Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9f3,l0z-Steroiden der Formel
EMI1.1
in welcher Formel
Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R21 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, und X1 und X2 je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Heterocyclylgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel
EMI1.2
in welcher Formel R-O eine Alkoxy-, Aralkoxy- oder Cycloalkoxygruppe oder eine Acyloxygruppe darstellt, unter gleichzeitiger Umwandlung der Enol- in die Ketoform, entweder mit Perchlorylfluorid fluoriert oder mit einem N-Chlor- bzw. N-Bromimid oder mit Chlor oder Brom chloriert bzw. bromiert wird.
Die Gruppe RO- weist vorzugsweise 1 bis lO Kohlen- stoffatome auf und ist z.B. eine Methoxy-, Äthoxy- Propoxy-, tert.-Butoxy-, Cyclopentyloxy-, Cydohexyloxy- oder Benzyloxygruppe.
Wenn RO- eine Acyloxygruppe ist, so ist diese Gruppe vorzugsweise die Acyloxygruppe einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B.
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure.
Wenn R21 eine Acyloxygruppe darstellt, so ist diese Gruppe vorzugsweise die Acyloxygruppe einer aliphatisehen Mono-, Di- oder Tricarbonsäure mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder die Acyloxygruppe einer gemischt aliphatisch-aromatischen Carbonsäure. Als Beispiel dieser Acyloxygruppen seien erwähnt, die Formoxy-, Acetoxy-, Propionoxy- und Butyroxygruppe und die Acyloxygruppen von Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Stearinsäure, Palmitinsäure.
Die Verfahrensprodukte können anschliessend zu entsprechenden in der 3-Stellung verätherten 3-Hydroxy -#3,5-steroiden oder 3-AcyIoxy-3 1-steroiden umgewandelt werden. Dabei ist die Äthergruppe vorzugsweise eine aliphatische oder gemischt aliphatisch-aromatische oder eine alicyclische Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z!B. eine IMethoxy-, Äthoxy-, tPropoxy-, tert.Butoxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Benzyloxygruppe.
Die Acyloxygruppe ist vorzugsweise die Acyloxygruppe einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure.
In den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel 'I kann eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 eingeführt werden durch Behandlung mit einem Benzochinon, bei dem mindestens zwei Wasserstoffatome entweder durch Chlor oder eine Cyangruppe substituiert sind, z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon (Chloranil).
In den erhaltenen Verbindungen der Formel I oder in solchen Verbindungen, in welchen bereits eine 6,7-Doppelbindung eingeführt worden ist, kann ferner eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 eingeführt werden, durch Behandlung mit Selendioxid oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon.
Die erfindungsgemäss erhältenen Verbindungen lassen sich auch durch Reaktion mit einem Orthoameisensäurealkylester oder Dialkoxypropan in Gegenwart eines Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure, in 3 -Alkoxy-3,5-bisdehydro-Verbind ungen umwandeln. Die se Enolverätherung gelingt besonders gut mit Orthoameisensäurealkylester, dessen Alkylteil aus einer aliphatischen Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Äthyl, besteht.
Die Verfahrensprodukte lassen sich weiter umwan- dem in 3-Acyloxy-3,5-bisdehydro-Verbindungen durch Reaktion mit einem Veresterungsmittel, z.B. Acylanhy- drid oder Isopropenylacylat. Die Reaktion wird vorzugsweise mit Isopropenylacetat oder mit Essigsäureanhydrid durchgeführt.
Es sei bemerkt, dass die stereochemische Konfiguration des Steroidskelettes der erfindungsgemässen Verbin- dungen an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 10, 13 und 14 die gleiche ist wie die des Dihydroisolumisterons. Castells u.a. (froc. Chem. Soc. 19518, Seite 7) haben nachgewiesen, dass diese letzte Verbindung die Konfiguration 8ss, 9, 1Ox, 13p, 14a hat.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden als 9p,1Oz-Steroide bezeichnet, um anzugeben, an welchen Kohlenstoffatomen (9 und 10) die Stereo Konfiguration von derjenigen der normalen Steroide abweicht und in welchem Sinne (9ss, 10a im Gegensatz zur ,10frKonfiguration der normalen Steroide). Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben eine besondere pharmakologische Wirkung. Insbesondere haben sie eine hormonale Wirkung. Die genannten Verbindungen sind im allgemeinen progestativ.
