Das Hauptpatent Nr. 526 524 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6x,6A-Difluor-pregn-4-en-3-onen, die am Kohlenstoffatom 11 durch eine Hydroxylgruppe oder ein Chloratom substituiert sind, aus den entsprechenden 3-Alkoxy-A3 5(s'-6-fluorsteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man letztere mit Perchlorylfluorid behandelt.
Die Verbindungen besitzen entzündungshemmende und glucocorticoide Wirkung.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 11-Stellung unsubstituierten 6x,6P-Difluor-21-(chlor- oder fluor)-steroiden der Teilformel
EMI1.1
dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 6-Fluor-21-(chlor- oder fluor)-steroid der Teilformel
EMI1.2
mit Perchlorylfluorid behandelt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können insbesondere neue 6z,6S-Difluor-21-(chlor- oder fluor)-ste rolle der folgenden Formel hergestellt werden:
EMI1.3
worin R1 für Fluor oder Chlor steht, R2 Wasserstoff, Hydroxy oder eine hydrolysierbare Acyloxygruppe bedeutet und R", wenn R1 Chlor bedeutet, für Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl steht, wenn R1 Fluor bedeutet, für Methyl steht, oder R2 und R3 zusammen die Gruppe
EMI1.4
darstellen, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, halogeniertes niederes Alkyl, monocyclisches Cycloalkyl, monocyclisches Cycloalkylniederalkyl, monocyclisches Aryl, monocyclisches Arylniederalkyl,
einen monocyclischen heterocyclischen Rest oder ein durch einen monocyclischen heterocyclischen Rest substituiertes niederes Alkyl bedeuten, oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen monocyclischen Cycloalkylidenrest oder einen zweiwertigen monocyclischen heterocyclischen Rest, dessen Valenzen von einem einzigen Atom ausgehen, bilden.
Die gewellte Linie am Kohlenstoffatom 16 bedeutet, dass der Substituent Rs in der a- oder -Konfiguration vorliegen kann.
Das Verfahren gemäss der Erfindung umfasst auch die Herstellung von 6-gem-Difluor-steroiden, die am Kohlenstoffatom 21 durch Fluor oder Chlor substituiert sind und gegebenenfalls am Kohlenstoffatom 16 eine Hydroxy- oder Methylgruppe tragen, ferner solche, die in 16-Stellung durch eine ,B-Methylgruppe und in 17-Stellug durch eine a-Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe substituiert sind. Die erfindungsgemäss erhältlichen, neuen 6-gem-Difluorsteroide können auch mit einer die 16a.l7a-Stel)ungen überbrückenden Acetal- oder Ke talgruppe substituiert sein.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 6-gem-Difluorsteroide besitzen progestatische Wirksamkeit und eignen sich daher bei der Fruchtbarkeitsregelung, der Behandlung von Dysmenorrhoe, der Behandlung von Uterusblutungen u. ähnlichen Erkrankungen, bei welchen progestativ Mittel verwendet werden. Die genannten Verbindungen können z.B. oral, parenteral usw., zur Anwendung gelangen. Die Verbindungen können entweder allein oder als Komponente in Heilmittelpräparaten in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern verwendet werden. Pharmazeutisch annehmbare Träger sind z.B.
Lactose. Magne-siumstearat, Wasser und Salzlösung.
Die Bezeichnung niederes Alkyl bedeutet eine Gruppe aus einem geraden oder verzeigtkettigen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Typische niedere Alkylgruppen umfassen Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl usw. Die Bezeichnung halogeniertes niederes Alkyl bedeutet eine niedere mit einem oder mehreren Halogenatomen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, substituierte Alkylgruppe. Typische halogenierte niedere Alkylgruppen sind Trichlormethyl, Trifluormethyl, Fluormethyl, Dichlormethyl, 2,2,2-Trifluoräthyl, 3 Brompropyl, 4-Chlor-4-fluorbutyl, 5,5-Dichlorpentyl und 6,6-Difluorhexyl.
Als monocyclisches Cycloalkyl kommt der Rest eines cyclischen Kohlenwasserstoffs mit 5-6 Kohlenstoffatomen, d.h. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, als emono- cyclisches Cycloalkylniederalkyl eine niedere mit einem Cycloalkylrest substituierte Alkylgruppe, wie z.B. Cyclopentylmethyl oder 2-Cyclohexyläthyl, in Betracht.
Die Bezeichnung monocyclisches Aryl bedeutet eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit 1-3 niederen Alkyl-, Hydroxy-, Fluor-, Chlor- oder niederen Alkyloxygruppen substituiert ist. Solche monocyclischen Arylgruppen sind Phenyl, Tolyl, 2,5-Dihydroxyphenyl, Fluorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl und 3,5-Diäthylphenyl.
Die Bezeichnungen monocyclischer heterocyclischer Rest und aweiwertiger monocyclischer heterocyclischer Rest, dessen Valenzen von einem einzigen Atom ausge hen bezeichnen in der Regel Ringe mit 5-6 Kohlenstoffatomen, die 1 oder 2 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome im Ring enthalten. Typische monocyclische he terocyclische Ringe umfassen Furyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl usw. Typische zweiwertige monocyclische heterocyclische Reste umfassen Tetrahydrofura- nyliden, Pyridyliden, 1 -Thia- 1 -oxyd-4,4-cyclohexyliden usw.
Die Bezeichnungen monocyclisches Arylniederalkylt und durch einen monocyclischen heterocyclischen Rest substituiertes niederes Alkyl bezeichnen niedere Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die durch eine monocyclische Aroylgruppe oder eine monocyclische heterocyclische Gruppe substituiert sind, wie z.B. Benzoyl, Phenäthyl, Tetrahydropyran-4-ylmethyl und 2-(4'-Piperidyl)-äthyl.
Die Bezeichnung hydrolysierbare Acyloxygruppe bezieht sich auf die in der Steroidchemie üblicherweise verwendeten, hydrolysierbaren Estergruppen, die vorzugsweise von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren hergeleitet sind. Die Bezeichnung Kohlenwasserstoffcarbonsäure > y definiert sowohl substituierte als auch unsubstituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäuren. Diese Säuren können vollständig gesättigt sein oder ein unterschiedliches Mass an ungesättigten Bindungen (einschliesslich aromatischen Bindungen) enthalten; sie können unverzweigt, verzweigt oder cyclisch sein und enthalten vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatome. Weiterhin können sie durch funktionelle Gruppen, wie z.B.
Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogengruppen- usw., substituiert sein, die an die Kohlenwasserstoffhauptkette gebunden sind. Typische hydrolysierbare Estergruppen, die von der obigen Definition umfasst werden, sind somit das Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Caproat, Önanthat, Caprylat, Pelargonat, Acrylat, Undecenoat, Phenoxyacetat, Benzoat, Phenyl- acetat, Diphenylacetat, Diäthyiacetat, Trimehylacetat, tert.-Butylacetat, Trimethylhexanoat, Methylneopentylacetat, Cyclohexylacetat, Cyclopentylpropionat, Adamantoat, Glykolat, Methoxyacetat, Hemisuccinat, Hemiadipat, Hemi-p -dimethylgluarat, Acetoxyacetat, 2-Chlor -4-nitrobenzoat,
Aminoacetat, Diäthylaminoacetat, Piperidinoacetat, 1B-Chlorpropionat, Trichloracetat, Chlor butyrat, usw.
Die Herstellung der Ausgangsprodukte und das erfindungsgemässe neue Verfahren können durch das fol gende Reaktionsschema dargestellt werden:
EMI2.1
In den Formeln haben R1, R2 und R3 die obige Bedeutung und R7 steht für niederes Alkyl. vorzugsweise Methyl oder Äthyl, und die gewellte Linie am Kohlenstoffatom 16 bedeutet, dass der Substituent R3 entweder in der z- oder in der -Konfiguration vorliegen kann.
