CH539061A

CH539061A - Procédé de préparation de nouveaux quinoxaline-di-oxydes substitués

Info

Publication number: CH539061A
Application number: CH370872A
Authority: CH
Inventors: Abu El Haj Marwan Jawdat; Henry Gronin Timothy; Richardson Kenneth
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1970-03-18
Filing date: 1971-03-12
Publication date: 1973-07-15
Also published as: CH535242A

Description


  
 



   Cette invention concerne la préparation de composés de quinoxaline-dioxydes substitués, en particulier des di-N-oxydes de 3-méthyl-quinoxaline substitués en 2 par un groupement hétérocyclique et des esters alcoyliques d'acides 3-mé   thyl-quinoxaline-di-N-oxyde-2-carboxyliques,    substitués sur la partie alcoyle de l'ester par des groupements amine, ou amine mono ou di-substitué, ainsi que leurs sels d'addition, possédant une activité antibactérienne sur les micro-organismes pathogènes, ainsi que des méthodes pour favoriser le gain de poids et la consommation alimentaire des animaux.



   Les efforts entrepris pour découvrir des agents antibactériens plus utiles ont conduit au développement d'une grande variété de composés organiques comprenant de nombreux di
N-oxydes de quinoxaline. Landquist et al, J. Chem. Soc. 2052 (1956) à la recherche de composés à activité antibactérienne ou antiprotozoaires ont rendu compte de la préparation de di-N-oxydes de 2-méthyl- et de 2,3-diméthyl-quinoxaline dans lesquels les groupements méthyle étaient transformés en groupements tels que bromométhyl-, acétoxyméthyl- et hydroxyméthyl-, y compris le di-N-oxyde de 3-méthyl-2-carbéthoxy-quinoxaline. Cependant, aucune utilité n'est attribuée à aucun de ces composés.

  Le brevet français   No    M3717, délivré le 3 janvier 1966, révèle des di-N-oxydes de 2-quinoxaline   carboxamide    dans lesquels le groupement carboxamide peut être substitué par un groupement alcoyle, alcoyle substitué, aryle, aralcoyle, ou cycloalcoyle. Les esters substitués d'acides   2-quinoxalinecarboxyliques    correspondants sont également révélés, mais leur structure n'est pas indiquée. Il est fait état de leur utilité en thérapeutique humaine comme agents antituberculeux, antibactériens, anticancéreux, antiviraux et antiprotozoaires.



   Le brevet belge No 697976, délivré le 3 novembre 1967, décrit divers dérivés N-substitués de di-N-oxyde de 3-méthyl2-quinoxaline-carboxamide dans lesquels le substituant de l'azote est un radical phényle, phényle substitué, dodécyle ou éthyle, ainsi que le di-N-oxyde de 3-méthyl-2-carbéthoxyquinoxaline correspondant. Il leur est attribué un intérêt comme intermédiaires pour la préparation d'agents protecteurs de la végétation et d'agents pharmaceutiques.

  Les brevets belges Nos 721724, 721725, 721726, 721727 et 721728, publiés le 2 avril 1969, décrivent divers dérivés N-substitués de di -N-oxyde de   3 -méthyl-2-quinoxaline-carboxamide    dans lesquels le substituant de l'azote est un groupement hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle inférieur,   carbalcoxyalcoyle,      mon o-    alcoyaminoalcoyle, ou di(alcoyl)aminoalcoyle, comme agents antibactériens.



   On a maintenant découvert que les 1,4-dioxydes de quinoxaline substitués en 2 par un groupement hétérocyclique et leurs intermédiaires, ayant les formules respectives (I) et (IIA):
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 et dans lesquelles X est un substituant en position 6 ou en position 7 et est l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor ou un
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 groupement méthyle,   méthoxy    ou trifluorométhyle; Y est O,
S, ou NRo où   R,3    est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;

  A est un radical alcoylène de 2 à 5 atomes de carbone qui place au moins 2 atomes de carbone entre les atomes N et Y auxquels il est relié; ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques des composés dans lesquels Y est   NRo,    ou bien des composés de formule   (IIA)    qui sont in vitro des agents antibactériens efficaces à large spectre. De plus, tous les composés décrits ici sont in vivo des agents antibactériens valables à large spectre, et/ou sont des promoteurs efficaces de la croissance des animaux notamment des porcs. Une telle activité antibactérienne à large spectre est en contradiction avec l'activité Gram-négative manifestée par la plupart des 1,4dioxydes de quinoxaline qui sont couramment disponibles.



  Plus encore, les composés de formule (II) sont utiles comme intermédiaires pour la synthèse d'autres agents antibactériens, ce qui sera décrit ci-dessous.



   Par le terme   alcoyle inférieur  , tel qu'il est utilisé ici, on entend les groupements alcoyle qui contiennent de un à quatre atomes de carbone, car les composés qui portent de tels groupements sont commodément préparés à partir de produits de départ qu'il est facile de se procurer.



