Verfahren zur Herstellung von Chinazolon-Derivaten der Formel I
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worin Rl ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyloder heterocyclische Gruppe ist,
R- ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substi tuierte Alkyl-Gruppe, eine Alkoxy-, Aryl-, oder heterocyclische Gruppe und
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitro-, Alino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I zeichnet sich dadurch aus, dass man eine Verbindung der Formel II
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worin Y ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel
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<tb> -C-NW <SEP> oder <SEP> -C--OR'
<tb> <SEP> II <SEP> II
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> ist, worin R ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest und R' einen organischen Rest bedeutet, oder mit organischen oder anorganischen Basen gebildete Salze der Verbindungen der Formel II mit Säuren der Formel III
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oder mit deren funktionellen Derivaten umsetzt.
Gemäss einer Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als Ausgangsmaterial der Formel III eine Verbindung, in der die substituierte Alkylgruppe R2 eine Acylaminoalkylgruppe oder eine Aralikyl- gruppe ist. Man kann die Verbindungen der Formel H oder deren Salze mit Säureanhydriden von Säuren der Formel III, bzw. gemischten Säureanhydriden dieser Säuren mit anderen Säuren umsetzen und die bei dieser Reaktion entstehenden Säuren gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch entfernen. Ferner ist es auch möglich, Al kalisalze, Erdalkalisalze oder mit tertiären Aminen oder heterocyclischen Basen gebildete Salze der Verbindungen der Formel II mit Säurehalogeniden von Säuren der Formel III gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebin demlttels umzusetzen.
Bei dieser zuletzt genannten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens kann man auf 2 Mole der Verbindung der Formel II ein Mol des Säurehalogenids der Verbindung der Formel III einsetzen.
Man kann die Verbindungen der Formel II in G genwart eines Kondensationsmittels bzw. eines dehydratisierenden Mittels mit einer Säure der Formel III umsetzen. Dabei kann als dehydratisierendes Mittel beispielsweise ein Carbodiimid, insbesondere das N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet werden.
Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I zur Herstellung von pesticiden Mitteln.
Die in den Resten R1, R2 und R3 der Verbindungen der Formel I aufseheinenden Alkylgruppen können geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen sein, die vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Als spezielle Beispiele seien genannt: Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isobutyl-Reste und ähnliche Gruppen.
Die in den Resten R1, R2 und R3 der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen aufscheinenden Arylgruppen sind vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aus 1 oder 2 Benzolkernen aufgebaute Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylreste. Als Substituenten dieser aromatischen Reste seien genannt: Halogenatome, beispielsweise Chlor oder Brom, Alkylgruppen, beispielsweise Methyl- oder Äthylgruppen, Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxy- oder Äthoxygruppen, Hydroxygruppen, Mercaptogruppen, Nitrogruppen oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppen.
Wenn einer der Reste R', R2 oder R3 der Verbindungen der Formel I eine Aralkylgruppe darstellt, dann sind bevorzugte derartige Gruppen solche, die bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Phenyläthylrest. Geeignete Substituenten dieser Aralkylgruppen sind: Halogenatome, insbesondere Chlor oder Brom, Alkylgruppen, beispielsweise Methyl- oder Äthylgruppen, Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxyoder Äthoxygruppen, Hydroxygruppen, Mercaptogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen.
Wenn man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen einer der Reste Rl oder R2 eine heterocyclische Gruppe ist, dann sind diese heterocyclischen Reste vorzugsweise solche, die 1 oder 2 Heteroatome aufweisen, insbesondere Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome. Die heterocyclischen Reste können aus ein oder zwei Ringen aufgebaut sein, wobei die monoacyclischen heterocyclischen Reste vorzugsweise 5-oder 6gliedrig sind. Als Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen seien die folgenden Reste genannt: Thiazolyl, Furyl, Pyridyl, Piperidyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Morpholinyl, Renzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl usw. Diese Radikale können gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen. Geeignete Substituenten sind die Halogenatome (z.B. Chlor, oder Brom), Alkylgruppen( z.B.
Methyl oder Äthyl), Alkoxy-Gruppen (z.B.
Methoxy oder Äthoxy), Hydroxy, Merkapto, Nitro, Ami no, substituierte Amino, oder Arylgruppen (z.B. Phenyloder substituiertes Phenyl).
Der Ausdruck Halogenatom umfasst die vier Halogenatome, d.h. Chlor, Brom, Iod und Fluor. Besonders geeignete Halogenatome sind die Chlor- und Bromatome.
Der Ausdruck Alkoxy-Gruppe betrifft geradkettige und verzweigte Alkoxy-Gruppen, die vorteilhaft 1-6 Kohlenstoffatome enthalten z.B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, usw.
Die Aryloxy Radikale enthalten vorteilhaft monocyclische oder bicyclische Arylgruppen z.B. Benzyloxy, oder Naphthyloxy. Diese Gruppen können am Aryl-Ring gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen.
Geeignete Snbstituenten sind dieselben welche bei der Definition des Arylradikales bereits angeführt wurden.
Als Beispiele für nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbare Verbindungen der Formel I mit besonders vorteilhaften Eigenschaften seien die folgenden Chinazolon-Derivate genannt: 3 -Acetyl-7-nitro -4-chinazolon 3-Acety1-6-chlor-4-chinazolon 3 -Acetyl-4-chinazolon 3 -Acetyl- 6,8 -dichlor-4-chinazolon 3 -Benzoyl-4-chinazolon 3 (p-Nitro-benzoyl)-4-chinazolon 3 ;(p-C:
:hlor-benzoyl) -4-chinazolon 3 -lCarbäthoxy-4-chinazolon 3 Benzoyl-7-nitro-4-chinazolon 3 - (p -Chlor-benzoyl) -7-nitro -4-chinazolon
Wenn bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens Alkalisalze, Erdalkalisalze oder mit organischen Basen gebildete Salze der Verbindungen der Formel II mit Säuren der Formel III oder deren funktionellen Derivaten umgesetzt werden, dann seien als Beispiele für diese Salze die Natrium-, Kalium-, Calcium-, bzw. mit tertiären Aminoverbindungen gebildeten Salze genannt, beispielsweise die mit den Basen Triäthylamin oder Chinolin gebildeten Salze.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Anhydride der Säuren der Formel III mit den Verbindungen der Formel II oder deren Salzen umgesetzt, wobei die entstandene Säure aus dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls entfernt werden kann. Die Umsetzung wird vorteilhaft unter Erwärmen durchgeführt. Bei sehr reaktionsfähigen Derivaten kann es vorkommen, dass die hergestellte Verhin- dung der Formel I mit der aus dem Säureanhydrid während der Reaktion entstandenen Säure reagiert, wobei das Säureanhydrid und der Ausgangsstoff der Formel II gebildet werden. Das Gleichgewicht zwischen den C:hinazol- on-Derivaten der Formel II und den Säureanhydriden wird durch die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht.