Die neuen 6-gem-Difluor-steroide der Formel IV können aus den entsprechenden 6-Fluorsteroiden der Formel II in zwei Stufen hergestellt werden. In der ersten Stufe werden die 3-Alkoxy-A3 5-6-fluorsteroide der Formel III aus den entsprechenden 6-Fluorausgangssteroiden der Formel II hergestellt. In der zweiten Stufe werden erfindungsgemäss die neuen 6-gem,Difluorsteroide der Formel IV aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III hergestellt. In einer dritten Stufe können die Verfahrensprodukte der Formel IV durch Dehydrierung in die neuen A1,4-6-gem-Difluorsteroide der Formel V übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel III, nämlich die 3 Enoläther der 6-Fluorausgangssteroide der Formel II können aus den Verbindungen der Formel II durch übliche, bekannte Verfahren hergestellt werden. So werden die Verbindungen der Formel II z.B. mit einem Alkylorthoformiat, vorzugsweise Methylorthoformiat oder Äthylorthoformiat, in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., in einem inerten, nicht-wässrigen, vorzugsweise wasserfreien, organischen Lösungsmittel zur Bildung der Verbindungen der Formel III behandelt.
Die Verbindungen der Formel III werden dann in der Regel nach üblichen Verfahrensweisen isoliert; so wird die Reaktionsmischung z.B. mit wässriger Base neutralisiert, und dann wird Wasser zur Verfestigung des Enolätherderivates zugefügt. Die feste Substanz wird dann abfiltriert.
Die Verbindungen der Formel III werden dann mit Perchlorylfluorid, vorzugsweise in einem inerten, nichtwässrigen, vorzugsweise wasserfreien, aprotischen organischen Lösungsmittel, wie einem N,N-Dialkylkohlenwas- serstoffcarbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid usw., zur Bildung der neuen Verbindungen der Formel IV behandelt. Die Reaktion erfolgt zweckmässig bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 100 C., vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Es wird mindestens ein molares Äquivalent Perchlorylfluorid pro molarem Äquivalent der Verbindung der Formel III und im allgemeinen zwei oder mehr molare Äquivalente Per chlorylfluorid verwendet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 6-gem-Difluorsteroide der Formel IV werden nach üblichen Verfahren isoliert. So wird die Reaktionsmischung z.B. vorsichtig mit einer wässrigen basischen Lösung neutralisiert und das neue Produkt durch Zugabe von Wasser kristallisiert. Das feste Produkt wird dann abfiltriert und kann gereinigt werden, indem man es in einem inerten, organischen, mit'Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder einem mit Wasser nicht mischbaren Äther, z.B. Diäthyläther löst, mit Wasser neutral wäscht, trocknet und zur Trockne eindampft. Das Produkt kann durch Umkristallisation, Chromatographie usw. weiter gereinigt werden.
Das 6-Fluoratom der 6-Fluorausgangssteroide der Formel II steht entweder in der a- oder in der ,+-Konfi- guration. Das erfindungsgemässe Verfahren ist durchführbar mit Ausgangssteroiden, die einen 60c- oder 6P- Fluorsubstituenten besitzen.
Die #1-ungesättigte Bindung, nämlich die 1,2-Doppelbindung, kann in die neuen Verbindungen der Formel W durch übliche Verfahren zur Bildung der neuen A1,4-Ver- bindungen der Formel V eingeführt werden. So können die neuen Verfahrensprodukte der Formel IV z.B. mit Seleniumdioxyd in Anwesenheit von tert.-Butanol und Pyridin oder mit Seleniumdioxyd und Chlorbenzol oder mit 2,3-Dichlor-5.6-dicyan-1,4-benzochinon zur Bildung der Verbindungen von Formel V zum Rückfluss erhitzt werden. Die Verbindungen der Formel V sind die neuen 6-gem-Difluorsteroide der Formel I, in welcher Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht.
Die Verbindungen der Formel V können nach üblichen Verfahrensweisen isoliert werden. So kann die Reaktionsmischung z.B. zur Trodkne eingedampft und der Rückstand in einem inerten, organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen, neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft werden. Die Verbindungen können durch Umkristallisation, Chromatographie usw. weiter gereinigt werden.
Die im erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der neuen 6-gem-Difluorsteroide der Formel IV verwendeten 6-Fluorausgangssteroide sind in der Literatur veröffentlieht (vgl. z.B. die US-Patentschriften 2983 737, 2983739, 3053838, 3057858, 3124251, 3126375, 3 201 391 une 3 248 389).
Weiterhin können die 6-Fluorausgangssteroide auf die folgende Weise durch übliche Verfahrensweisen aus Steroiden der folgenden Formel hergestellt werden:
EMI3.1
So wird die 6-Fluorgruppe z.B. durch Behandlung eines 6-Alkoxy-3'5 (6 > -steroids mit Perchlorylfluorid in Dimethylformamid eingeführt.
Die 1 6-Methylgruppe wird z.B. eingeführt, indem man das 20-Keto-A16-steroid mit Methylmagnesiumbromid in Anwesenheit von Cuprochlorid in einem Äther, wie Te trahyd rofuran, behandelt. Das 20-Keto-A'6-steroid wird zweckmässig aus einem 3,20-Diketo-17-hydroxysteroid durch Überführung in das 3,20-Bis-semicarbazon, Behandlung desselben mit Eisessig und Essigsäureanhydrid und anschliessende Umsetzung des erhaltenen Produktes mit wässriger Brenztraubensäure 'hergestellt.
Die 17a-Hydroxygruppe wird z.B. in eine Verbindung mit der 16-Methylgruppe eingeführt, indem man das entsprechende 16-Methyl-A'8-steroid (das durch Behandlung des entsprechenden Al6-Steroids mit Diazomethan und anschliessendes Erhitzen des erhaltenen Produktes auf 1 800C hergestellt wurde) mit Wasserstoffperoxyd in einem wässrigen, basischen Medium behandelt und das erhaltene 16,17axido- lomethylsteroid dann mit Bromwasserstoff in Eisessig reagieren lässt. Das erhaltene 17 -Hydroxy- 1 6-methylensteroid wird unter Verwendung eines Palladiumkatalysators zur Bildung des entsprechenden 16"Methy1-17a-hydroxyderivates hydriert.
Die 16ec,17a*Dihydroxygruppen werden durch Behandlung eines E16-Steróidderivates mit Kaliumpermanganat, Aceton und Essigsäure eingeführt. Die 16a,17a -Acetal- oder -Ketalgruppen werden eingefûhrt, indem man das entsprechende 16α, 17α-Dihydroxysteroid in Anwesenheit von Perchlorsäure mit einem niederen Aldehyd wie Paraldehyd, Propanal und Hexanal; einem halogenierten niederen Aldehyd wie Chloralhydrat, Trifluoracetaldehydhemiacetal und Heptafluorbutanaläthylhemi acetal; einem Di-(niederalkyl)-keton, wie Aceton, Di äthylketon, Dibutylketon, Methyläthylketon und Methylisobutylkcton, einem halogenierten Di-(niederalkyl)-keton, wie 1,1,1-Trifluoraceton; einem Cycloalkanon, wie Cyclopentanon, Cyclohexanon, Cyciobutanon und Cyclo decanon;
Mono-und Dicycloalkylketon, wie Cyclohexyl methylketon une Dicyclopropylketon; einem monocycli schen aromatischen Aldehyd, wie Benzaldehyd, Halogenbenzaldehyden, (z.B. p-Chlorbenzaldehyd und p Fluorbenzaldehyd); niedrigen Alkoxybenzaldehyden (z.