   Les substituants de la fraction benzène soudée des composés ci-dessus, peuvent varier dans une large mesure. Par exemple, au moins   l'un    des substituants suivants peut être présent: hydrogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, chlore, brome, fluor, trifluorométhyle, di(alcoyle inférieur)amine, amine, carboxy, carbamyle, carbo(alcoxy inférieur), (alcoyle inférieur)mercapto, (alcoyle inférieur)-sulfoxy, (alcoyle inférieur)sulfonyle, sulfonamide et N,N-di(alcoyle inférieur)sulfonamide. Les positions préférentielles sur le cycle benzénique soudé sont les positions 6 et 7. Un dérivé à substituant unique, c'est-à-dire à substituant en 6 ou en 7, est habituellement considéré comme plus intéressant qu'un dérivé   6.7-di-    substitué pour des raisons d'économie quant aux produits de départ utilisés.

  Les substituants préférés. pour des raisons d'économie et/ou en raison de leur effet favorable sur l'ac   activité,    sont l'hydrogène, le chlore et le fluor.



   Sont uniques parmi les composés préparés selon l'invention, en raison de leur activité remarquable à large spectre et/ou de leur activité appréciable pour favoriser la croissance chez les porcs, les composés de formule (I) dans laquelle Y est O. NH ou N(alcoyle inférieur); X est l'hydrogène ou le chlore; et A est le groupement éthylène ou triméthylène; ainsi que les composés de formule   (IIA)    dans laquelle X est l'hydrogène ou le chlore, et A est un radical alcoylène ayant 2 ou 3 atomes de carbone.



   A signaler que les groupements alcoylène ayant plus de cinq atomes de carbone et qui placent de deux à cinq atomes de carbone dans le noyau hétérocyclique entre les deux hétéro-atomes auxquels ils sont reliés, sont également efficaces.



   On prépare les composés de formule (I) dans laquelle Y est NR1 ou S, en faisant réagir un 1,4-dioxyde de quinoxaline substitué par un groupement X et substitué en 2 par un grou  pement   cyano-3 -CH8,    avec une thioalcoylamine   (H2N-A-SH),    selon des méthodes connues. Sinon, on transforme le 1,4dioxyde de quinoxaline substitué par un groupement X et substitué en 2- par un groupement   2-cyano-3-CH.l,    en un chlorhydrate d'imido-éther que   l'on    fait ensuite réagir avec l'alcoylènediamine ou la thioalcoylamine appropriée de façon à obtenir le composé cyclique correspondant de formule (I).



  Ainsi que s'en rendra compte l'homme de l'art, les réactions susmentionnées de préparation des composés de formule (I) dans laquelle Y est   NR1,    conduisent à la formation du chlorhydrate du produit cyclisé.



   Cette méthode donne l'isomère 6 et l'isomère 7 des composés dans lesquels X est autre que l'hydrogène du fait de l'existence d'un équilibre dynamique et tautomère dans le benzofuroxane X substitué de départ. On récupère les isomères, qui forment en fait un mélange d'isomères, par des méthodes connues de l'homme de l'art. Dans nombre des préparations décrites ici un produit solide, souvent cristallin, se sépare du mélange réactionnel. Le solide semble se composer surtout de   l'un    des isomères, lequel isomère peut être purifié par recristallisation répétée dans un solvant approprié jusqu'à avoir un point de fusion constant.

  L'autre isomère, celui qui se trouve en quantité la plus faible dans la substance solide, constitue le produit prédominant dans la liqueur   mère.    On peut   l'en    récupérer par des méthodes connues de l'homme de l'art, comme par exemple par évaporation de la liqueur mère et cristallisation répétée du résidu jusqu'à obtenir un produit à point de fusion constant. Sinon. on peut extraire le mélange réactionnel à l'aide d'un solvant approprié, soit avant soit après évaportion à sec, et purifier encore la substance extraite, qui contient les deux isomères, par recristallisation.



   L'identification des isomères n'a pas été terminée. Les deux isomères d'un composé donné présentent cependant le même type d'activité, par exemple comme promoteurs de la croissance des animaux ou comme agents antibactériens, à un degré appréciable.



   On prépare les sels d'addition d'acides des composés de formule (I) dans lesquels Y est   -NR1, par    des méthodes bien connues de l'homme de l'art. Une méthode commode consiste à dissoudre la base libre dans un solvant approprié. par exemple acétone, eau, alcool aliphatique inférieur (éthanol, isopropanol) contenant l'acide voulu. ou bien auquel on ajoute par la suite l'acide voulu. On récupère les sels par filtration, précipitation à l'aide d'un non-solvant. par évaporation du solvant ou bien, dans le cas de solutions aqueuses, par lyophilisation. De cette manière. on peut préparer le sulfate. le chlorhydrate, le bromhydrate, le nitrate. le phosphate,   l'acétate,    le   propionate.    le butyrate. le citrate. le gluconate.



  le benzoate. le pamoate, I'amsonate, le tartrate, le 3-hydroxy2-naphtoate. le sulfosalicylate. et autres sels.



   L'identification des isomères n'a pas été terminée. Les deux isomères d'un composé donné présentent cependant le même type d'activité, par exemple comme promoteurs de la croissance des animaux ou comme agents antibactériens.