Ein solches Gleichgewicht ist zum Beispiel bei der Umsetzung eines 4-Chinazolons oder 6,8 -Dichlor-4-chin- azolons mit Acetanhydrid vorhanden. Das Gleichgewicht kann in Richtung des obigen Pfeiles, d.h. zugunsten der Bildung des N-Acetyl-4-chinazolons der Formel I dadurch verschoben werden, dass die entstandene Essigsäure aus dem System mit Xylol abdestilliert wird.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden Alkalisalze, Erdalkalisalze, oder mit tertiären Aminen, oder heterocyclischen Basen gebildete Salze der Verbindungen der Formel II mit Säurehalogeniden der Säuren der Formel III umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmit tels durchgeführt Zu diesem Zweck kann irgendein inertes Lösungsmittel eingesetzt werden, z.B. Benzol, Toluoyl, Xylol, Benzin, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther oder chlorierte Lösungsmittel, wie Chloroform. Die Umsetzung kann vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen - 200C und + 1000C vollzogen werden.
Die Reaktion kann zweckmässig in Gegenwart eines Säurebindemittels z.B. organische tertiäre Basen durchgeführt werden. In diesem Falle kann die organische tertiäre Base auch als Lösungsmittel dienen, die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart eines anderen Lösung mittels oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Es ist vorteilhaft 1 Mol Säurehalogenid auf 2 Mole der Verbindung der Formel II zu verwenden.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Chinazolon-Derivate der Formel II mit der freien Säure der Formel III in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umgesetzt. Als De hydratisierungsmittei können vorteilhaft N,N'-Carbodiimyde z.B. N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid eingesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck kann ein jedes entsprechende Lösungsmittel angewendet werden, welches mit den Ausgangsstoffen und den entstandenen Produkten nicht reagiert. Geeignete Lösungsmittel sind die aromatischen oder aliphatisohen Kohlenwasserstoffe (z.B.
Benzol, Toluol, Xylol, Benzene, usw.), Dimethylformamid, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, chlo- rierte Kohlenwasserstoffe z.B. Chloroform, Trichloräthylen, Tetrachlorkohlenstoff usw. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen - 200C und +100 C durchgeführt werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Verbindungen der Formel II mit gemischten Anhydriden umgesetzt. Die gemischten Säureanhydride können durch Umsetzung der entsprechenden Säure und eines Chlorkohlensäureesters oder eines anderen Säurederivates in Gegenwart eines Säurebindemittels z.B. eines tertiären Amins hergestellt werden. Das so erhaltene, das gemischte Anhydrid enthaltende Reaktionsgemisch wird dann mit dem 4-Chinazo
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londerivat der Formel II umgesetzt. Die Reaktion kann vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, es kann jedoch auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels gearbeitet werden.
Wie bereits erwähnt wurde, kann beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial der Formel II auch ein entsprechendes Harnstoff- bzw. Carbonatderivat verwendet werden, d.h. also eine Verbindung der Formel II, in der Y ein Rest der Formel
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<tb> -C-N(R)2 <SEP> oder <SEP> -C-OR'
<tb> <SEP> II <SEP> II
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> ist, worin
R ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest bedeutet und
R' ein organischer Rest ist.
Zur Herstellung dieser Ausgangsmaterialien setzt man zweckmässigerweise eine Verbindung der Formel II, in der Y ein Wasserstoffatom ist, oder deren Alkalisalze oder Erdalkalisalze mit Phosgen in Gegenwart eines Säurebindemittels und eines Alkohols der Formel R'OH oder von Ammoniak oder eines Amins der Formel
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um. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können dann die so erhaltenen Ausgangsmaterialien der Formel IrI oder deren mit organischen oder anorganischen Basen gebildete Salze durch Umsetzung mit einer Säure der Formel III oder deren funktionellen Derivaten zu den erwünschten Chijnazolon-Derivaten der Formel I umgesetzt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können mit Vorteil in der organischen Chemie als Acylierungsmittel verwendet werden. Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I besitzen ausserdem therapeutische, fungistatische oder pesticide Eigenschaften.
Die Chinazolon-Derivate der Formel I weisen gegen über den konventionellen Acylierungsmitteln (Säurechloride, oder Säureanhydride) den wesentlichen Vorteil auf, dass bei der Acylierungsreaktion keine Produkte sauren Charakters freigesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I sind einfacher herstellbar als die zur Acylierung ebenfalls angewendeten Säureazide. Der Vorteil der Chinazolon-Derivate der Formel I gegenüber den in der Peptid-Chemie angewendeten p-Nitro-phenyl-ester [Acta Chem. Acad. Sci. Hung. 10. 335 (1957)1 besteht in ihrer grösseren Reaktionsfähigkeit. Infolge der geringen Lösbarkeit der Verbindungen der Formel II können die Ausgangsstoffe besser zurückgewonnen werden als im Falle der in neuerer Zeit üblichen l-Hydroxy-piperidin-ester und N,N-Dialkylhydroxylamin-ester (J. Chem. Soc. 1965, 6814).