Als Beispiele von Verfahrensprodukten seien erwähnt: 6-Chlor-16α,17α-isopropylidendioxy-9 1 c-pregna- 1,4,6- -trien-3,20-dion, 6-Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-9ss, 10α-pregna-4,6 -dien-3,2Sdion, 6-Chlor- 16α, 17α-isopropylidendioxy-9ss,10α-pregna-4,6- -dien-3,20-dion, 63-Fluor-16α,17α-isopropyidendioxy- 9P, 1 Osc-pregna- 1,4 -dien-3,2Sdion, 6ss-Chlor-16α,17α,-isopropylidendioxy-9ss, Oclpregna- 1,4 -dien-3,20-dion, 6-(oo-°bzw. p)-Fluor- 16 ,17cc-isopropylidendioxy-948,10cs- -pregn-4-en-3,20-dion.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung ähnlicher Verbindungen brauchbar. Insbesondere kommen sie für die Einführung der Doppelbindungen in den Stellen 1, 2 und 6, 7 in Frage. Auch die Enolverätherung und Enolveresterung ist möglich.
Die Halogenierung kann auf eine bekannte Weise durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart von Lösungsmitteln und bei Temperaturen zwischen - 200C und etwa + 1000C ausgeführt, während es sich empfiehlt, die Halogenierung in einer Atmosphäre eines inerten gases, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre durchzuführen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auf die übliche Weise zu pharmazeutischen oder veterinären Präparaten verarbeitet werden.
Beispiel 1
Ein Gemisch von Perchlorylfluorid und Stickstoff wurde unter starkem Rühren in eine Lösung von 10,7 g 3- Acetoxy- 16a,17Sa - isopropylidendioxy - 9B,10a -pregna -3,5-dien-20-on in einem Gemisch von 550 ml Dioxan und 145 ml destilliertem Wasser während 3 Stunden eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde in 11/2 Liter Wasser gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Die Chromatographie des rohen Reaktionsproduktes über Silicagel und die Umkristallisation aus Aceton-Hexan ergab 6-Fluor- -16,;c,17 isopropylidendioxy-9 -pregn-4-en-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 170,50C.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,6 g (3,74 Millimol) 3-Acetoxy -16α,17-(isopropylidendioxy)-9ss,10α-pregna-3,5-dien -20 -on und 3,3 g Kaliumacetat in 200 ml Äther, 51 ml Essigsäure und 9 ml Wasser wurden im Lauf von 5 Minuten tropfenweise einer Lösung von 720 mg Chlor in 20 ml Essigsäure zugesetzt. Das Realktionsgemisch wurde magnetisch gerührt, während 10 weiteren Minuten bei einer Temperatur von - 50C, worauf es in 600 ml Eiswasser unter kräftigem Rühren gegossen wurde. Der weisse Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 1,65 g eines semikristallinen Produktes erhalten wurden, welches mit Diiso- propyläther auf 150 g SiIicagel chromatographiert wurde.
Das Eluat, 1,26 g weisses kristallines Produkt wurde durch einmaliges Umkristallisieren aus Dichlormethan/ Diisopropyläther gereinigt und ergab 895 mg der 0q- -Chlor-Verbindung. Zur Analyse wurde eine Probe zweimal aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert, und ergab reines 6ss-Chlor-160ss,17-(isopropylidendioxy)-9ss- 10α-pregn-4-en-3,20-dion, vom Schmelzpunkt 194 bis 1950C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2,38 g 6ss-Fluor-16α,17α-isopro- pylidendioxy-9ss,10α-pregn-4-en-3,20-dion und 1,66 g 2,3 -Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon in 70 ml gereinigtem Dioxan, welches 1%o Salzsäure enthielt, wurde bei Zimmertemperatur während anderthalb Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit 0,23 g Calciumcarbonat während 10 Minuten gerührt, filtriert, und das Filtrat während anderthalb Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Die Aufarbeitung und Umkristallisation aus Aceton-Hexan ergab 6ss-Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy- -9#,10as-pregna-1,4-dien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 208,5 bis 2090C.