   On synthétise les composés de formule   (IIA)    à partir des composés de formule (I) dans lesquels Y est O, selon le sché
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<tb> ma <SEP> suivant: <SEP> O
<tb>  <SEP> f\ <SEP> /20X
<tb> X <SEP> -e
<tb>  <SEP> H0+
<tb>  <SEP> 'I,'
<tb>  <SEP> o
<tb> 
EMI2.2     

 L'hydrolyse de la fraction oxacyclique susmentionnée, en position 2 du 1,4-di-N-oxyde de 3-alcoylquinoxaline, s'effectue à l'aide d'un acide approprié, tel que l'acide bromhydrique, chlorhydrique, phosphorique ou sulfurique dans un système eau-solvant miscible à l'eau tel que le système méthanol-eau ou éthanol-eau. En général, on utilise un excès double à quintuple dudit acide pour faciliter la réaction. On réalise l'hydrolyse à des températures de   0    à 500 C, I'intervalle préféré étant de 25 à 350 C, et pendant une durée de réaction de 15 minutes à 2 heures.



   Le processus d'élaboration consiste à éliminer l'excès d'eau, de solvant et d'acide sous pression réduite, puis à triturer le sel résultant avec un solvant approprié, tel que l'acétate d'éthyle ou l'isopropanol. On a intérêt à utiliser pour l'hydrolyse le même acide que celui que   l'on    désire retrouver dans le sel du produit final. Par exemple, si on désire obtenir le chlorhydrate, on emploie l'acide chlorhydrique, si   l'on    désire le sulfate on emploie l'acide sulfurique, etc.



   Les exemples d'acides qui donnent des anions pharmaceutiquement acceptables sont les acides chlorhydrique. bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique ou sulfureux.



  phosphorique, acétique. lactique, citrique, tartrique, succinique, maléique et gluconique.



   Comme déjà indiqué. les di-N-oxydes de quinoxaline préparés selon la présente invention sont tous aisément adaptés à l'utilisation thérapeutique comme agents antibactériens et comme promoteurs de croissance. Un composé type intéressant de cette série comprend: le 1,4-dioxyde d'ester 2-aminoéthylène d'acide.



   Pour l'utilisation in vitro, pour l'application topique par exemple, il sera souvent commode de formuler le produit choisi avec un porteur pharmaceutiquement acceptable tel qu'une huile végétale ou minérale ou une crème émolliente.



  De même. on peut le dissoudre ou le disperser dans des porteurs ou des solvants liquides tels que   l'eau,    un alcool, un glycol ou un mélange de ces derniers, ou bien dans d'autres milieux inertes et pharmaceutiquement acceptables c'est-à-dire dans les milieux qui n'ont pas d'effet nocif sur l'ingrédient actif. A cette fin, il sera généralement acceptable d'utiliser des concentrations en ingrédients actifs d'environ 0.01 pour cent à environ 10 pour cent en poids de la composition totale.



   Pour déterminer l'activité in vitro d'un antibiotique, on détermine la sensibilité des différents micro-organismes à un antibiotique selon la technique communément reconnue de dilution en série au demi. Les concentrations finales de composé vont de 100   ug    par ml dans le premier tube à 0.19   ,"g    par ml dans le deuxième tube. L'inoculum se compose de 0,5 ml d'une dilution 1 X   10-s    d'une culture
 normalisée. Le volume final dans chaque tube ou coupelle dans la capsule   DisPoso   est de 1,0 ml. On fait incuber
 les tubes à 37" C pendant approximativement 24 heures. 

  Le
 milieu utilisé est le milieu synthétique de Witkins ou une
 Infusion de   Codeur    et de Cervelle   (lac).    La sensibilité (Con
 centration inhibitrice minimale ou   (CIM)    de l'organisme
 d'essai est considérée comme mise en évidence par l'absence
 de turbidité macroscopique.  



   De plus, les composés décrits ici manifestent une activité à large spectre utile, c'est-à-dire une activité aussi bien contre les bactéries Gram-négatives que Gram-positives. en opposition à l'activité Gram-négative habituelle des di-N-oxydes de quinoxaline. De plus, les composés de la présente invention sont actifs in vivo et sont notamment utiles comme promoteurs de la croissance des animaux, en particulier pour les porcs et la volaille.



   Lorsqu'on les utilise in vivo à cette fin, on peut administrer ces composés nouveaux par voie orale ou parentérale, par exemple par injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, à une dose d'environ 1 mg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel. Les véhicules appropriés pour l'injection parentérale peuvent être soit aqueux comme l'eau, une solution saline isotonique, une solution dextrose isotonique, une solution de Ringer. soit non aqueux comme les huiles grasses d'origine végétale (graine de coton, cacahuètes, maïs, sésame), le diméthylsulfoxyde, et autres véhicules non aqueux qui ne nuisent pas à l'efficacité thérapeutique de la préparation et qui ne sont pas toxiques au volume ou à la proportion utilisé (glycérol, propylène glycol, sorbitol et diméthylacétamide).



   On détermine l'efficacité in vivo des composés de la présente invention d'après leur activité antibactérienne sur les infections aiguës chez les souris. On produit les infections expérimentales aiguës par inoculation intrapéritonéale d'une culture normalisée en suspension soit dans de la mucine gastrique de porc soit dans un bouillon. Une brève discussion des mots   culture normalisée   semblerait bénéfique. Afin d'obtenir des résultats reproductibles avec un composé d'essai il est nécessaire de déterminer dans la mesure du possible les différentes variables qui peuvent intervenir dans ce type d'essai. Un organisme de grande virulence, utilisé en quantité assez grande, peut faire paraître inactif presque n'importe quel médicament. D'autre part, un inoculum ne pouvant produire une différence mesurable entre des groupes traités et non traités est tout aussi insatisfaisant.