Die Verbindungen der Formel I sind stabiler als die N-Hydroxyphthalamid-Derivate [Rel. des Travaux Chem. d. Pays Bas 81, 683 (1962)].
Die neuen Chinazolon-Derivate der Formel I weisen als Acylierungsmittel verschiedene Aktivität auf und können deshalb in viel breiterem Kreise angewendet werden als die bekannten Acylierungsmittel. Sie sind sehr aktiv und sind zur Acylierung von Verbindungen mit geringer nluldieophilen Aktivität (z.B. sekundäre und tertiäre Alkohole) oder zur Herstellung von Säureanhydriden geeignet.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können z.B. aus Anthranylsäure fJ. pract. Chem. (2) 51, 564 (1895)1 der aus 3,1,4-Benzoxazon-Derivaten [Chem. Ber. 35, 3481 (1902)] hergestellt werden. Die Acylierungsmittel von verschiedener Reaktionsfähigkeit können im wesentlichen aus denselben, einfach zugänglichen Ausgangsstoffen erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I können in der Pharmazie in Form von Präparaten verwendet werden, welche den Wirkstoff und inerte, orianische oder anorganische Träger enthalten. Als Träger kann z.B. Wasser, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Polyalkylenglykol, Magnesiumcarbonat, usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester (Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien) oder flüssiger Form vorliegen (z.B. Lö sungen, Emulsionen, Suspensionen oder injizierbare Präparate). Die Präparate sind zur oralen, parenteralen, oder rectalen Verabreichung geeignet. Die Präparate können weitere Wirkstoffe (z.B. Stabilierungsmittel, Netzmittel, Füllstoffe, Puffer) und gegebenenfalls andere therapeu tischawertvolle Stoffe enthalten.
Die Präparate können durch an sich bekannte Methoden der pharmazeutischen Industrie durch Vermischen des Wirkstoffes mit den Trägern erhalten werden.
Einige Verbindungen der Formel I üben eine pesticide fungicide, insekticide, bactericide oder herbicide Wirkung aus und können in Form von pesticiden, fungiciden, insekticiden, bactericiden oder herbiciden Präparaten in der Tiermedizin oder in der Landwirtschaft verwendet werden.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen.
Beispiel 1 a) 5 g 4-Chinazolon und 50 ml Acetanhydrid werden 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reakrionsge- misch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Benzol vermischt. Die im Benzol unlösbare Substanz wird filtriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 4-Chinazolon schmilzt bei 208-211 C. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Das so erhaltene 3-Acetyl-4-chinazolon schmilzt bei 86.880C.
Analyse: auf die Formel CloHSNoO2 ber.: C 63,8 H 4,25 N 14,9 gef.: C 63,75 H 4,4 N 15,07 b) 20 g 4-Chinazolon werden mit 200 ml Acetanhydrid 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck so destilliert wird, dass das Volumen des Gemisches durch nacheinander folgende Zugabe von 50 ml wasserfreiem Xylol, 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Xylol auf konstantem Wert gehalten wird. Die Destillation dauert 4 Stunden lang. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und der im siedenden Benzol völlig lösbare Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle schmelzen bei 86-88 C. Auf Grund des Mischschmelzpunktes ist das erhaltene Produkt mit dem nach Beispiel 1 la hergestellten 3 -Acetyl-4-chinazolon identisch.
Beispiel 2
2 g 7-Nitro-4-chinazolon werden mit 20 mi Acetanhydrid auf die im Beispiel 1 /a beschriebene Weise erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Benzol gewaschen und aus wasserfreiem Toluol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 3 -Acetyl-7-nitro -4-chin- azolons beträgt 165-1670C.
Analyse: auf die Formel C1oH7N304 ber.: C 51,4 H 3,07 N 18,0 gef.: C 51,3 H 3,22 N 18,2
Beispiel 3
Das 3-Acetyl-6-chlor-4-chinazolon wird nach der im Beispiel 1 /a beschriebenen Methode hergestellt. Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 112-113 0C.
Analyse: auf die Formel CloHTCL N2O2 ber.: C 53,95 H 3,14 N 12,58 Cl 15,95 gef.: C 54,10 H 3,28 N 12,65 C1 16,2
Beispiel 4
Das 3-Acetyl-6,8-dichlor-4-chinazolon wird nach der im Beispiel 1 Ib beschriebenen Methode hergestellt. Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 160-1620C.
Analyse: auf die Formel C1oH6Cl2NloO2 ber.: C 46,7 H 2,37 N 10,88 Cl 27,5 gef.: C 46,51 H 2,56 N 10,9 Cl 27,9
Beispiel 5 a) 2,92 g 4-chinazolon und 9,04 g Benzoesäureanhydrid werden unter vermindertem Druck (2 Hgmm) 6 Stunden lang bei 1400C erhitzt. Die Benzoesäure subli- miert aus dem Reaktionsgemisch. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 3-Benzoyl-4-chinazolons beträgt 135-13 60C.
Analyse: auf die Formel Cl5HloN2042 ber.: C 72,0 H 3,95 N 11,19 gef.: C 72,11 H 4,10 N 11,31 lb) 4,6 g Natrium werden in 300 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, worauf 29,2 g 4-Chinazolon zugegeben werden und das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang zum Sieden erhitzt wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit wasserfreiem Benzol alkoholfrei gewaschen. Das so erhaltene Natrium-Derivat des 4-Chinazolons wird in 120 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert, worauf der Suspension 28,1 g Benzoylchlorid tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang gerührt, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit heissem wasserfreiem Xylol extrahiert.
