen Lösungsmittel, ausgenommen die aliphatischen Alkohole, hydriert.
Die Hydrierung wird mittels, zweckmässig platinhaltiger Katalysatoren, beispielsweise Platin, Platinoxyd, Platin auf Kohle usw. bei leicht erhöhter Temperatur vorgenommen, d. h. in einem Temperaturbereich zwischen 30 und 70 . Be- sonders günstig sind Temperaturen zwischen 30 und 50". Der Druck, unter dem die Hydrierung durchgeführt wird, kann z. B. zwischen Normaldruck und etwa 20 atü liegen, im allgemeinen genügt Normaldruck.
Das verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise polar. Es wird am besten so lange hydriert, bis die zur Sättigung einer Doppelbindung erforderliche theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist.
Die erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, z. B. mittels einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden.
Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive bzw. auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechend reine optisch aktive Form bzw. diastereomere Konfiguration erhalten wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel list überraschend, denn es ist allgemein bekannt, dass vinyloge Säureamide, d. h. Verbindungen von der Struktur der Ausgangsverbindungen der Formel II, bei der katalytischen Hydrierung nicht an der Doppelbindung hydriert werden, sondem in das entsprechende Amin und das gesättigte Keton gespalten werden. So werden beispielsweise bei der Hydrierung von ss-Anilinocrotonphenon nur Anilin und Butyrophenon erhalten (s. hierzu J. Am. Chem. Soc. 68 [1946], 2009-2011).
Die Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise nach folgendem Analogieverfahren hergestellt werden: Eine Verbindung der allgemeinen Formel
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bzw. deren Alkalienolat der Formel
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wobei Me ein Alkalimetall bedeutet, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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umgesetzt. Zweckmässig wird diese Reaktion zwischen 0 und 50 in einem üblichen Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Alkohole usw. durchgeführt.
Beispiel 1 ss-[1-Phenyl-1 -hydroxy-propyl-(2)-amino]-propiophenon
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Sgp-[1-Phenyl-l -hydroxy-propyl-(2) -amino]-acryl- ophenon werden in 50 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 0,2 g Platinoxyd bei 40 C bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit isopropanolischer HC1 angesäuert, das HC1-Salz mit Äther ausgefällt und aus Äthanol umkristallisiert.
F. 195 C; Ausbeute 2,7 g.
Beispiel 2 ss-[1 -Phenyl 1 -hydroxy-propyl-(2)-amino]-3 -methoxy- propiophenon
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5 g ss-[1-Phenyl- 1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-3 - methoxy-acrylophenon werden, wie in Beispiel 1, hydriert und aufgearbeitet. Das HC1-Salz wird aus Methanol umkristallisiert.
F. 192194" C; Ausbeute 2,5 g.
The invention relates to a new process for the preparation of compounds of the general formula
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and their acid addition salts, where R1, R2 and R3 are identical or different and denote hydrogen, an alkyl or alkoxy group with 1-5 C atoms or a hydroxyl group and R4 is hydrogen or an alkyl group with 1-5 C atoms.
These compounds are pharmaceutically active, in particular in the case of cardiovascular diseases (see Belgian patent specification No. 630 296).
The new process is characterized in that a compound of the general formula
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wherein R1, R2, R3 and R4 have the meanings given above, hydrogenated in an organic solvent, with the exception of the aliphatic alcohols.
The hydrogenation is carried out by means of, suitably platinum-containing catalysts, for example platinum, platinum oxide, platinum on charcoal, etc., at a slightly elevated temperature; H. in a temperature range between 30 and 70. Temperatures between 30 and 50 "are particularly favorable. The pressure under which the hydrogenation is carried out can, for example, be between normal pressure and about 20 atmospheres, normal pressure is generally sufficient.
The solvent used is preferably polar. It is best hydrogenated until the theoretical amount of hydrogen required to saturate a double bond has been absorbed.
The compounds obtained can be converted into their acid addition salts in a manner known per se.
The compounds obtained, which contain optically active carbon atoms and are usually obtained as racemates, can in a manner known per se, for. B. by means of an optically active acid, are cleaved into the optically active isomers.
However, it is also possible from the outset to use optically active or also diastereomeric starting materials, in which case a correspondingly pure optically active form or diastereomeric configuration is obtained as the end product.
The inventive method for the preparation of compounds of the general formula given is surprising, because it is generally known that vinylogous acid amides, d. H. Compounds with the structure of the starting compounds of the formula II, in which the catalytic hydrogenation is not hydrogenated at the double bond, but are cleaved into the corresponding amine and the saturated ketone. For example, only aniline and butyrophenone are obtained in the hydrogenation of β-anilinocrotonphenone (see J. Am. Chem. Soc. 68 [1946], 2009-2011).
The starting materials of the formula II can be prepared, for example, by the following analogy process: A compound of the general formula
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or their alkali enolate of the formula
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where Me is an alkali metal, with a compound of the general formula
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implemented. This reaction is expediently carried out between 0 and 50 in a conventional solvent, such as. B. water, alcohols, etc. carried out.
Example 1 ss- [1-Phenyl-1-hydroxy-propyl- (2) -amino] -propiophenone
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Sgp- [1-phenyl-1-hydroxy-propyl- (2) -amino] -acryl-ophenone are dissolved in 50 ml of glacial acetic acid and, after addition of 0.2 g of platinum oxide, hydrogenated at 40 ° C. until the theoretical amount of hydrogen is absorbed. The catalyst is then filtered off, the filtrate is acidified with isopropanolic HCl, the HCl salt is precipitated with ether and recrystallized from ethanol.
M.p. 195 C; Yield 2.7g.
Example 2 ss- [1-phenyl 1-hydroxy-propyl- (2) -amino] -3-methoxypropiophenone
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5 g of ss- [1-phenyl-1-hydroxy-propyl- (2) -amino] -3-methoxy-acrylophenone are, as in Example 1, hydrogenated and worked up. The HCl salt is recrystallized from methanol.
M.p. 192194 "C; Yield 2.5g.