   On entretient normalement les cultures de réserve d'organismes d'essai sous forme de cultures en tubes inclinés ou bien dans des milieux liquides. Quand on ne les utilise pas de façon routinière on les maintient à la température du réfrigérateur ou bien dans un état lyophilisé. Quand il devient nécessaire d'utiliser une culture dans des essais de protection des animaux on met la culture en suspension dans un volume de solution saline ou de bouillon, et on mesure la densité de la suspension à l'aide d'un colorimètre photo-électrique. A partir de cette culture de réserve, on prépare des dilutions au dixième. On inocule chaque dilution à une série de souris afin de déterminer la   Dol100,    la   DLIoo    étant la concentration minimale d'organismes nécessaire pour produire une mortalité de 100 pour cent.

  Par exemple, si   l'on    constatait qu'une dilution de   10-1    constitue la concentration minimale d'organismes qui produit une mortalité de 100 pour cent, on utiliserait probablement un inoculum de   10-8    pour les expériences d'évaluation du médicament. Ceci signifie que   l'on    utilise une dose égale à environ dix fois la   DL100,    ou à dix fois la dose minimale nécessaire pour tuer les souris. Un tel essai comporterait également l'utilisation d'animaux témoins qui reçoivent un inoculum de   10-1,      10-,    et éventuellement   10-c.   



  Ces dilutions sont prévues à titre de contrôle au cas où une variation de virulence se produirait. Ayant au préalable déterminé, par le titrage de virulence, que   10-1    constituait la dilution maximale à effet mortel, on s'attend naturellement à ce que ces animaux meurent, habituellement dans les 24 heures.



   Chaque organisme possède sa propre concentration d'inoculum normalisé. Certains, comme le Staphylococcus. peuvent être utilisés à 10-1, tandis que d'autres, comme le Streptococcus, nécessitent un passage hebdomadaire sur animaux pour conserver leur virulence.



   Quand on évalue l'efficacité d'un antibiotique d'après une seule dose, on administre habituellement cette dose 0,5 heure après avoir inoculé aux souris la concentration léthale d'organismes. Dans un plan de traitement de ce type, on maintient habituellement les souris sourvivantes pendant quatre jours après le traitement et on calcule le pourcentage de souris vivantes.



   Les autres méthodes d'administration des produits utiles de cette invention aux animaux comprennent le mélange aux aliments des animaux, la préparation de concentrés et de suppléments alimentaires et de solutions ou de suspensions diluées, par exemple une solution à 0,1 pour cent, destinée à être bue.

  Il est surprenant que l'addition de faibles proportions des   di-N-oxydes    de quinoxaline qui sont décrits ici, au régime d'animaux sains, qu'il s'agisse de ruminants ou de non-ruminants, de telle sorte que ces animaux reçoivent le produit en une période de temps prolongée. à une dose d'environ 0,1   mg/kg    à environ 100 mg/kg de poids corporel par jour, en particulier au cours d'une partie prépondérante de leur période de croissance active, conduise à une accélération du rythme de croissance et améliore le rendement des aliments (nombre de kg d'aliments nécessaires pour produire un gain de poids de 1 kg). Sont inclus dans ces deux catégories d'animaux la volaille (poulets, canards, dindes), le bétail, les moutons, les chiens, les chats, les porcs, les rats, les souris, les chevaux. les chèvres, les mules. les lapins, les visons, etc.



  Les effets bénéfiques sur le rythme de croissance et le rendement des aliments sont supérieurs à ceux que   l'on    obtient normalement avec des régimes nutritifs complets contenant tous les éléments nutritifs. vitamines, minéraux, et autres facteurs réputés nécessaires à la croissance saine maximale de tels animaux. Les animaux atteignent ainsi une taille commercialisable plus rapidement et avec moins d'aliments.



   Les compositions alimentaires ici décrites se sont avérées particulièrement intéressantes et remarquables dans le cas des porcs. Dans certains cas le degré de réaction peut varier en fonction du sexe des animaux. Les produits peuvent bien entendu être administrés dans un constituant des aliments ou bien être mélangés uniformément dans un aliment mixte; autrement, comme signalé ci-dessus, on peut les administrer dans une quantité équivalente via la ration d'eau de l'animal.



  Il faut noter que divers constituants alimentaires peuvent être utiles dans les aliments équilibrés du point de vue nutritif.



  On peut préparer une composition alimentaire pour animaux quelconque de façon à ce qu'elle comprenne l'équilibre nutritionnel habituel d'éléments énergétiques, de protéines, de mi   néraux    et de vitamines ainsi qu'un ou plusieurs des di-N-oxydes de quinoxaline décrits ci-dessus. Certains des différents constituants sont couramment des graines comme les graines moulues et les sous-produits de graines; des substances à base de protéines animales. telles que les sous-produits de la viande et du poisson; des mélanges vitaminés, par exemple des mélanges de vitamine A et de vitamine D, des suppléments à base de riboflavine et d'autres complexes de la vitamine B; et la farine d'os, la pierre à chaux et autres composés inorganiques qui apportent les minéraux.