Beispiel 4
Eine Lösung von 4,19 g (10 Millimol) 6-( Zhlor-16a,17- -(isopropylidendioxy) - 9,1 X -pregna-4,6-dien -3,20 - dion und 2,95 g (13 Millimol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochi- non in 100 ml gereinigtem Dioxan, welches 2So Chlorwasserstoff enthielt, wurde während 5 Stunden unter Argon-Atmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Ein Überschuss an Kaliumcarbonat und 30 ml Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch während 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde dieses in Eiswasser gegossen und das Steroid mit Chloroform extrahiert.
Die organische Schicht wurde anschliessend mit eiskalter 1,5 n IKaliumhydroxydlösung viermal extrahiert und anschliessend dreimal mit Wasser, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trodkene verdampft, wobei 3,95 g rohes Chloracetonid erhalten wurden, welches durch Chromatographie an Silicagel (120 g) gereinigt wurde. Das gewünschte 6-Chlor -16s ,17 - (isopropylidendioxy) * a - pregna- 1,4,6-trien -3,20-dion wurde mit Hexan/Äther/Dichlormethan im Verhältnis 9 : 3 : 1 eluiert und durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äther/Hexan weiter gereinigt, Schmelzpunkt 234,5 bis 236 C.
Beispiel 5
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, wurde das 6-Chlor-16α,17α-isopropylidendioxy-9ss,10α- -pregna-4,6-dien-3,20-dion aus 6ss-Chlor- 16α,17α-isopro- pylidendioxy-9ss,10α-pregn-4-en-3,20-dion hergestellt.
Beispiel6
Ein Gemisch v. 4,21 g (10 Millimol) 6p-Chlor-'16e,17- -(isopropylidendioxy) ,100Ç-pregn - 4 -en- 3,20-dion, 285 mg (1,5 Millimolr p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 4,0 g Äthylorthoformiat und 75 ml Dioxan wurden während 20 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff im Dunkeln stehen gelassen. Das rohe Reaktionsgemisch wurde über eine Kolonne von 50 g Alox III N filtriert.
Die Kolonne wurde mit Hexan und einem Gemisch von Hexan und Benzol im Verhältnis 1 : 1 gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene verdampft und das 6 -Chlor-3 - äthoxy-160c,17 - (isopropylidendioxy)-91p,- 100Ç-pregna-3,5-dien-20-on in Form eines weissen Schaumes erhalten, ÄtOH UV: X = 253 m, = 20500).
max PATETANSPRÜCHE
I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The invention relates to a process for the preparation of new 9f3, 10z steroids of the formula
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in what formula
Hal a fluorine, chlorine or bromine atom,
R21 denotes a hydrogen atom or a hydroxyl or acyloxy group, and X1 and X2 each denotes a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl or heterocyclyl group, which is characterized in that a compound of the formula
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in which formula RO represents an alkoxy, aralkoxy or cycloalkoxy group or an acyloxy group, with simultaneous conversion of the enol into the keto form, either fluorinated with perchloryl fluoride or chlorinated or chlorinated with an N-chloro- or N-bromimide or with chlorine or bromine . is brominated.
The group RO- preferably has 1 to 10 carbon atoms and is e.g. a methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy, cyclopentyloxy, cydohexyloxy or benzyloxy group.
When RO- is an acyloxy group, this group is preferably the acyloxy group of an aliphatic monocarboxylic acid having 1 to 6 carbon atoms, e.g.
Formic acid, acetic acid, propionic acid or butyric acid.
If R21 represents an acyloxy group, this group is preferably the acyloxy group of an aliphatic mono-, di- or tricarboxylic acid having 1 to 20 carbon atoms or the acyloxy group of a mixed aliphatic-aromatic carboxylic acid. Examples of these acyloxy groups are the formoxy, acetoxy, propionoxy and butyroxy groups and the acyloxy groups of malonic acid, succinic acid, citric acid, stearic acid, palmitic acid.
The products of the process can then be converted into the corresponding 3-hydroxy- # 3,5-steroids or 3-acyloxy-3 1-steroids which are etherified in the 3-position. The ether group is preferably an aliphatic or mixed aliphatic-aromatic or an alicyclic group with 1 to 10 carbon atoms, e.g. an IMethoxy, ethoxy, t-propoxy, tert-butoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or benzyloxy group.