B. o-Anisaldehyd); Di(niederalkoxy)-benzaldehyden (z.
B. Veratraldehyd), Hydroxybenzaldehyden (z. B. Sali cylaldehyd), Dihydroxybenzaldehyden (z.B. Resorcylaldehyd). niederen Alkylbenzaldehvden (z.B. m-Tolulade.
hyd u. p-Äthylbenzaldehyd), Di-(niederalkyl)-benzaldehyden (z.B. o,p-Dimethylbenzaldehyd), Alcylamidobenzalde- hyden (z. B. N-Acetylanthranilaldehyd), monocyclischen aromatischen niederen Aldehyden, wie Phenylacetalde liyd, sc-Phenylpropionaldehyd, B-Phenyl-propionaldehyd, y-Phenylbutyraldehyd, u. die aromatisch-substituierten Halogen, niederen Alkoxy-, Hydroxy-, niederen Alkyl-, Acylamidverbindungen u. Derivaten derselben; monocyclischen heterocyclischen Aldehyden, wie Picolinaldehyden, Furfural, Thiophencarbonale u.
Halogen-, niedere Alkoxy-, Hydroxy- und niedere Alkylderivate derselben; monocyclischen, heterocyclischen niederen Aldehyden, wie Oxacyclopen-4-yl-acetaldehyd; monocyclischen aromatischen, niederen Alkylketonen, wie Acetophenon, Propionphenon, Butyrophenon, Valerophenon, Isocaprophenon, Halogenphenyl-niederalkylketonen (z.B. p-Chloracetophenon, p-Fluoracetophenon, p-Chlorpropiophenon u.
p-Fluorpropiophenon), Niederalkoxy-phenyl-niederalkylketonen (z.B. p-Anisylmethylketon), Diniederalkoxyphenyl - niederalkylketonen, Hydroxyphenyl - niederalkylketonen, Dihydroxyphenyl-niederalkylketonen (z.B. Resacetophenoin), (Niederalkyl)-phenyl-niederalkylketonen (z.B.
Methyl-p-tolylketon), Diniederalkyl-phenyl-niederalkylketonen (z.B. o,p-Xylylmethylketon) und Acylamidophe nyl-niederaikylketoneil (z.B. Acetylanilinen), Benzophenon und mono- oder bis-substituierten Fluor- oder Chlor-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkyl-, Acylamidoderivaten derselben; einem monocyclischen aromatischen niederen Alkanon, wie 1-Phenyl-3-butanon und 1 -Phenyl-4-pentanon und aromatisch substituierten Derivaten derselben; monocyclischen heterocyclischen Ketonen, wie 2-Acetylfuran, 2-Benzoylfuran und 2-Acetyl thiophen; monocyclischen heterocyclischen niederen Alkanonen; u. monocyclischen heterocyclischen Ketonen, wie Alloxan;
und Oxo-carbonsäuren, wie Glyoxylsäure, Brenztraubensäure, Acetoessigsäure, ss-Ketopropionsäure, α-Ketobuttersäure, Lävulinsäure und ss-Ketocapronsäure und ss-Ketocaprylsäure (sowie die Salze und Ester der selben, wie die niederen Alkyl-, z.B. die Methyl- und Äthylester) behandelt.
Die 21-Chiorgruppe wird eingeführt, indem man ein 21-Hydroxysteroidderivat mit einem molaren Äquivalent Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit von Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, etwa bei Zimmertemperatur behandelt.
Die 21-Fluorgruppe wird eingeführt, indem man ein 21-Hydroxysteroidderivat mit Tolylsulfonylchlorid in Pyridin tosyliert, den erhaltenen 21 -Tosylsulfonatester dann mit Natriumjadid in Aceton zur Bildung des entsprechenden 21-Jodsteroidderivates zum Rückfluss erhitzt u.
letzteres schliesslich mit Kaliumfluorid in Äthylenglykol zum Rückfluss erhitzt.
Die 17α-Hydroxygruppen werden nach üblichen Verfahren veräthert und verestert. Ein 17,a-Hydroxysteroid wird z.B. veräthert, indem man es mit Natriumhydrid behandelt und dann mit einem Alkylhalogenid usw. reagieren lässt; und ein 17a-Hydroxysteroid wird durch Behandlung mit einem Säureanhydrid in Pyridin verestert.
Die ungesättigte Bindung am C-5,6 wird z.B. eingeführt, indem man die entsprechende 3-Keto-#4-verbin- dung mit Chloranil in einer Mischung aus Äthylacetat und Essigsäure oder Xylol unter Stickstoff bei Rückflussbedingungen behandelt. Die Mischung wird für 20100 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung abkühlen gelassen und dann mit kalten, wässrigen Alkalimetallhydroxydlösungen gewaschen.
Beispiel I
I. Herstellung des Ausgangsproduktes
Zu einer Suspension aus 1 g 6α,21-Difluor-16α,17α- -isopropylidendioxy-pregn-4-en-3,20-dion in 7,5 ccm wasserfreiem peroxydfreiem Dioxan wurden 1,2 ccm frisch destilliertes Äthylorthofformiat und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde 0,8 ccm Pyridin und anschliessend Wasser bis zur Verfestigung zudgefügt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und ergab 3-Äthoxy-6α,21-di- fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-pregna-3,5-dien-20-on, das durch Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
II. Ein Perchlorylfluoridstrom wurde durch eine Lösung aus 1 g 3-Äthoxy-6α,21-difluor-16α,17α-isopropyli- dendioxy-pregna-3,5-dien-20-on in 25 ccm Dimethylform amid, das auf 200C abgekühlt war, 95 Minuten hindurchgeleitet. Nachdem die Temperatur langsam auf 250C ansteigen gelassen wurde, wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Diese Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man Q,6P.21-Trifluor- I$a, 17a-isopropyldindioxy-pregn-4 -en -3,20-dion, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
In ähnlicher Weise erhielt man 6α,6ss,21-Trifluor-16α,- 17α-isopropylidendioxy-pregn-4-en-3,20-dion, wenn man 6ss,21-Difluor-16α,17α - isopropylidendioxy-pregn - 4 - en- -3,20-dion im obigen Verfahren von Beispiel 1 als 6 Fluorausgangssteroid verwendete.
Beispiel 2
Eine Mischung aus 1 g 6α,6ss,21-Trifluor-16α,17α- -isopropylidendioxy-pregn-4-en-3.2-dion, 50 ccm tert. Butanol, 0,4 g frisch sublimiertem Selendioxyd und 0,2 ccm Pyridin wurde unter Stickstoff 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und durch Celite2Diatome- enerde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Aceton gelöst.
Diese Lösung wurde in Anwesenheit von Tierkohle eine Stunde zum Rückfluss erhitzt, durch Celite -Diatomeenerde filtriert und eingedampft. Der Rückstanl wurde dann auf neutraler Tonerde chromatographiert und ergab 6α,6ss,21-Trifluor-16α,17α-isopropylidendioxy-pregna- -1,4-dien-3,20-dion.
Nach Beispiel 1 wurden aus den entsprechenden 6α- oder 6,3-Fluorsteroiden hergestellt: 6α,6ss,21-Trifluor-16α,17α-cyclohexylidendioxy-pregn- -4-en-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-16α,17α-isopropylidendioxy-21-chlor- -pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss,21-Trifluor-16α,17α-(l'-phenyl-l'-methylmethyli- dendioxy)-pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-16α,17α-(3',3'-tetrahydrofuranylidendioxy)- -21-chlor-pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-21-chlor-16α,17α-(4',4'-piperidylidendi- oxy)-pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss,21-Trifluor-16α,17α-(3,'3'-hexylidendioxy)-pregn- -4-en-3,20-dion;
; 6α,6ss-Difluor-21-chlor-16α,17α-cyclopentylidendioxy- -pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss,21-Trifluor-16α,17α-(3',3'-pentylidendioxy)- -pregn-4-en-3,20-dion und 6a,6fiDifluor-21 -chlor-16a,17a-(1 '-phenyl- 1 '-methyl methylidendioxy)-pregn-4-en-3,20-dion.