 

   Les proportions relatives des présents composés dans les aliments et les concentrés d'aliments peuvent varier quelque peu. suivant le composé. I'aliment avec lequel il est employé et l'animal qui le consomme. On a intérêt à combiner ces substances à des porteurs comestibles dans des proportions relatives telles qu'elles forment des prémélanges ou des concentrés que   l'on    peut aisément mélanger à des aliments courants. équilibrés du point de vue nutritif, ou bien que   l'on    peut utiliser en tant que tels comme additifs aux alimentations normales.  



   Pour la préparation des concentrés on peut utiliser une grande variété de porteurs, y compris les suivants: farine huileuse de soja, farine de gluten de maïs, farine huileuse de coton, farine de graines de tournesol. farine huileuse de lin, farine de mais. pierre à chaux et farine d'épis de maïs. Le porteur facilite la répartition uniforme des substances actives dans l'aliment fini auquel le concentré est mélangé. Le concentré peut être revêtu en surface, si on le désire, de   diffé-    rentes substances protéinées, ou bien de cires comestibles, telles que la zéine, la gélatine, la cire microcristalline et les matières similaires de façon à former une pellicule protectrice qui enveloppe les ingrédients actifs.

  On se rendra compte que les proportions de la préparation médicamenteuse dans de tels concentrés peuvent varier largement car on peut ajuster la quantité de substances actives dans l'aliment fini en mélangeant la proportion appropriée de concentré à l'aliment de façon à obtenir le degré d'enrichissement voulu.



  Dans la préparation des concentrés de grande puissance, c'est-à-dire des prémélanges, convenables pour le mélange par les fabricants d'aliments dans la production d'aliments ou de concentrés finis de puissance plus faible, la teneur en médicament peut aller d'environ 0,22 à 110 g par kg de concentrès. Les concentrés de grande puissance peuvent êtré mélangés par le fabricant d'aliments à des porteurs protéinés, tels que la farine huileuse de soja, de façon à donner des suppléments concentrés qui conviennent à l'alimentation directe des animaux. La proportion du médicament dans ces suppléments peu varier d'environ 0.22 à 22 g par kg de supplément. On obtient un concentré particulièrement utile en mélangeant 4.4 g de médicament à 1 kg de pierre à chaux ou à 1 kg de mélange 1/1 de pierre à chaux-farine huileuse de soja.

  On peut ajouter aux   concentrés    d'autres suppléments diététiques, tels que vitamines, minéraux, etc., dans les cas appropriés.



   On peut également ajouter aux aliments pour animaux les concentrés décrits de façon à produire un aliment fini, équilibré du point de vue nutritif, contenant d'environ 5,5 à environ 140 g des composés décrits ici par tonne d'aliment fini.



  Dans les cas des ruminants, I'aliment fini doit contenir des protéines, des matières grasses, des fibres, des glucides, des vitamines et des minéraux, tous en quantité suffisante pour satisfaire aux besoins nutritionnels de l'animal auquel l'aliment est destiné. La plupart de ces substances se trouvent dans les denrées alimentaires d'origine naturelle. telle que la luzerne séchée ou la farine de luzerne, le mais cassé, I'avoine entière, la farine huileuse de soja,   I'ensilage    de mais, les épis de mais broyés, le son de blé et la mélasse sèche. On ajoute souvent la farine d'os, de la pierre à chaux, du sel iodé et des traces de minéraux de façon à introduire les minéraux nécessaires et l'urée qui apportent un complément d'azote.



   Comme le sait l'homme de l'art, les types de régime sont extrêmement variables suivant le but visé, le type d'opération d'alimentation, I'espèce considérée, etc. De régimes spécifiques pour différents objectifs sont énumérés par   Morrison    en appendice de   Feeds and Feeding  , The Morrison Publishing Company, Clinton, Iowa, USA.



   Dans le cas d'animaux non ruminants, tels que les cochons, un aliment approprié peut contenir d'environ 50 à 80 pour cent de graines, de 3 à 10 pour cent de protéines animales, de 5 à 30 pour cent de protéines végétales, de 2   it    4 pour cent de minéraux ainsi que des sources vitaminées supplémentaires.

  En pratique, on détermine l'effet promoteur de la croissance chez les porcs, par exemple, selon la méthode dans laquelle de jeunes cochons âgés de 5 à 6 semaines et pesant au départ environ 9,75 kg en moyenne, sont entretenus avec une consommation ad libitum d'eau et de formulation alimentaire composée de maïs jaune broyé (58,1    /o),    de farine de soja (19.6   O/o),    de farine de luzerne   (2.0 O/o),    de lait écrémé sec (5,0    /o),    de petit lait sec (10.0   solo),    de matières grasses   ani-      males    stabilisées (2,5   O/o),    de pierre à chaux (0,6   O/o),    de phosphate bicalcique (1.1 O/o),

   de sel iodé (0,5    /o),    de prémélange de vitamines PPM   No    5 (0,5   O/o),    de   Delamix   quadruple (0,05    /o),    et de carbonate de zinc (173 g/tonne de mélange).