The acyloxy group is preferably the acyloxy group of an aliphatic monocarboxylic acid having 1 to 6 carbon atoms, e.g. Formic acid, acetic acid, propionic acid or butyric acid.
In the compounds of the formula I obtained according to the invention, a double bond can be introduced between carbon atoms 6 and 7 by treatment with a benzoquinone in which at least two hydrogen atoms are substituted by either chlorine or a cyano group, e.g. 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone or 2,3,5,6-tetrachlorobenzoquinone (chloranil).
In the compounds of the formula I obtained or in those compounds into which a 6,7 double bond has already been introduced, a double bond can also be introduced between carbon atoms 1 and 2 by treatment with selenium dioxide or 2,3-dichloro-5 , 6-dicyanobenzoquinone.
The compounds obtained according to the invention can also be prepared by reaction with an alkyl orthoformate or dialkoxypropane in the presence of a catalyst, e.g. convert p-toluenesulfonic acid or hydrochloric acid into 3-alkoxy-3,5-bisdehydro compounds. This enol etherification works particularly well with alkyl orthoformate, the alkyl part of which consists of an aliphatic group with 1 to 6 carbon atoms, e.g. Methyl or ethyl.
The products of the process can be further converted into 3-acyloxy-3,5-bisdehydro compounds by reaction with an esterifying agent, e.g. Acyl anhydride or isopropenylate. The reaction is preferably carried out with isopropenyl acetate or with acetic anhydride.
It should be noted that the stereochemical configuration of the steroid skeleton of the compounds according to the invention at carbon atoms 8, 9, 10, 13 and 14 is the same as that of dihydroisolumisterone. Castells et al. (Froc. Chem. Soc. 19518, p. 7) have shown that this last compound has the configuration 8ss, 9, 10x, 13p, 14a.
The compounds according to the invention are referred to as 9p, 1Oz steroids in order to indicate at which carbon atoms (9 and 10) the stereo configuration differs from that of the normal steroids and in what sense (9ss, 10a as opposed to the, 10fr configuration of the normal steroids). The compounds which can be prepared according to the invention have a particular pharmacological effect. In particular, they have a hormonal effect. The compounds mentioned are generally progestational.
Examples of process products are: 6-chloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-9 1 c-pregna-1,4,6-triene-3,20-dione, 6-fluoro-16α, 17α- isopropylidenedioxy-9ss, 10α-prepregna-4,6-diene-3,2sdione, 6-chloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-9ss, 10α-prepregna-4,6-diene-3,20-dione , 63-fluoro-16α, 17α-isopropyidenedioxy-9P, 1 Osc-pregna-1,4-diene-3,2Sdione, 6ss-chloro-16α, 17α, -isopropylidenedioxy-9ss, Oclpregna-1,4 -diene-3,20-dione, 6- (oo- ° or. p) -fluoro-16, 17cc-isopropylidenedioxy-948,10cs- -pregn-4-en-3,20-dione.
The compounds obtainable according to the invention are useful as intermediates for the preparation of similar compounds. In particular, they are suitable for the introduction of the double bonds in positions 1, 2 and 6, 7. Enol etherification and enol esterification are also possible.
The halogenation can be carried out in a known manner. In general, the reaction is carried out in the presence of solvents and at temperatures between -200C and about + 1000C, while it is advisable to carry out the halogenation in an atmosphere of an inert gas, e.g. to be carried out in a nitrogen atmosphere.
The compounds obtainable according to the invention can be processed into pharmaceutical or veterinary preparations in the usual way.
example 1
A mixture of perchloryl fluoride and nitrogen was poured into a solution of 10.7 g of 3-acetoxy-16a, 17Sa-isopropylidenedioxy-9B, 10a -pregna -3,5-dien-20-one in a mixture of 550 ml of dioxane, with vigorous stirring and 145 ml of distilled water passed in for 3 hours. The reaction mixture was poured into 11/2 liters of water and worked up as usual. Chromatography of the crude reaction product over silica gel and recrystallization from acetone-hexane gave 6-fluoro-16,; c, 17 isopropylidenedioxy-9-prepregn-4-ene-3,20-dione with a melting point of 170 to 170.50C .