Wurden die obigen neuen #4-6-gem-Difluorverbindun- gen als Ausgangsmaterialien gemäss Beispiel 2 verwendet, so erhielt man die folgenden neuen Al 4-6-gem-Di- fluorsteroide: 6α,6ss,21-Trifluor-16α,17α-cyclohexylidendioxy-pregn-4- -en-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-16α,17α-isopropylidendioxy-21-chlor -pregna- 1,4-dien-3,20-dion; 6α,6ss,21-Trifluor-16α,17α-(l'-phenyl-l'-methylmethylidendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
6α,6ss-Difluor-16α,17α-(3',3'-tetrahydrofuranylidendi- oxy)-21-chlor-pregna-l,4-dien-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-21-chlor-16α,17α-(4',4'-piperidylidendi- oxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion; 6α,6ss,21-Trifluor-16α,17α-(3',3'-hexylidendioxy)-pregna - 1,4-dien-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-21-chlor-16α,17α-cyclopentylidendioxy -pregna- 1,4-dien-3,20-dion; 6α,6ss,21-Trifluor-16α,17α-(3',3'-pentylidendioxy)- -pregna-1,4-dien-3,20-dion und 6α,6ss-Difluor-21-chlor-16α,17α-(l'-phenyl-l'-methyl- methylidendioxyd)-pregn-1,4-dien-3,20-dion.
Beispiel 3
Aus den entsprechenden 6α- und/oder 6ss-Fluorsteroiden als Ausgangsmaterialien in Teil I von Beispiel 1 und anschliessende Verwendung der erhaltenen 3-Äthoxy -A35-steroide als Ausgangsmaterialien in Teil II von Beispiel I wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
: 6α,6ss-Difluor-16α,17α-(3,'3'-pentylidendioxy)-21-chlor- -pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-16α,17α-(diphenylmethylidendioxy)-21- -chlor-pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-21-chlor-16α,17α-(cyclohexylidendioxy)- -pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss,21-Trifluor-16α,17α-(dicyclopentylmethylidendi- oxy)-pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss,21-Trifluor-16α,17α-cyclopentalidendioxy-pregn- -4-en-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-16α,17α-(l'-thia-4',4'-cyclohexylidendioxy- oxyd)-21-chlor-pregn-4-en-3,20-dion; 6α6ss-Difluor-16α,17α-(N-methyl-4',4'-piperidylidendi- oxy)-21-chlor-pregn-4-en-3,20-dion;
; α,6ss,21-Trifluor-16α,17α-(4',4'-piperidylidendioxy)- -pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-16α,17α-(1'-thia-4',4'-cyclohexylidendi- oxy)-21-chlor-pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-16α,17α-(4',4'-tetrahydropyranylidendi- oxy)-21-chlor-pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss,21-Trifluor-16α,17α-(d2',2'-hexylidendioxy)-pregn- -4-en-3,20-dion und 6α,6ss,21-Trifluor-16α17α-(2'-thia-3',3'-cyclohexyliden- dioxydioxyd)-pregn-14-en-3,20-dion
Beispiel 4
I.
Herstellung des Ausgangsprodulktes
Zu einer Suspension aus 1 g 6x-Fluor-17x-hydroxy- -16α-methyl-21-chlor-pregn-4-en-3,2-dion in 7,5 ccm was serfreiem, peroxydfreiem Dioxan wurde 1,2 ccm frisch destilliertes Äthylorthoformiat und 0,8 g p-Toluolsul- fonsäure zugefügt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt und dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurden 0,8 ccm Pyridin und anschliessend Wasser bis zur Verfestigung zugefügt.
Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet und ergab 3-Äthoxy -6α-fluor-17α-hydroxy-16α-methyl-21. - chlor - pregn- 3,5 -dien-20-on, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wur- de.
II. Durch eine auf 0 C abgekühlte Lösung aus 1 g 3-Äthoxy-6α-fluor-17α-hydroxy-16α-methyl-21-chlor- -pregn-3,5-dien-20-on in 25 ccm Dimethylformamid wur- de 5 Minuten ein Perchlorylfluoridstrom hindurchgeleitet. Nachdem die Temperatur langsam auf 20 C ansteigen gelassen wurde, wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Äthyl,acetat extrahiert. Diese Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Nariumbicarbonatlösung u.
dann mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 6x,60-Difluor- 17x-hydroxy- 16x-methyl-21 -chlor-pregn - 4.
-en-3,20-dion, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
Beispiel 5
Eine Mischung aus 0,5 g 6α,6ss-Diffuor-17α-hydroxy- -16α-methyl-21-chlor-pregn-4-en-3,2-dion, 10 ccm Dioxan und 0,35 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon wurde 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wur- de in Aceton gelöst und diese Lösung durch 10 g Tonerde filtriert und konzentriert; so erhielt man 6α,6ss-Di- fluor-17α-hydroxy-16α-methyl-21-chlor-pregna-1,4-dien- -3,20-dion.
In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden #'-6α- oder -6ss-Fluorsteroiden die folgendon neuen #4.
-6-gem-Fluorsteroide hergestellt: 6α,6ss-Difluor-17α-hydroxy-16ss-methyl-21-chlor-pregn-4.
-en-3,20-dion; 6α,6ss,21-Trifluor-17α-hydroxy-16α-methyl-pregn-4-en- -3,20-dion; 6α,6ss,21-Drifluor-17α-dihydroxy-21-chlor-pregn-4-cn- -3,20-dion; 6α,6ss,21-Trifluor-17α-hydroxy-16ss-methyl-pregn-4-en6α,6ss,21-Trifluor-16α-methyl-pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-17α-hydroxy-21-chlor-pregn-4-en-3,20- -dion; 6α,6ss,21-Trifluor-16ss-methyl-pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss,21-Trifluor-pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-21-chlor-pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ssDifluor-16α-methyl-17α-valeryloxy-21-chlor-pregn- -4-en-3,20-dion und 6α6ss,21-Trifluor-16α-methyl-17α-valeryloxy-pregn-4- -en-3,20-dion.
Durch Verwendung der obigen neuen A4-6-gem- -Fluorsteroide im Verfahren dieses Beispiels wurden die folgenden neuen #2,4-6-gem-Fluorsteroide hergestellt: 6α,6ss-Difluor-17α-hydroxy-16ss-methyl-21-chlor-pregna- -1,4-dien-3,20-dion; 6α,6ss,21-Trifluor-17α-hydroxy-16α-methyl-pregna-1,4- -dien-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-16α,17α-dihybroxy-21-chlor-pregna-1,4- -dien-3,20-dion; 6α,6ss,21-Trifluor-17α-hydroxy-16ss-methyl-pregna-1,4- -dien-3,20-dion; 6α,6ss,21-Trifluor-16α-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
6α,6ss-Difluor-17α-hydroxy-21-chlor-pregna-1,4-dien- -3,20-dion;1 6α,6ss,21-Trifluor-16ss-methyl-pregn-1,4-dien-3,20-dion; 6α,6ss-21-Trifluor-pregna-1,4-dien-3,20-dion; 6α.6ss-Difluor-21-chlor-pregna-1,4-dien-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-16α-methyl-17α-valeryloxy-21-chlor- -pregna-1,4-dien-3,20-dion und 6α,6ss,21-Trifluor-16α-methyl-17α-valeryloxy-pregna- -1,4-dien-3,20-dion.