Die Xylol Phase wird gekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisierung der Rückstandes aus Benzol werden bei 135-1360C schmelzende Kristalle des 3-Benzoyl-4-chinazolons erhalten. Auf Grund des Mischschmelzpunktes ist das Produkt mit dem nach Beispiel 5/a hergestellten 3-Benzoyl- -4-chinazolon identisch.
c) Einem Gemisch von 2,92 g 4-Chinazolon und 3,4 g Benzoylchlorid werden unter Kühlen 24 ml wasserfreies Pyridin zugegossen. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang stehengelassen, dann filtriert, das Filtrat mit wasserfreiem Benzin gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert. Die Benzol-Extrakte werden gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und das Filtrat wieder eingeengt. Aus dem Rückstand wird das bei 135 13 60C schmelzende 3 -Benzoyl-4-chinazoion erhalten.
d) Einem Gemisch von 17,6 g 4-Chinazolon und 14,05 g Benzoylchlorid werden unter Umrühren 80 ml wasserfreies Triäthylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang geschüttelt und dann bei 0-50C 24 Stunden lang stehengelassen. Das ausgeschiedene, feste Produkt wird filtriert, mit wasserfreiem Benzol gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Produkt wird auf die im Beispiel 5/c beschriebene Weise aufgearbeitet. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 3-Benzoyl-4- -chinazolons beträgt 135-136 C.
e) 2,68 g Benzoesäure werden in einem Gemisch von 10 ml wasserfreiem Chloroform und 2,22 g Triäthylamin gelöst, worauf 2,38 g Chlorameisensäureethylester unter Umrühren und Kühlen zugetröpfelt werden. Das Reak tionsgemisch wird 15 Minuten lang bei Rauntempera- tur gerührt, worauf eine Suspension von 2,92 g 4-Ch,inazo- lon und 50 ml Chloroform zugegeben wird. Das Reak tionsgemisch wird 3 Stunden lang gerührt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck ab destilliert.
Die bei 200-2150C/6 Hgmm überlaufende Fraktion wird aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 135-1360C. Auf Grund des Mischschmelzw punktes hat sich das erhaltene Produkt mit dem gemäss Beispiel 5/a erhaltenen 3-Benzoyl-4-chinazolon identisch erwiesen.
Beispiel 6
2,92 g 4-Chinazolon werden in 50 ml wasserfreiem Chloroform suspendiert, worauf 2,22 g wasserfreies Tri äthylamin zugefügt werden. Dem Gemisch wird unter Umrühren eine Lösung von 4,1 g p-Nitro-benzoylchlorid und 30 ml wasserfreiem Chloroform zugegossen. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang stehengelassen. Der Niederschlag wird filtriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Dimethylformamid werden bei 235-2370C schmelzende Kristalle des 3-(p-Nitrobenzoyl)-4-chinazo- lons erhalten.
Analyse: auf die Formel Cl5HgN304 ber.: C 61,1 H 3,03 N 14,25 gef.: C 61,2 H 3,2 N 14,5
Beispiel 7
17,6 g 4-Chinazolon werden in 120 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert, worauf dem Gemisch 10,1 g Tn- äthylamin und 17,5 g p-Chlor-benzoyichlorid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, die unlösbare Substanz durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus wasserfreiem Benzol zweimal umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 3-(p-Chlorbenzoyl)-4- -chinazolons beträgt 160-1620C.
Analyse: auf die Formel ClsH9N2CI02 ber.: C 63,4 H 3,16 N 9,94 C1 12,45 gef.: C 63,5 H 3,28 N 10,05 C1 12,57
Beispiel 8
3,82 g 7-Nitro4-Chinazolon werden mit 2,17 g Chlorameisensäureethylester in 24 ml wasserfreiem Pyridin wie im Beispiel 5/e beschrieben umgesetzt. Nach Unikristaill- sieren aus wasserfreiem Xylol wird das bei 152-1570C schmelzende 3-Carbäthoxy-7-nitro-4-chinazolon erhalten.
Analyse: auf die Formel C11H0N3O5 ber.: C 50,2 H 3,42 N 16,0 gef.: C 50,27 H 3,61 N 16,22
Beispiel 9 a) Das 3-Benzoyl-7-nitro-4-chinazolon wird nach der im Beispiel 5/a beschriebenen Methode hergestellt.
Schmelzpunkt: 217-21 90C.
Analyse: auf die Formel C11H9N3O4 ber.: C 61,0 H 3,05 N 14,25 gef.: C 61,14 H 3,08 N 14,4 b) 3,82 g 7-Nitro-4-chinazolon und 3,4 g Benzoylchlorid werden in 24 ml wasserfreiem Pyridin umgesetzt. Die Reaktionsverhältnisse sind mit den im Beispiel 5/c beschriebenen Angaben identisch. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Benzin gewaschen und getrocknet.
Es wird mit heissem Benzol extrahiert. Dem Extrakt wird Benzin zugegeben, worauf die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit einem Gemisch von Benzol und Benzin gewaschen und getrocknet werden. Das Produkt wird aus Benzol umkristallisiert. Das so erhaltene 3-Benzoyl-7-nitro4-chinazolon schmilzt bei 217-2190C. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften des erhaltenen Produktes sind mit denen der nach Beispiel 9/a hergestellten Substanz identisch.
Beispiel 10 a) 3,82 g 7-Nitro-7-chinazolon werden mit 2,8 g p Chlorbenzoylchlorid in 24 ml wasserfreiem Pyridin auf die im Beispiel 5/c beschriebene Weise umgesetzt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und mit heissem Xylol extrahiert. Die aus dem Xylol-Extrakt ausgeschiedene Substanz wird aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 3 -(p-Chlor-benzoyl)-7-nitro- -4-chinazolons beträgt 240-2420C.