  On divise les cochons en groupes de 32 cochons chacun et on les garde pendant une période pré-expérimentale de trois jours avant de commencer l'expérience. On ajoute les di-Noxydes de quinoxaline de la présente invention aux aliments à raison de 55 g de composé par tonne d'aliment. Au bout de 28 jours on mesure l'efficacité desdits composés ajoutés sur la stimulation de la croissance. par comparaison de la croissance des animaux traités, exprimée en gain de poids, à celle du groupe témoin non traité, auquel on attribue arbitrairement un indice de 100 pour le gain de poids. Par exemple, si un composé provoque une croissance supérieure de 23   O/o    à celle du groupe témoin, qui a un indice de 100, on lui attribue une valeur de 123, etc.



   L'effet d'un régime complémenté sur la stimulation de la croissance chez d'autres espèces d'animaux, à l'aide de doses et de formulations alimentaires appropriées, est évalué d'une manière analogue.



  Exemple I:
 Chlorhydrate
 de l'acide   3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique,   
 ester   2-aminoéthylique,    I,4-dioxyde
 A une solution de 2   ml    d'eau et de 8   mi    d'éthanol on ajoute 0.98 ml d'acide chlorhydrique 12 N (10 mmoles), puis 1.25 g (5 mmoles) de 1,4-dioxyde de 2-(2-oxazolin-2-yl)-3méthyl-quinoxaline. On laisse la solution jaune résultante sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, au bout desquelles on la concentre à sec sous pression réduite. On met le solide résultant en suspension dans l'acétate d'éthyle et on filtre, 1,26 g, p.f. 186-1880 C.

 

  Analyse :
 Calculé pour   Cl 404NsCl:    C 48,8 H 4,7 N 14,0
 Trouvé: C 47,8 H 4,8 N 13,9
Exemple   ll:   
 On répète le mode opératoire de l'exemple I, en utilisant les matières premières substituées de manière appropriée, pour obtenir les composés suivants:
EMI4.1     

X A
H    -(CH,) -   
EMI4.2     

H   CH. - (CH5)3 -
CH. - CH ,CH  -   
EMI4.3     
  
CH3 -(CH2)3   OCH - (C)4 -   
OCH3 -CH2CH2
OCH3 -CH2C(CH3)2CH2
EMI5.1     

F -CH2CH2
EMI5.2     

Cl -CH2CH2   C1 - (CH)4 -   
EMI5.3     

Br -CH2CH2   CE, - CH2CH2 -   
EMI5.4     

Exemple Il (exemple de référence):

  :
 En utilisant la technique de dilution en série (dilution par deux) précitée, on présente l'activité in vitro de quelquesuns des produits de la présente invention vis-à-vis de   Staphy-    lococcus aureus et de Escheria coli. La benzylpénicilline (sel de K) a donné dans les essais pour la CIM (concentration inhibitrice minimale) des valeurs de 0,156 et  >  100 vis-à-vis de S. aureus et de E. coli, respectivement.
EMI5.5     

EMI5.6     


<tb>



   <SEP> X <SEP> A <SEP> Z' <SEP> S. <SEP> aureus <SEP> Ecoli
<tb>  <SEP> O
<tb>  <SEP> H <SEP> -(CH2)2- <SEP> O-CCH8 <SEP> 12,5 <SEP> 50
<tb>  <SEP> O
<tb> C1 <SEP> -(CH2)2- <SEP> O-CCH5 <SEP> 3,1 <SEP> 100
<tb> H <SEP> - <SEP> (CH2)2 <SEP> - <SEP> N(CHs)2 <SEP> - <SEP> HCI <SEP> 100 <SEP> 6,25
<tb> Cl <SEP> -(CH2)2- <SEP> N(CH8)2.HCl <SEP> HCI <SEP> 12,5 <SEP> 12,5
<tb> H <SEP> - <SEP> (CH,)s <SEP> - <SEP> N(C2Hj)2' <SEP> HC1 <SEP> 100 <SEP> 12,5
<tb> C1 <SEP> -(CH2)2- <SEP> N(CsH5)2 <SEP> HC1 <SEP> 12,5 <SEP> 12,5
<tb> H <SEP> -(CHs)s-, <SEP> N(CHS)CSH5 <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 100 <SEP> 12.5
<tb> H <SEP> -(CH)2- <SEP> N(CH,)2.HCl <SEP> HC1 <SEP> 200 <SEP> 12,5
<tb> H <SEP> -CH(CH8)CH2- <SEP> N(CH8)2.HCl <SEP> 200 <SEP> 100
<tb> Cl <SEP> - <SEP> CH(CH;3)CHa <SEP> - <SEP> N(CH5)2 <SEP> - <SEP> HCI <SEP> 25 <SEP> 200
<tb> 
Exemple III:

  :
 En utilisant la méthode de détermination de l'activité in vivo décrite antérieurement, on a testé par voie orale le composé suivant vis-à-vis de Streptococcus pyogenes à 200 et 50 mg/kg et vis-à-vis de Escherichia coli à 100 et 25 mg/kg, les résultats étant donnés en pourcentage d'animaux qui ont survécu.
EMI5.7     




   Exemple IV (exemple de référence):
 L'expérience suivante démontre quelle est l'efficacité des composés décrits ici pour protéger contre une infection systémique par Salmonella   cholersuis    var. Kunzendorf chez les porcs. On conditionne des jeunes porcs âgés de 6-8 semai   nes,    pendant 14 jours dans des locaux d'isolement et pendant toute la durée de l'étude on les entretient avec une ration basale constituée de mais jaune broyé (78,4%) de farine de
 soja (15 %), de farine de luzerne (2%), de déchets d'os et de
 viande (2,5   O/o),    de calcaire (0,4 %), de phosphate bicalcique
   (0a65    %), de sel iodé (0,5 O/o), de prémélange de vitamines
 PPM   No    5 (0,5 %), de   Delamix   quadruple (0,05 O/o), et de carbonate de zinc (mélange à 173 g/tonne).