Beispiel 6
Aus den entsprechenden 6-Fluorsteroiden wurden gemäss Beispiel 4 die folgenden 6-gem-Difluorsteroide hergestellt: 6α,6ss,21-Trifluor-16α-methyl-17α-acetoxy-pregn-4-en- -3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-17α-valeryloxy-21-chlor-pregn-4-en-3,20- -dion; 6α,6ss-Difluor-16α-methyl-17α-acetoxy-21-chlor-pregn- -4-en-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-17α-acertoxy-21-chlor-pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-16α-methyl-21-chlor-pregn-4-en-3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-16α-methyl-17α-caproxy-21-chlor-pregn- -4-en-3,20-dion und 6α,6ss-Difluor-16ss-methyl-17α-propionyloxy-21-chlor- -pregn-4-en-3,20-dion.
Durch Verwendung der obigen 6-gem-Difluor-A4-ste- roide als Ausgangsmaterialen im Verfahren von Beispiel 5 wurden die entsprechenden 6-gem-Difluor-#1,4- -steroide hergestellt, wie z.lB.
6α,6ss-Difluor-17α-valeryloxy-21-chlor-pregna-1,4-dien- -3,20-dion; 6α,6ss-Difluor-17α-acetoxy-21-chlor-pregna-1,4-dien.
-3,20 dion; 6α,6ss-Difluor-16α-methyl-17α-acetoxy-21-chlor-pregna- -1,4-dien-3,20-dion und 6α,6ss,21-Trifluor-16α-methyl-17α-acetoxy-pregna-1,4- -dien-3,20-dion aus: 6α,6ss-Difluor-17α-valeryloxy-21-chlor-pregn-4-en-3,20- -dion; 6α,6ss-Difluor-17α-acetoxy-21-chlor-pregn-4-en; 6α,6ss-Difluor-16α-methyl-17α-acetoxy-21-chlor-pregna- -4-en-3,20-dion und 6α,6ss-21-Trifluor-16α-methyl-17α-acetoxy-pregna-4-en- -3,20-dion.
The main patent No. 526 524 relates to a process for the preparation of 6x, 6A-difluoro-pregn-4-en-3-ones, which are substituted on carbon atom 11 by a hydroxyl group or a chlorine atom, from the corresponding 3-alkoxy-A3 5 (s'-6-fluorosteroids, characterized in that the latter is treated with perchloryl fluoride.
The compounds have anti-inflammatory and glucocorticoid effects.
The present invention relates to a process for the preparation of 6x, 6P-difluoro-21- (chloro- or fluorine) -steroids of the partial formula which are unsubstituted in the 11-position
EMI1.1
characterized in that a corresponding 6-fluoro-21- (chlorine or fluorine) steroid of the partial formula
EMI1.2
treated with perchloryl fluoride.
In particular, new 6z, 6S-difluoro-21- (chlorine or fluorine) -ste rolls of the following formula can be produced using the process according to the invention:
EMI1.3
where R1 is fluorine or chlorine, R2 is hydrogen, hydroxy or a hydrolyzable acyloxy group and R ", when R1 is chlorine, is hydrogen, hydroxy or methyl, when R1 is fluorine, stands for methyl, or R2 and R3 together represent the group
EMI1.4
represent, where R4 and R5 are independently hydrogen, lower alkyl, halogenated lower alkyl, monocyclic cycloalkyl, monocyclic cycloalkyl-lower alkyl, monocyclic aryl, monocyclic aryl-lower alkyl,
denote a monocyclic heterocyclic radical or a lower alkyl substituted by a monocyclic heterocyclic radical, or R4 and R5 together with the carbon atom to which they are bonded form a monocyclic cycloalkylidene radical or a divalent monocyclic heterocyclic radical whose valences start from a single atom .
The wavy line at carbon atom 16 means that the substituent Rs can be in the a or configuration.
The process according to the invention also includes the preparation of 6-gem-difluoro-steroids which are substituted on carbon atom 21 by fluorine or chlorine and optionally carry a hydroxyl or methyl group on carbon atom 16, and also those which are in the 16-position by a , B-methyl group and are substituted in 17-position by an a-hydroxy group or an acyloxy group. The novel 6-gem-difluorosteroids obtainable according to the invention can also be substituted with an acetal or ke tal group bridging the 16a.l7a-positions.
The 6-gem-difluorosteroids obtainable according to the invention have progestatic activity and are therefore suitable for controlling fertility, treating dysmenorrhea, treating uterine bleeding and the like. similar diseases in which progestational agents are used. The compounds mentioned can e.g. oral, parenteral, etc., be used. The compounds can be used either alone or as a component in medicament preparations in conjunction with pharmaceutically acceptable carriers. Pharmaceutically acceptable carriers are e.g.
Lactose. Magnesium stearate, water and saline solution.
The term lower alkyl means a group consisting of a straight or branched chain aliphatic hydrocarbon of 1-6 carbon atoms. Typical lower alkyl groups include methyl, ethyl, isopropyl, butyl, hexyl, etc. The term halogenated lower alkyl means a lower alkyl group substituted with one or more halogen atoms, preferably fluorine or chlorine. Typical halogenated lower alkyl groups are trichloromethyl, trifluoromethyl, fluoromethyl, dichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3-bromopropyl, 4-chloro-4-fluorobutyl, 5,5-dichloropentyl and 6,6-difluorohexyl.
The monocyclic cycloalkyl is the radical of a cyclic hydrocarbon with 5-6 carbon atoms, i.e. Cyclopentyl or cyclohexyl, as a monocyclic cycloalkyl lower alkyl a lower alkyl group substituted by a cycloalkyl radical, e.g. Cyclopentylmethyl or 2-cyclohexylethyl, into consideration.
The term monocyclic aryl means a phenyl group which is optionally substituted with 1-3 lower alkyl, hydroxy, fluorine, chlorine or lower alkyloxy groups. Such monocyclic aryl groups are phenyl, tolyl, 2,5-dihydroxyphenyl, fluorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl and 3,5-diethylphenyl.
The terms monocyclic heterocyclic radical and alivalent monocyclic heterocyclic radical, whose valences go from a single atom, denote rings with 5-6 carbon atoms that contain 1 or 2 oxygen, nitrogen or sulfur atoms in the ring. Typical monocyclic heterocyclic rings include furyl, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, etc. Typical divalent monocyclic heterocyclic groups include tetrahydrofuranylidene, pyridylidene, 1-thia- 1 -oxide-4,4-cyclohexylidene, etc.
The terms monocyclic aryl lower alkyl and lower alkyl substituted by a monocyclic heterocyclic radical denote lower alkyl groups having 1-6 carbon atoms which are substituted by a monocyclic aroyl group or a monocyclic heterocyclic group, e.g. Benzoyl, phenethyl, tetrahydropyran-4-ylmethyl and 2- (4'-piperidyl) ethyl.
The term hydrolyzable acyloxy group refers to the hydrolyzable ester groups commonly used in steroid chemistry, which are preferably derived from hydrocarbon carboxylic acids. The term hydrocarbon carboxylic acid> y defines both substituted and unsubstituted hydrocarbon carboxylic acids. These acids can be completely saturated or contain varying degrees of unsaturated bonds (including aromatic bonds); they can be straight, branched or cyclic and preferably contain 1-12 carbon atoms. Furthermore, they can be replaced by functional groups, e.g.