Analyse: auf die Formel C1SHsN3CIO4 ber.: C 54,8 H 2,42 N 12,75 gef.: C 55,0 H 2,57 N 12,79 b) 3,9 g 7-Nitro-4-ohinazolon werden mit 2,6 g p Chlor-benzoylchlorid auf die im Beispiel 5/d beschriebene Weise in 20 ml wasserfreiem Triäthylamin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 10/a gezeigt aufgearbeitet. Das erhaltene 3 -(p-Chlorbenzoyl)-7-nitro-4- -chinazolon schmilzt bei 2380C und zeigt mit dem nach Beispiel 1 /a hergestellten Produkt keine Misohschmelz- punkt-Depression.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Chinazolon-Derivaten der Formel
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worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyloder heterocyclische Gruppe ist,
R2 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe, eine Alkoxy-, Aryl-, oder hetero acyclische Gruppe und
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitro-, Amino- Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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worin Y ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel
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<tb> -N(R) <SEP> oder <SEP> -C--OR'
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> ist, worin R ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest und R' einen organischen Rest bedeutet,
oder mit organischen oder anorganischen Basen gebildete Salze der Verbindungen der Formel II mit Säuren der Formel III
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oder mit deren funktionellen Derivaten umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel III verwendet, wohin R2 eine Acylaminoalkyl-Gruppe ist.
2. Verfahren nach Patentanspruch I dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II oder deren Salze mit Säureanhydriden von Säuren der Formel III beziehungssveise gemischten Säureanhydriden dieser Säuren mit anderen Säuren umsetzt und die bei der Umsetzung entstehenden Säuren gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
3. Verfahren nach Patentanspruch I dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalisalze, Erdalkalisalze oder mit tertiären Aminen oder heterocyclischen Basen gebildete Salze von Verbindungen der Formel II mit Säurehalogeniden von Säuren der Formel III gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt.
4. Verfahren nach Unteranspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass man auf zwei Mole der Verbindung der Formel II ein Mol des Säurehalogenids der Verbindung der Formel III verwendet.
5. Verfahren nach Patentanspruch I dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II in Gegen
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Process for the preparation of quinazolone derivatives of the formula I.
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wherein Rl is a hydrogen atom, an alkyl, aryl, aralkyl or heterocyclic group,
R- is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an alkoxy, aryl, or heterocyclic group and
R3 and R4 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom or a nitro, alino, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkyl or aryl group.
The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I is characterized in that a compound of the formula II
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wherein Y is a hydrogen atom or a radical of the formula
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<tb> -C-NW <SEP> or <SEP> -C - OR '
<tb> <SEP> II <SEP> II
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> is where R is a hydrogen atom or an organic radical and R 'is an organic radical, or salts of the compounds of the formula II formed with organic or inorganic bases with acids of the formula III
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or with their functional derivatives.
According to one embodiment of the process according to the invention, the starting material of the formula III used is a compound in which the substituted alkyl group R2 is an acylaminoalkyl group or an aralicyl group. The compounds of the formula H or their salts can be reacted with acid anhydrides of acids of the formula III, or mixed acid anhydrides of these acids with other acids and the acids formed in this reaction can optionally be removed from the reaction mixture. Furthermore, it is also possible to react alkali metal salts, alkaline earth metal salts or salts of the compounds of the formula II formed with tertiary amines or heterocyclic bases with acid halides of acids of the formula III, if appropriate in the presence of an acidic binder.
In this last-mentioned embodiment of the process according to the invention, one mole of the acid halide of the compound of the formula III can be used for 2 moles of the compound of the formula II.
The compounds of the formula II can be reacted with an acid of the formula III in the presence of a condensing agent or a dehydrating agent. A carbodiimide, in particular N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, can be used as the dehydrating agent.
The invention further relates to the use of the compounds of the formula I prepared by the process according to the invention for the preparation of pesticidal agents.
The alkyl groups contained in the radicals R1, R2 and R3 of the compounds of the formula I can be straight-chain or branched-chain alkyl groups, which preferably have 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl radicals and similar groups.
The aryl groups appearing in the radicals R1, R2 and R3 of the compounds prepared by the process according to the invention are preferably optionally substituted radicals composed of 1 or 2 benzene nuclei, in particular optionally substituted phenyl or naphthyl radicals. The following may be mentioned as substituents of these aromatic radicals: halogen atoms, for example chlorine or bromine, alkyl groups, for example methyl or ethyl groups, alkoxy groups, for example methoxy or ethoxy groups, hydroxyl groups, mercapto groups, nitro groups or optionally substituted amino groups.
If one of the radicals R ', R2 or R3 of the compounds of the formula I represents an aralkyl group, then preferred groups of this type are those which have up to 10 carbon atoms, for example an optionally substituted benzyl radical or an optionally substituted phenylethyl radical. Suitable substituents of these aralkyl groups are: halogen atoms, in particular chlorine or bromine, alkyl groups, for example methyl or ethyl groups, alkoxy groups, for example methoxy or ethoxy groups, hydroxyl groups, mercapto groups, nitro groups, amino groups or substituted amino groups.
If compounds of the formula I are prepared in which one of the radicals R1 or R2 is a heterocyclic group, then these heterocyclic radicals are preferably those which have 1 or 2 heteroatoms, in particular nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms. The heterocyclic radicals can be built up from one or two rings, the monoacyclic heterocyclic radicals preferably being 5- or 6-membered. The following radicals may be mentioned as examples of suitable heterocyclic groups: thiazolyl, furyl, pyridyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, morpholinyl, renzimidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, etc. These radicals can optionally have one or more substituents. Suitable substituents are the halogen atoms (e.g. chlorine, or bromine), alkyl groups (e.g.
Methyl or ethyl), alkoxy groups (e.g.
Methoxy or ethoxy), hydroxy, mercapto, nitro, amino, substituted amino, or aryl groups (e.g. phenyl or substituted phenyl).
The term halogen atom embraces the four halogen atoms, i. Chlorine, bromine, iodine and fluorine. Particularly suitable halogen atoms are the chlorine and bromine atoms.
The term alkoxy group relates to straight and branched chain alkoxy groups which advantageously contain 1-6 carbon atoms e.g. Methoxy, ethoxy, isopropoxy, etc.
The aryloxy radicals advantageously contain monocyclic or bicyclic aryl groups e.g. Benzyloxy, or naphthyloxy. These groups can optionally have one or more substituents on the aryl ring.
Suitable substituents are the same as those already mentioned in the definition of the aryl radical.