  A tous les porcs,
 que   l'on    a divisés en groupe de 6, on fait une inoculation au jour 0 de 4   ml    (approximativement 2,0 X 10,8 organismes) de la suspension d'inoculation de réserve. On effectue le traitement avec les quinoxaline-di-N-oxydes de la présente invention au jour 0 et au jour 1 en faisant une injection intramusculaire à des intervalles de 12 heures aux doses de 2,5 et 5 mg/kg. On calcule le pourcentage de mortalité dans chaque groupe au jour 10. On obtient les résultats suivants:  
 Médication   O/o    de mortalité
Infection, pas de traitement par le médi
 cament (injection de placébo) . ...

  . 83
Acide   3 -méthyl-2-quinoxal    ine-carboxyli
 que, ester 2-(acétyloxy)éthylique, 1,4
 dioxyde, 2.5 mg/kg X 4.. 67
 5,0 mg/kg X 4.. 17
Exemple V:
 En utilisant le mode opératoire décrit précédemment pour déterminer l'accélération de la croissance chez les animaux on a essayé les quinoxaline-di-N-oxydes suivants à raison de 50 g/tonne d'aliment chez des porcs pendant une période de 28 jours et on a obtenu les résultats suivants:
EMI6.1     

 Indice de gain   O/o    de croissance
 X A Z' de poids * de plus que le témoin
 H -(CH2)2-   NH2#HCl    139 39 * Témoin = 100.



  Exemple VI (exemple de référence):    2-(2-Oxalin-2-yl)-3-méthylquinoxaline-1,4-dioxyde   
 On agite pendant 20 heures à la température ambiante une suspension de N-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-2 quinoxalinecarboxamide-1,4-dioxyde (36.0 g) et de 500   ml    d'une solution aqueuse de monométhylamine à 40 pour cent. Le réactif N (2-chloroéthyl) -3   -méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-      1 ,4-di-    oxyde se dissout lentement et le produit cyclisé cristallise dans le mélange. On filtre le mélange réactionnel, on le lave à l'eau, ensuite à l'acétone, et on le sèche pour obtenir 26,7 g de produit; p.f. 217-2180 C (rendement de 83 pour cent).



  Exemple   Vll    (exemple de référence):
 2-(5,6-D   ihydro -411-1,3-oxazin-2 -yl) -méthylquinoxaline-   
 1,4-dioxyde
 A une solution de dicétène (4,2 g) dans le chloroforme (75   ml)    on ajoute du bromhydrate de 3-bromopylamine (10,4 g) dans l'eau (20   ml)    à 0o C et on agite soigneusement le mélange. On ajoute alors une solution d'hydroxyde de sodium (2,0 g dans 10   ml    d'eau) en 20 heures à 00 C et on agite le mélange pendant encore une heure à la température ambiante. On sépare la phase   chioroformique,    on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore pour obtenir le   N-(3 -bromopropyl)acétoacétamide    sous forme d'un solide blanc.



   On ajoute ensuite le N-(3-bromopropyl)acétoacétamide à une solution de benzofuroxane (6,8 g) dans l'éthanol (75   ml)    et on fait passer un excès d'ammoniac gazeux dans la solution (jusqu'à ce que la solution soit saturée) tout en maintenant la température au-dessous de 300 C. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant une nuit à la température ambiante, ensuite on le filtre pour obtenir le produit: 2,0 g (15,4 pour cent); p.f. 2180 C. lorsque le produit est recristallisé dans le méthanol.



  Exemple   Vlll:   
 Tosylate du   2-(2 -imidazolin-2-yl)-3-méthylquinoxaline-   
 1,4-dioxyde
 On chauffe un mélange de   2-cyano-3-méthylquinoxaline-    1.4-dioxyde (10 g, 0,05 mole), d'éthylènediamine (3,3 g, 0,05 mole) et d'acide p-toluènesulfonique monohydraté (9,5 g, 0,05 mole) à 1600 C-1800 C pendant huit heures pendant lesquelles on note le dégagement d'ammoniac. On refroidit ensuite le mélange et on le recristallise dans le mélange méthanol-chloroforme.



   On transforme le tosylate en base en traitant le sel dans l'eau par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (excès de 10 pour cent) et en extrayant l'amidine cyclique par l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits faits à l'acétate d'éthyle   (Na2SO4)    et on évapore le solvant, pour obtenir la forme base libre du composé indiqué dans le titre.



  Exemple IX:
 Chlorhydrate du   2-2-(1 ,4,5,6-tétrahydropyrimidin-2 -yl)l-   
 3-méthylquinoxaline-1   ,4-dioxyde   
 On ajoute du chlorhydrate d'éthyl (3-méthyl-quinoxaline   2-formimidate)-1,4-dioxyde    (14,7 g,   0,05    mole) à une solution de triméthylènediamine (3,7 g, 0,05 mole) dans l'éthanol (200   ml)    à 00 C, on agite énergiquement le mélange, ensuite on le chauffe au reflux pendant une nuit. L'évaporation du mélange (sous pression réduite) à sec donne le produit désiré.