Hydroxy groups, alkoxy groups with up to 6 carbon atoms, acyloxy groups with up to 12 carbon atoms, nitro groups, amino groups, halogen groups, etc., which are bonded to the hydrocarbon main chain. Typical hydrolyzable ester groups which are encompassed by the above definition are thus acetate, propionate, butyrate, valerate, caproate, enanthate, caprylate, pelargonate, acrylate, undecenoate, phenoxyacetate, benzoate, phenyl acetate, diphenyl acetate, diethyl acetate, trimethyl acetate, tert .-Butyl acetate, trimethylhexanoate, methylneopentyl acetate, cyclohexyl acetate, cyclopentylpropionate, adamantoate, glycolate, methoxyacetate, hemisuccinate, hemiadipate, hemi-p-dimethyl gluarate, acetoxyacetate, 2-chloro -4-nitrobenzoate,
Aminoacetate, diethylaminoacetate, piperidinoacetate, 1B-chloropropionate, trichloroacetate, chlorobutyrate, etc.
The preparation of the starting materials and the novel process according to the invention can be represented by the following reaction scheme:
EMI2.1
In the formulas, R1, R2 and R3 have the above meaning and R7 stands for lower alkyl. preferably methyl or ethyl, and the wavy line at carbon atom 16 means that the substituent R3 can be either in the z or in the configuration.
The new 6-gem-difluoro-steroids of the formula IV can be prepared from the corresponding 6-fluoro-steroids of the formula II in two stages. In the first stage, the 3-alkoxy-A3 5-6-fluoro steroids of the formula III are prepared from the corresponding 6-fluoro starting steroids of the formula II. In the second stage, according to the invention, the new 6-gem, difluorosteroids of the formula IV are prepared from the corresponding compounds of the formula III. In a third stage, the process products of the formula IV can be converted into the new A1,4-6-gem-difluorosteroids of the formula V by dehydrogenation.
The compounds of the formula III, namely the 3 enol ethers of the 6-fluoro starting steroids of the formula II, can be prepared from the compounds of the formula II by customary, known processes. Thus the compounds of formula II are e.g. treated with an alkyl orthoformate, preferably methyl orthoformate or ethyl orthoformate, in the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, etc., in an inert, non-aqueous, preferably anhydrous, organic solvent to form the compounds of formula III.
The compounds of the formula III are then usually isolated by customary procedures; so the reaction mixture is e.g. neutralized with aqueous base, and then water is added to solidify the enol ether derivative. The solid substance is then filtered off.
The compounds of formula III are then treated with perchloryl fluoride, preferably in an inert, non-aqueous, preferably anhydrous, aprotic organic solvent, such as an N, N-dialkyl hydrocarboxamide, e.g. Dimethylformamide, dimethylacetamide, etc., treated to form the new compounds of formula IV. The reaction is conveniently carried out at temperatures in the range from about 0 to about 100 ° C., preferably at room temperature. At least one molar equivalent of perchloryl fluoride is used per molar equivalent of the compound of the formula III and generally two or more molar equivalents of perchloryl fluoride.
The new 6-gem-difluorosteroids of the formula IV obtainable according to the invention are isolated by customary processes. So the reaction mixture is e.g. carefully neutralized with an aqueous basic solution and the new product crystallized by adding water. The solid product is then filtered off and can be purified by placing it in an inert, organic, water-immiscible solvent such as a halogenated hydrocarbon, e.g. Methylene chloride, or a water immiscible ether, e.g. Diethyl ether dissolves, washed neutral with water, dried and evaporated to dryness. The product can be further purified by recrystallization, chromatography, etc.
The 6-fluorine atom of the 6-fluorine starting steroids of the formula II is either in the a- or in the, + - configuration. The method according to the invention can be carried out with starting steroids which have a 60c or 6P fluorine substituent.
The # 1 unsaturated bond, namely the 1,2 double bond, can be introduced into the new compounds of the formula W by conventional processes for forming the new A1,4 compounds of the formula V. Thus, the new process products of the formula IV can e.g. refluxed with selenium dioxide in the presence of tert-butanol and pyridine or with selenium dioxide and chlorobenzene or with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone to form the compounds of formula V. The compounds of the formula V are the new 6-gem-difluorosteroids of the formula I, in which Z stands for a carbon-carbon double bond.
The compounds of the formula V can be isolated by customary procedures. Thus the reaction mixture can e.g. evaporated to Trodkne and the residue taken up in an inert, organic, water-immiscible solvent, washed neutral, dried and evaporated to dryness. The compounds can be further purified by recrystallization, chromatography, etc.
The 6-fluoro starting steroids used in the process according to the invention for the preparation of the new 6-gem-difluorosteroids of the formula IV are published in the literature (cf., for example, US Pat 3 248 389).
Furthermore, the starting 6-fluoro steroids can be prepared in the following manner by conventional procedures from steroids of the following formula:
EMI3.1
So the 6-fluoro group is e.g. introduced by treating a 6-alkoxy-3'5 (6> -steroid with perchloryl fluoride in dimethylformamide.
The 1 6-methyl group is e.g. introduced by treating the 20-keto-A16 steroid with methylmagnesium bromide in the presence of cuprous chloride in an ether such as tetrahydrofuran. The 20-keto-A'6-steroid is expediently made from a 3,20-diketo-17-hydroxysteroid by converting it into the 3,20-bis-semicarbazone, treating it with glacial acetic acid and acetic anhydride and then reacting the product obtained with aqueous pyruvic acid 'manufactured.
The 17a-hydroxy group is e.g. introduced into a compound with the 16-methyl group by the corresponding 16-methyl-A'8-steroid (which was prepared by treating the corresponding Al6-steroid with diazomethane and then heating the product obtained to 1800C) with hydrogen peroxide in a Treated aqueous, basic medium and then allowed to react the 16,17axido- lomethylsteroid obtained with hydrogen bromide in glacial acetic acid. The 17-hydroxy-16-methylene steroid obtained is hydrogenated using a palladium catalyst to form the corresponding 16 "methyl-17a-hydroxy derivative.
The 16ec, 17a * dihydroxy groups are introduced by treating an E16 steroid derivative with potassium permanganate, acetone and acetic acid. The 16a, 17a acetal or ketal groups are introduced by mixing the corresponding 16α, 17α-dihydroxysteroid in the presence of perchloric acid with a lower aldehyde such as paraldehyde, propanal and hexanal; a halogenated lower aldehyde such as chloral hydrate, trifluoroacetaldehyde hemiacetal and heptafluorobutanalethylhemi acetal; a di (lower alkyl) ketone such as acetone, diethyl ketone, dibutyl ketone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, a halogenated di (lower alkyl) ketone such as 1,1,1-trifluoroacetone; a cycloalkanone such as cyclopentanone, cyclohexanone, cycobutanone and cyclo decanone;
Mono- and dicycloalkyl ketone, such as cyclohexyl methyl ketone and dicyclopropyl ketone; a monocyclic aromatic aldehyde such as benzaldehyde, halobenzaldehydes (e.g. p-chlorobenzaldehyde and p fluorobenzaldehyde); lower alkoxybenzaldehydes (e.g.
B. o-anisaldehyde); Di (lower alkoxy) benzaldehydes (e.g.
B. veratraldehyde), hydroxybenzaldehydes (e.g. salicylaldehyde), dihydroxybenzaldehydes (e.g. resorcylaldehyde). lower alkylbenzaldehyde (e.g. m-toluene.
hyd u. p-ethylbenzaldehyde), di- (lower alkyl) -benzaldehydes (e.g. o, p-dimethylbenzaldehyde), alcylamidobenzaldehyde (e.g. N-acetylanthranilaldehyde), monocyclic aromatic lower aldehydes, such as phenyl acetaldehyde, sc-phenylpropionalaldehyde., -propionaldehyde, y-phenylbutyraldehyde, u. the aromatic-substituted halogen, lower alkoxy, hydroxy, lower alkyl, acylamide compounds and the like. Derivatives thereof; monocyclic heterocyclic aldehydes, such as picolinaldehydes, furfural, thiophene carbonals and the like.