The following quinazolone derivatives may be mentioned as examples of compounds of the formula I which can be prepared by the process according to the invention and which have particularly advantageous properties: 3-acetyl-7-nitro -4-quinazolone 3-acetyl-6-chloro-4-quinazolone 3 -acetyl- 4-quinazolone 3 -acetyl- 6,8-dichloro-4-quinazolone 3 -benzoyl-4-quinazolone 3 (p-nitro-benzoyl) -4-quinazolone 3; (pC:
: chloro-benzoyl) -4-quinazolone 3 -lcarbethoxy-4-quinazolone 3 benzoyl-7-nitro-4-quinazolone 3 - (p -chloro-benzoyl) -7-nitro -4-quinazolone
If, when carrying out the process according to the invention, alkali metal salts, alkaline earth metal salts or salts of the compounds of the formula II formed with organic bases are reacted with acids of the formula III or their functional derivatives, then examples of these salts are the sodium, potassium, calcium, or called salts formed with tertiary amino compounds, for example the salts formed with the bases triethylamine or quinoline.
According to an advantageous embodiment of the process according to the invention, the anhydrides of the acids of the formula III are reacted with the compounds of the formula II or their salts, and the acid formed can optionally be removed from the reaction mixture. The reaction is advantageously carried out with heating. In the case of very reactive derivatives, it can happen that the prepared compound of the formula I reacts with the acid formed from the acid anhydride during the reaction, the acid anhydride and the starting material of the formula II being formed. The equilibrium between the C: hinazol- on derivatives of the formula II and the acid anhydrides is illustrated by the following reaction equation.
Such an equilibrium is present, for example, in the reaction of a 4-quinazolone or 6,8-dichloro-4-quinazolone with acetic anhydride. The equilibrium can be in the direction of the above arrow, i. be shifted in favor of the formation of the N-acetyl-4-quinazolone of the formula I in that the acetic acid formed is distilled off from the system with xylene.
According to another embodiment of the process according to the invention, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, or salts of the compounds of the formula II formed with tertiary amines or heterocyclic bases are reacted with acid halides of the acids of the formula III. The reaction is advantageously carried out in the presence of a solvent. Any inert solvent can be used for this purpose, e.g. Benzene, toluoyl, xylene, gasoline, dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, ether or chlorinated solvents such as chloroform. The reaction can advantageously be carried out at a temperature between -200C and + 1000C.
The reaction can conveniently be carried out in the presence of an acid binder e.g. organic tertiary bases can be carried out. In this case, the organic tertiary base can also serve as a solvent, but the reaction can also be carried out in the presence of another solution by means of or in the absence of a solvent.
It is advantageous to use 1 mole of acid halide per 2 moles of the compound of formula II.
In a further embodiment of the process according to the invention, the quinazolone derivatives of the formula II are reacted with the free acid of the formula III in the presence of a dehydrating agent. As dehydrating agents, N, N'-carbodiimides e.g. N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide can be used. The reaction is conveniently carried out in the presence of an inert solvent. For this purpose, any suitable solvent can be used which does not react with the starting materials and the products formed. Suitable solvents are the aromatic or aliphatic hydrocarbons (e.g.
Benzene, toluene, xylene, benzene, etc.), dimethylformamide, ether, dioxane, tetrahydrofuran, chlorinated hydrocarbons e.g. Chloroform, trichlorethylene, carbon tetrachloride, etc. The reaction can be carried out at a temperature between - 200C and +100C.
In a further embodiment of the process according to the invention, the compounds of the formula II are reacted with mixed anhydrides. The mixed acid anhydrides can be prepared by reacting the corresponding acid and a chlorocarbonic acid ester or another acid derivative in the presence of an acid binder e.g. of a tertiary amine. The resulting reaction mixture containing the mixed anhydride is then treated with the 4-chinazo
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ion derivative of formula II implemented. The reaction can advantageously be carried out in the presence of an inert solvent, but it can also be carried out in the absence of a solvent.
As already mentioned, a corresponding urea or carbonate derivative can also be used as starting material of the formula II in the process according to the invention, i.e. that is, a compound of the formula II in which Y is a radical of the formula
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<tb> -C-N (R) 2 <SEP> or <SEP> -C-OR '
<tb> <SEP> II <SEP> II
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> is where
R denotes a hydrogen atom or an organic radical and
R 'is an organic residue.
To prepare these starting materials, it is expedient to use a compound of the formula II in which Y is a hydrogen atom, or its alkali metal salts or alkaline earth metal salts with phosgene in the presence of an acid binder and an alcohol of the formula R'OH or of ammonia or an amine of the formula
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around. In the process according to the invention, the starting materials of the formula IrI thus obtained or their salts formed with organic or inorganic bases can then be converted to the desired chijnazolone derivatives of the formula I by reaction with an acid of the formula III or its functional derivatives.
The compounds of the formula I prepared by the process according to the invention can advantageously be used as acylating agents in organic chemistry. Some of the compounds of the formula I obtainable according to the invention also have therapeutic, fungistatic or pesticidal properties.
The quinazolone derivatives of the formula I have the essential advantage over the conventional acylating agents (acid chlorides or acid anhydrides) that no acidic products are released during the acylation reaction. The compounds of the formula I are easier to prepare than the acid azides which are also used for acylation. The advantage of the quinazolone derivatives of the formula I over the p-nitro-phenyl esters used in peptide chemistry [Acta Chem. Acad. Sci. Hung. 10. 335 (1957) 1 consists in their greater responsiveness. As a result of the low solubility of the compounds of the formula II, the starting materials can be recovered better than in the case of the l-hydroxypiperidine esters and N, N-dialkyl hydroxylamine esters that have been customary in recent times (J. Chem. Soc. 1965, 6814).
The compounds of the formula I are more stable than the N-hydroxyphthalamide derivatives [Rel. des Travaux Chem. d. Pays Bas 81, 683 (1962)].
The new quinazolone derivatives of the formula I have various activities as acylating agents and can therefore be used in a much wider range than the known acylating agents. They are very active and are suitable for the acylation of compounds with a low level of lipophilic activity (e.g. secondary and tertiary alcohols) or for the production of acid anhydrides.