Example 2
To a solution of 1.6 g (3.74 millimoles) of 3-acetoxy-16α, 17- (isopropylidenedioxy) -9ss, 10α-prepregna-3,5-diene -20-one and 3.3 g of potassium acetate in 200 ml of ether, 51 ml of acetic acid and 9 ml of water were added dropwise to a solution of 720 mg of chlorine in 20 ml of acetic acid over a period of 5 minutes. The reaction mixture was stirred magnetically for a further 10 minutes at a temperature of −50 ° C., after which it was poured into 600 ml of ice water with vigorous stirring. The white precipitate was filtered off, washed well with water and dried in vacuo, 1.65 g of a semicrystalline product being obtained, which was chromatographed on 150 g of silica gel with diisopropyl ether.
The eluate, 1.26 g of white crystalline product, was purified by recrystallization once from dichloromethane / diisopropyl ether and gave 895 mg of the 0q-chlorine compound. For analysis, a sample was recrystallized twice from the same solvent to give pure 6ss-chloro-160ss, 17- (isopropylidenedioxy) -9ss- 10α-prepregn-4-ene-3,20-dione, melting point 194 to 1950C.
Example 3
A solution of 2.38 g of 6ss-fluoro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-9ss, 10α-prepregn-4-ene-3,20-dione and 1.66 g of 2,3-dichloro-5, 6-dicyano-benzoquinone in 70 ml of purified dioxane, which contained 1% hydrochloric acid, was stirred at room temperature for one and a half hours. The reaction mixture was then stirred with 0.23 g of calcium carbonate for 10 minutes, filtered, and the filtrate was heated to boiling temperature for one and a half hours. Work-up and recrystallization from acetone-hexane gave 6ss-fluoro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-9 #, 10as-pregna-1,4-diene-3,20-dione with a melting point of 208.5 to 2090C.
Example 4
A solution of 4.19 g (10 millimoles) 6- (Zhlor-16a, 17- - (isopropylidenedioxy) - 9.1 X -pregna-4,6-diene -3.20 - dione and 2.95 g (13 Millimoles) 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone in 100 ml of purified dioxane, which contained 2% hydrogen chloride, was stirred for 5 hours under an argon atmosphere at room temperature, an excess of potassium carbonate and 30 ml of water were added and that The mixture was refluxed for 15 minutes, after cooling the mixture was poured into ice water and the steroid was extracted with chloroform.
The organic layer was then extracted four times with ice-cold 1.5 N potassium hydroxide solution and then three times with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give Trodkene, 3.95 g of crude chloroacetonide, which was purified by chromatography on silica gel (120 g) has been. The desired 6-chloro -16s, 17 - (isopropylidendioxy) * a - pregna-1,4,6-triene -3,20-dione was eluted with hexane / ether / dichloromethane in a ratio of 9: 3: 1 and recrystallized twice further purified from ether / hexane, melting point 234.5 to 236 C.
Example 5
In a manner similar to that described in Example 3, the 6-chloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-9ss, 10α -pregna-4,6-diene-3,20-dione was prepared from 6ss-chloro-16α, 17? -Isopropylidenedioxy-9ss, 10? -Pregn-4-ene-3,20-dione.
Example6
A mixture of 4.21 g (10 millimoles) of 6p-chloro-'16e, 17- - (isopropylidenedioxy), 100C-pregn-4-en-3,20-dione, 285 mg (1.5 millimoles of p-toluenesulfonic acid monohydrate, 4.0 g of ethyl orthoformate and 75 ml of dioxane were left to stand in the dark for 20 hours at room temperature under nitrogen The crude reaction mixture was filtered through a column of 50 g of Alox III N.
The column was washed with hexane and a mixture of hexane and benzene in a ratio of 1: 1. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo and the 6-chloro-3-ethoxy-160c, 17- (isopropylidendioxy) -91p, - 100Ç-pregna-3,5-dien-20-one was obtained in the form of a white foam, EtOH UV: X = 253 m, = 20500).
max PATET CLAIMS
I. Process for the preparation of compounds of the formula
EMI2.1
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.