Halogen, lower alkoxy, hydroxy and lower alkyl derivatives thereof; monocyclic, heterocyclic lower aldehydes such as oxacyclopen-4-yl-acetaldehyde; monocyclic aromatic, lower alkyl ketones such as acetophenone, propionphenone, butyrophenone, valerophenone, isocaprophenone, halophenyl lower alkyl ketones (e.g. p-chloroacetophenone, p-fluoroacetophenone, p-chloropropiophenone and the like).
p-fluoropropiophenone), lower alkoxyphenyl lower alkyl ketones (e.g. p-anisyl methyl ketone), di-lower alkoxyphenyl lower alkyl ketones, hydroxyphenyl lower alkyl ketones, dihydroxyphenyl lower alkyl ketones (e.g. resacetophenoin), (lower alkyl) phenyl lower alkyl ketones (e.g.
Methyl p-tolyl ketone), di-lower alkyl phenyl lower alkyl ketones (e.g. o, p-xylyl methyl ketone) and acylamidophenyl lower alkyl ketone (e.g. acetylanilines), benzophenone and mono- or bis-substituted fluorine or chlorine, lower alkoxy, hydroxy, Lower alkyl, acylamido derivatives thereof; a monocyclic aromatic lower alkanone such as 1-phenyl-3-butanone and 1-phenyl-4-pentanone and aromatic substituted derivatives thereof; monocyclic heterocyclic ketones such as 2-acetylfuran, 2-benzoylfuran and 2-acetyl thiophene; monocyclic heterocyclic lower alkanones; u. monocyclic heterocyclic ketones such as alloxan;
and oxocarboxylic acids such as glyoxylic acid, pyruvic acid, acetoacetic acid, ß-ketopropionic acid, α-ketobutyric acid, levulinic acid and ß-ketocaproic acid and ß-ketocaprylic acid (as well as the salts and esters of the same as the lower alkyl, e.g., the methyl and Ethyl ester).
The 21-chloro group is introduced by treating a 21-hydroxysteroid derivative with one molar equivalent of triphenylphosphine in carbon tetrachloride, optionally in the presence of dimethylformamide or dimethylacetamide, at about room temperature.
The 21-fluoro group is introduced by tosylating a 21-hydroxysteroid derivative with tolylsulfonyl chloride in pyridine, then refluxing the resulting 21-tosylsulfonate ester with sodium jadide in acetone to form the corresponding 21-iodine steroid derivative, and the like.
the latter is finally heated to reflux with potassium fluoride in ethylene glycol.
The 17α-hydroxy groups are etherified and esterified by conventional methods. A 17, α-hydroxysteroid is e.g. etherified by treating it with sodium hydride and then reacting it with an alkyl halide, etc .; and a 17a-hydroxysteroid is esterified in pyridine by treatment with an acid anhydride.
The unsaturation at C-5.6 is e.g. introduced by treating the corresponding 3-keto # 4 compound with chloranil in a mixture of ethyl acetate and acetic acid or xylene under nitrogen under reflux conditions. The mixture is refluxed for 20,100 hours. After the reaction has ended, the reaction mixture is allowed to cool and then washed with cold, aqueous alkali metal hydroxide solutions.
Example I.
I. Manufacture of the starting product
To a suspension of 1 g of 6α, 21-difluoro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregn-4-en-3,20-dione in 7.5 cc of anhydrous peroxide-free dioxane were added 1.2 cc of freshly distilled ethyl orthofoformate and 0.8 g of p-toluenesulfonic acid was added. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and then allowed to stand at room temperature for 30 minutes. Then 0.8 cc of pyridine and then water were added until solidification. The solid was filtered off, washed with water, air dried to give 3-ethoxy-6α, 21-di-fluoro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregna-3,5-dien-20-one, which was obtained by acetone / hexane was recrystallized.
II. A stream of perchloryl fluoride was passed through a solution of 1 g of 3-ethoxy-6α, 21-difluoro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregna-3,5-dien-20-one in 25 cc of dimethylformamide, the had cooled to 200C, passed through for 95 minutes. After the temperature was allowed to rise slowly to 250C, the solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. These extracts were washed neutral with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness; Q, 6P.21-trifluoro-I $ a, 17a-isopropyldindioxy-pregn-4-ene -3,20-dione was obtained, which was recrystallized from acetone / hexane.
Similarly, when 6ss, 21-difluoro-16α, 17α was obtained, 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α, -17α-isopropylidenedioxy-pregn-4-en-3,20-dione was obtained. - Isopropylidenedioxy-pregn - 4 - ene -3,20-dione was used as the 6 starting fluoro steroid in the above procedure of Example 1.
Example 2
A mixture of 1 g of 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregn-4-en-3.2-dione, 50 cc tert. Butanol, 0.4 g of freshly sublimed selenium dioxide and 0.2 ccm of pyridine were refluxed for 48 hours under nitrogen, cooled and filtered through Celite2 diatomaceous earth. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in acetone.
This solution was refluxed for one hour in the presence of animal charcoal, filtered through Celite® diatomaceous earth and evaporated. The residue was then chromatographed on neutral clay to give 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione.
According to Example 1, the following were prepared from the corresponding 6α- or 6,3-fluorosteroids: 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α, 17α-cyclohexylidenedioxy-pregn--4-en-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-21-chloro-prepregn-4-ene-3,20-dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α, 17α- (1'-phenyl-1'-methylmethylidendioxy) -pregn-4-ene-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-16α, 17α- (3 ', 3'-tetrahydrofuranylidenedioxy) -21-chloro-pregn-4-ene-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-21-chloro-16α, 17α- (4 ', 4'-piperidylidenedioxy) -pregn-4-ene-3,20-dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α, 17α- (3, '3'-hexylidenedioxy) -pregn--4-en-3,20-dione;
; 6α, 6ss-difluoro-21-chloro-16α, 17α-cyclopentylidenedioxy-prepregn-4-ene-3,20-dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α, 17α- (3 ', 3'-pentylidenedioxy) - -pregn-4-en-3,20-dione and 6a, 6fi-difluoro-21-chloro-16a, 17a- (1'-phenyl-1 '-methyl methylidenedioxy) -pregn-4-ene-3,20-dione.
When the above new # 4-6-gem-difluorocompounds were used as starting materials according to Example 2, the following new Al 4-6-gem-difluorosteroids were obtained: 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α, 17α-cyclohexylidenedioxy-pregn-4-en-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-21-chloro-prepregna-1,4-diene-3,20-dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α, 17α- (1'-phenyl-1'-methylmethylidenedioxy) -pregna-1,4-diene-3,20-dione;
6α, 6ss-difluoro-16α, 17α- (3 ', 3'-tetrahydrofuranylidene dioxy) -21-chloro-pregna-1,4-diene-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-21-chloro-16α, 17α- (4 ', 4'-piperidylidenedioxy) -pregna-1,4-diene-3,20-dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α, 17α- (3 ', 3'-hexylidenedioxy) -pregna-1,4-diene-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-21-chloro-16α, 17α-cyclopentylidenedioxy-prepregna-1,4-diene-3,20-dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α, 17α- (3 ', 3'-pentylidenedioxy) -pregna-1,4-diene-3,20-dione and 6α, 6ss-difluoro-21-chloro -16α, 17α- (1'-phenyl-1'-methyl-methylidene dioxide) -pregn-1,4-diene-3,20-dione.