The starting materials of the formula II can e.g. from anthranyl acid fJ. pract. Chem. (2) 51, 564 (1895) 1 of the 3,1,4-benzoxazone derivatives [Chem. Ber. 35, 3481 (1902)]. The acylating agents of different reactivities can be obtained essentially from the same, easily accessible starting materials.
The compounds of the formula I can be used in pharmacy in the form of preparations which contain the active ingredient and inert, organic or inorganic carriers. The carrier can e.g. Water, starch, magnesium stearate, talc, polyalkylene glycol, magnesium carbonate, etc. can be used. The pharmaceutical preparations can be in solid (tablets, coated tablets, capsules, suppositories) or liquid form (e.g. solutions, emulsions, suspensions or injectable preparations). The preparations are suitable for oral, parenteral or rectal administration. The preparations can contain other active ingredients (e.g. stabilizers, wetting agents, fillers, buffers) and, if necessary, other therapeutically valuable substances.
The preparations can be obtained by methods known per se from the pharmaceutical industry by mixing the active ingredient with the carriers.
Some compounds of the formula I exert a pesticidal, fungicidal, insecticidal, bactericidal or herbicidal action and can be used in veterinary medicine or in agriculture in the form of pesticidal, fungicidal, insecticidal, bactericidal or herbicidal preparations.
Further details of the process can be found in the examples.
Example 1 a) 5 g of 4-quinazolone and 50 ml of acetic anhydride are refluxed for 6 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is mixed with benzene. The substance insoluble in benzene is filtered, washed with benzene and dried. The 4-quinazolone obtained melts at 208-211 ° C. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is recrystallized from benzene. The 3-acetyl-4-quinazolone thus obtained melts at 86.880C.
Analysis: based on the formula CloHSNoO2: C 63.8 H 4.25 N 14.9 found: C 63.75 H 4.4 N 15.07 b) 20 g of 4-quinazolone are mixed with 200 ml of acetic anhydride for 2 hours heated under reflux for a long time, after which the reaction mixture is distilled under reduced pressure so that the volume of the mixture is kept constant by successive addition of 50 ml of anhydrous xylene, 50 ml of acetic anhydride and 50 ml of xylene. The distillation lasts 4 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness and the residue, which is completely soluble in the boiling benzene, is recrystallized from benzene. The crystals obtained melt at 86-88 ° C. Due to the mixed melting point, the product obtained is identical to the 3-acetyl-4-quinazolone prepared according to Example 11a.
Example 2
2 g of 7-nitro-4-quinazolone are heated with 20 ml of acetic anhydride in the manner described in Example 1 / a. After the reaction mixture has cooled, the precipitated crystals are filtered, washed with benzene and recrystallized from anhydrous toluene. The melting point of the 3-acetyl-7-nitro -4-quin-azolone thus obtained is 165-1670C.
Analysis: based on the formula C1oH7N304: C 51.4 H 3.07 N 18.0 found: C 51.3 H 3.22 N 18.2
Example 3
3-Acetyl-6-chloro-4-quinazolone is prepared by the method described in Example 1 / a. The melting point of the product is 112-113 ° C.
Analysis: based on the formula CloHTCL N2O2: C 53.95 H 3.14 N 12.58 Cl 15.95 found: C 54.10 H 3.28 N 12.65 C1 16.2
Example 4
The 3-acetyl-6,8-dichloro-4-quinazolone is prepared according to the method described in Example 1 Ib. The melting point of the product is 160-1620C.
Analysis: based on the formula C1oH6Cl2NloO2: C 46.7 H 2.37 N 10.88 Cl 27.5 found: C 46.51 H 2.56 N 10.9 Cl 27.9
Example 5 a) 2.92 g of 4-quinazolone and 9.04 g of benzoic anhydride are heated at 140 ° C. for 6 hours under reduced pressure (2 Hgmm). The benzoic acid sublimes from the reaction mixture. The residue is recrystallized from benzene. The melting point of the 3-benzoyl-4-quinazolone thus obtained is 135-13 60C.
Analysis: based on the formula Cl5HloN2042: C 72.0 H 3.95 N 11.19 found: C 72.11 H 4.10 N 11.31 lb) 4.6 g of sodium are dissolved in 300 ml of anhydrous ethanol , whereupon 29.2 g of 4-quinazolone are added and the reaction mixture is heated to the boil for half an hour. After removing the solvent under reduced pressure, the residue is washed free of alcohol with anhydrous benzene. The sodium derivative of 4-quinazolone thus obtained is suspended in 120 ml of anhydrous dimethylformamide, whereupon 28.1 g of benzoyl chloride are added dropwise to the suspension. The reaction mixture is stirred for 4 hours, filtered and the filtrate is concentrated. The residue is extracted with hot anhydrous xylene.
The xylene phase is cooled, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. After recrystallization of the residue from benzene, crystals of 3-benzoyl-4-quinazolone which melt at 135-1360C are obtained. Due to the mixed melting point, the product is identical to the 3-benzoyl-4-quinazolone prepared according to Example 5 / a.
c) 24 ml of anhydrous pyridine are poured into a mixture of 2.92 g of 4-quinazolone and 3.4 g of benzoyl chloride while cooling. The reaction mixture is left to stand for 2 hours, then filtered, the filtrate washed with anhydrous gasoline and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is extracted with benzene. The benzene extracts are cooled, the precipitated crystals are filtered and the filtrate is concentrated again. The 3-benzoyl-4-quinazoion which melts at 135 13 60 ° C. is obtained from the residue.
d) 80 ml of anhydrous triethylamine are added to a mixture of 17.6 g of 4-quinazolone and 14.05 g of benzoyl chloride with stirring. The reaction mixture is shaken for half an hour and then left to stand at 0-50 ° C. for 24 hours. The precipitated solid product is filtered, washed with anhydrous benzene and dried. The dried product is worked up in the manner described in Example 5 / c. The melting point of the 3-benzoyl-4-quinazolone obtained is 135-136 C.
e) 2.68 g of benzoic acid are dissolved in a mixture of 10 ml of anhydrous chloroform and 2.22 g of triethylamine, whereupon 2.38 g of ethyl chloroformate are added dropwise with stirring and cooling. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at room temperature, after which a suspension of 2.92 g of 4-Ch, inazolone and 50 ml of chloroform is added. The reaction mixture is stirred for 3 hours, filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is distilled off under reduced pressure.