Example 3
From the corresponding 6α- and / or 6ss-fluorosteroids as starting materials in Part I of Example 1 and subsequent use of the 3-ethoxy-A35-steroids obtained as starting materials in Part II of Example I, the following compounds were prepared:
: 6α, 6ss-difluoro-16α, 17α- (3, '3'-pentylidenedioxy) -21-chloro-prepregn-4-ene-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-16α, 17α- (diphenylmethylidenedioxy) -21-chloro-pregn-4-en-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-21-chloro-16α, 17α- (cyclohexylidenedioxy) - -pregn-4-en-3,20-dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α, 17α- (dicyclopentylmethylidene-dioxy) -pregn-4-ene-3,20-dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α, 17α -cyclopentalidenedioxy-pregn--4-en-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-16α, 17α- (l'-thia-4 ', 4'-cyclohexylidenedioxy-oxide) -21-chloro-pregn-4-en-3,20-dione; 6α6ss-difluoro-16α, 17α- (N-methyl-4 ', 4'-piperidylidene-dioxy) -21-chloro-pregn-4-en-3,20-dione;
; α, 6ss, 21-trifluoro-16α, 17α- (4 ', 4'-piperidylidenedioxy) -pregn-4-ene-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-16α, 17α- (1'-thia-4 ', 4'-cyclohexylidenedioxy) -21-chloro-pregn-4-ene-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-16α, 17α- (4 ', 4'-tetrahydropyranylidene-dioxy) -21-chloro-pregn-4-en-3,20-dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α, 17α- (d2 ', 2'-hexylidenedioxy) -pregn--4-en-3,20-dione and 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α17α ;-( 2'-thia-3 ', 3'-cyclohexylidene-dioxide) -pregn-14-en-3,20-dione
Example 4
I.
Manufacture of the starting product
To a suspension of 1 g of 6x-fluoro-17x-hydroxy-16α-methyl-21-chloro-pregn-4-en-3,2-dione in 7.5 cc of anhydrous, peroxide-free dioxane was added 1.2 cc freshly distilled ethyl orthoformate and 0.8 g of p-toluenesulfonic acid were added. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and then allowed to stand at room temperature for 30 minutes. Then 0.8 cc of pyridine and then water were added until solidification.
The solid was filtered off, washed with water and air dried to give 3-ethoxy-6? -Fluoro-17? -Hydroxy-16? -Methyl-21. - chloro - pregn-3,5-dien-20-one, which was recrystallized from acetone / hexane.
II. By a solution, cooled to 0 C, of 1 g of 3-ethoxy-6? -Fluoro-17? -Hydroxy-16? -Methyl-21-chloro-pregnant-3,5-dien-20-one in 25 cc A stream of perchloryl fluoride was passed through dimethylformamide for 5 minutes. After the temperature was allowed to rise slowly to 20 C, the solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. These extracts were u with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
then washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness; this gave 6x, 60-difluoro-17x-hydroxy-16x-methyl-21-chloro-pregn-4.
-en-3,20-dione, which was recrystallized from acetone / hexane.
Example 5
A mixture of 0.5 g of 6α, 6ss-Diffuor-17α-hydroxy-16α-methyl-21-chloro-pregn-4-en-3,2-dione, 10 cc of dioxane and 0.35 g of 2 , 3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone was heated to reflux for 10 hours, cooled, filtered and evaporated to dryness. The residue was dissolved in acetone and this solution was filtered through 10 g of clay and concentrated; thus obtained 6α, 6ss-di-fluoro-17α-hydroxy-16α-methyl-21-chloro-pregna-1,4-diene--3,20-dione.
Similarly, the corresponding # '- 6α or -6ss fluorosteroids became the following new # 4.
-6-gem-fluorosteroids: 6α, 6ss-difluoro-17α-hydroxy-16ss-methyl-21-chloro-pregn-4.
-en-3,20-dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-17α-hydroxy-16α-methyl-pregn-4-en--3,20-dione; 6α, 6ss, 21-drifluoro-17α-dihydroxy-21-chloro-pregn-4-cn--3,20-dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-17α-hydroxy-16ss-methyl-pregn-4-en6α, 6ss, 21-trifluoro-16α-methyl-pregn-4-en-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-17α-hydroxy-21-chloro-pregn-4-en-3,20- -dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-16ss-methyl-pregn-4-en-3,20-dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-pregn-4-ene-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-21-chloro-pregn-4-en-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-16α-methyl-17α-valeryloxy-21-chloro-pregn--4-en-3,20-dione and 6α6ss, 21-trifluoro-16α-methyl-17α-valeryloxy- pregn-4-en-3,20-dione.
Using the above novel A4-6 gem-fluoro steroids in the procedure of this example, the following novel # 2,4-6 gem fluoro steroids were prepared: 6α, 6ss-difluoro-17α-hydroxy-16ss-methyl-21 -chlor-pregna- -1,4-diene-3,20-dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-17α-hydroxy-16α-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-16α, 17α-dihybroxy-21-chloro-pregna-1,4-diene-3,20-dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-17α-hydroxy-16ss-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione; 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione;
6α, 6ss-difluoro-17α-hydroxy-21-chloro-pregna-1,4-diene--3,20-dione; 1 6α, 6ss, 21-trifluoro-16ss-methyl-pregn-1,4 -diene-3,20-dione; 6α, 6ss-21-trifluoro-pregna-1,4-diene-3,20-dione; 6α .6ss-difluoro-21-chloro-pregna-1,4-diene-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-16α-methyl-17α-valeryloxy-21-chloro-prepregna-1,4-diene-3,20-dione and 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α-methyl- 17α-valeryloxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione.
Example 6
The following 6-gem-difluorosteroids were prepared from the corresponding 6-fluoro-steroids according to Example 4: 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α-methyl-17α-acetoxy-pregn-4-en--3,20-dione ; 6α, 6ss-difluoro-17α-valeryloxy-21-chloro-pregn-4-en-3,20- -dione; 6α, 6ss-difluoro-16α-methyl-17α-acetoxy-21-chloro-pregn--4-en-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-17α -acertoxy-21-chloro-pregn-4-en-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-16α-methyl-21-chloro-pregn-4-en-3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-16α-methyl-17α-caproxy-21-chloro-pregn--4-en-3,20-dione and 6α, 6ss-difluoro-16ss-methyl-17α-propionyloxy- 21-chloro-pregn-4-en-3,20-dione.
By using the above 6-gem-difluoro-A4-steroids as starting materials in the procedure of Example 5, the corresponding 6-gem-difluoro-# 1,4-steroids were prepared, e.g.
6α, 6ss-difluoro-17α-valeryloxy-21-chloro-pregna-1,4-diene--3,20-dione; 6α, 6ss-difluoro-17α-acetoxy-21-chloro-pregna-1,4-diene.
-3.20 dione; 6α, 6ss-difluoro-16α-methyl-17α-acetoxy-21-chloro-pregna--1,4-diene-3,20-dione and 6α, 6ss, 21-trifluoro-16α-methyl- 17α-acetoxy-pregna-1,4- -diene-3,20-dione from: 6α, 6ss-difluoro-17α-valeryloxy-21-chloro-pregn-4-en-3,20- -dione; 6α, 6ss-difluoro-17α-acetoxy-21-chloro-pregn-4-ene; 6α, 6ss-difluoro-16α-methyl-17α-acetoxy-21-chloro-pregna--4-en-3,20-dione and 6α, 6ss-21-trifluoro-16α-methyl-17α; -acetoxy-pregna-4-en--3,20-dione.