The fraction overflowing at 200-2150C / 6 Hgmm is recrystallized from benzene. The melting point of the product is 135-1360C. Due to the mixed melting point, the product obtained has proven to be identical to the 3-benzoyl-4-quinazolone obtained according to Example 5 / a.
Example 6
2.92 g of 4-quinazolone are suspended in 50 ml of anhydrous chloroform, whereupon 2.22 g of anhydrous triethylamine are added. A solution of 4.1 g of p-nitrobenzoyl chloride and 30 ml of anhydrous chloroform is poured into the mixture while stirring. The reaction mixture is left to stand for half an hour. The precipitate is filtered off, washed with chloroform and dried. After recrystallization from anhydrous dimethylformamide, crystals of 3- (p-nitrobenzoyl) -4-quinazo- ion which melt at 235-2370C are obtained.
Analysis: based on the formula Cl5HgN304: C 61.1 H 3.03 N 14.25 found: C 61.2 H 3.2 N 14.5
Example 7
17.6 g of 4-quinazolone are suspended in 120 ml of anhydrous dioxane, whereupon 10.1 g of ethylamine and 17.5 g of p-chloro-benzoyichloride are added to the mixture. The reaction mixture is stirred for 5 hours at room temperature, the insoluble substance is removed by filtration and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized twice from anhydrous benzene. The melting point of the 3- (p-chlorobenzoyl) -4- quinazolone thus obtained is 160-1620C.
Analysis: based on the formula ClsH9N2CI02: C 63.4 H 3.16 N 9.94 C1 12.45 found: C 63.5 H 3.28 N 10.05 C1 12.57
Example 8
3.82 g of 7-nitro4-quinazolone are reacted with 2.17 g of ethyl chloroformate in 24 ml of anhydrous pyridine as described in Example 5 / e. After unicrystallization from anhydrous xylene, 3-carbethoxy-7-nitro-4-quinazolone which melts at 152-1570C is obtained.
Analysis: Calculated for the formula C11H0N3O5: C 50.2 H 3.42 N 16.0 found: C 50.27 H 3.61 N 16.22
Example 9 a) 3-Benzoyl-7-nitro-4-quinazolone is prepared by the method described in Example 5 / a.
Melting point: 217-2190C.
Analysis: based on the formula C11H9N3O4: C 61.0 H 3.05 N 14.25 found: C 61.14 H 3.08 N 14.4 b) 3.82 g of 7-nitro-4-quinazolone and 3.4 g of benzoyl chloride are reacted in 24 ml of anhydrous pyridine. The reaction conditions are identical to those described in Example 5 / c. The precipitated product is filtered, washed with gasoline and dried.
It is extracted with hot benzene. Gasoline is added to the extract, whereupon the precipitated crystals are filtered, washed with a mixture of benzene and gasoline and dried. The product is recrystallized from benzene. The 3-benzoyl-7-nitro4-quinazolone thus obtained melts at 217-2190C. The physical and chemical properties of the product obtained are identical to those of the substance prepared according to Example 9 / a.
Example 10 a) 3.82 g of 7-nitro-7-quinazolone are reacted with 2.8 g of chlorobenzoyl chloride in 24 ml of anhydrous pyridine in the manner described in Example 5 / c. The precipitated product is filtered and extracted with hot xylene. The substance excreted from the xylene extract is recrystallized from benzene. The melting point of the 3 - (p-chloro-benzoyl) -7-nitro--4-quinazolone obtained is 240-2420C.
Analysis: based on the formula C1SHsN3CIO4 calculated: C 54.8 H 2.42 N 12.75 found: C 55.0 H 2.57 N 12.79 b) 3.9 g of 7-nitro-4-ohinazolone become reacted with 2.6 gp of chlorobenzoyl chloride in the manner described in Example 5 / d in 20 ml of anhydrous triethylamine. The reaction mixture is worked up as shown in Example 10 / a. The 3 - (p-chlorobenzoyl) -7-nitro-4-quinazolone obtained melts at 2380 ° C. and does not show any miso melting point depression with the product prepared according to Example 1 / a.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of quinazolone derivatives of the formula
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wherein
R1 is a hydrogen atom, an alkyl, aryl, aralkyl or heterocyclic group,
R2 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an alkoxy, aryl, or hetero-acyclic group and
R3 and R4, independently of one another, denote a hydrogen atom, a halogen atom or a nitro, amino, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkyl or aryl group, characterized in that a compound of the formula II
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wherein Y is a hydrogen atom or a radical of the formula
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<tb> -N (R) <SEP> or <SEP> -C - OR '
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> is where R is a hydrogen atom or an organic radical and R 'is an organic radical,
or salts formed with organic or inorganic bases of the compounds of the formula II with acids of the formula III
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or with their functional derivatives.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that a starting material of the formula III is used, in which R2 is an acylaminoalkyl group.
2. The method according to claim I, characterized in that compounds of the formula II or their salts are reacted with acid anhydrides of acids of the formula III or mixed acid anhydrides of these acids with other acids and the acids formed during the reaction are optionally removed from the reaction mixture.
3. The method according to claim I, characterized in that alkali metal salts, alkaline earth metal salts or salts formed with tertiary amines or heterocyclic bases of compounds of the formula II are reacted with acid halides of acids of the formula III, optionally in the presence of an acid binder.
4. The method according to dependent claim 3, characterized in that one mole of the acid halide of the compound of formula III is used for every two moles of the compound of the formula II.
5. The method according to claim I, characterized in that compounds of formula II in counter
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