 

   Le traitement du produit par un léger excès de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40 pour cent, à 50 C, donne la base libre que   l'on    extrait par l'éther. On sèche la solution éthérée et on l'évapore à sec pour récupérer la forme base libre du composé indiqué dans le titre.



   En suivant les modes opératoires des exemples VIII et IX, on prépare les dérivés amidines cycliques énumérés ci-dessous en partant de   l'alcoylènediamine    et du 2-cyano-3-méthylquinoxaline-1,4-dioxyde substitué par X (exemple VIII), appropriés, ou du chlorhydrate de l'éthylimido-éther du 2-cyano   3-méthylquinoxaline-1,4-dioxyde    substitué par X (exemple
IX).  
EMI7.1     




   X A Rt Méthode
 de l'exemple
CH3 -(CH2)3- H VIII
CF3 -(CH2)3- H VIII
H -   (CH2)   - n -   C8H7    VIII
OCH3 -(CH2)3- n-C3H7 VIII   CF,    -(CH2)3- n   - C3H7    VIII
Cl -   (CH2);3    - i -   C4Hg    VIII
H -(CH2)4- n-C3H7 VIII
Cl -(CH2)4- n-C3H7 VIII
OCH3 -(CH2)4- n-C3H7 VIII
H -(CH2)5- H VIII
F -(CH2)5 - H VIII
CH3 - (CH2)5 - H VIII
H -(CH2)5- C2H5 VIII
Cl -(CH2)5- C2H5 VIII
OCH3 -(CH2)5- C2H5 VIII
F - (CH2)5 -   C,i.H5    VIII
H -CH2C(CH3)2- H VIII
Cl -CH2C(CH3)2- H VIII
F -CH2C(CH3)2- H VIII
CH3 -CH2C(CH3)2- H VIII
H -CH2CH(C2H5)- H   VTII   
OCH3 -CH2CH(C2H5)- H VIII
CF3 -CH2CH(C2H5)- H VIII
H -CH2CH(C2H5)- CH3 VIII
F -CH2CH(C2H5)- CH3 VIII
OCH3 -CH2CH(C2H5)- CH3 VIII
H -CH2CH(C2H5)- n-C3H7 VIII
Cl - CH2CH(C2H5)-  <RTI  

    ID=7.9> n - C3H7    VIII
H   - CH(CH8)CH(CH8) -    H   IX   
Cl   - CH(CH8)CH(CH8) -    H IX
CH3   - CH(CH8)CH(CH8) -    H IX
OCH3 -CH(CH3)CH(CH3)- H IX
H - CH2CH(CH3)CH2CH2 - H VIII
OCH3 -CH2CH(CH3)CH2CH2- H VIII
F - CH2CH(CH3)CH2CH2 - H VIII
CF3 -CH2CH(CH2)CH2CH2- H VIII
H -CH(CH3)CH2 - H VIII
Cl -CH(CH3)CH2- H VIII
CF3 -CH(CH3)CH2- H VIII
H - C(CH3)2CH2- H IX
Cl   - C(CH3)2CH2    - H VIII
H -CH2C(CH3)(C2H3) H VIII
F -CH2C(CH3)(C2H5) H VIII
OCH3 -CH2C(CH3)(C2H5) H VIII
H -CH2C(CH3)2CH2 - H VIII
Cl -CH2C(CH3)2CH2- H VIII
Exemple X:

  :
 2-[2-(5,6-Dihydro-4H-1,3-thiazin-2-yl)]
 3-méthylquinoxaline-1,4-dioxyde
 On chauffe sous reflux jusqu'à cessation du dégagement d'ammoniac un mélange de   2-cyano-3-méthylquinoxaline-l ,4-    dioxyde (10 g.   0,05    mole), de chlorhydrate de 3-mercaptopropylamine (8.76 g, 0,053 mole) et d'éthanol absolu (50   ml).    On refroidit le mélange à la température ambiante, on le verse dans de l'eau froide (250 ml) et on l'alcalinise dans l'hydrooxyde de potassium (6N). On extrait l'huile qui se sépare
Far l'éther, on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec pour obtenir le produit.



  Exemple XI:
 2-(2-Thiazolin-2-yl)-3méthylquinoxaline-1,4-dioxyde
 A une solution de 2-mercaptoéthylamine (2,27 g, 0.02 mole) dans l'éthanol (100 ml) à 0  C on ajoute de l'éthyl (3-méthylquinoxaline-2-formimidate)-1,4-dioxyde (4,9 g, 0,02 mole).



  On agite le mélange, on le chauffe au reflux pendant une nuit, ensuite on l'évapore à sec sous pression réduite pour obtenir le produit.



  Préparation A:
 Chlorhydrate d'éthyl(3-méthylquinoxaline
 2-formimidate)-1,4-dioxyde
 On sature avec de l'acide chlorhydrique sec une solution de 2-cyano-3-méthylquinoxaline-1,4-dioxyde (0.1 mole) dans l'éthanol sec (5,3 g, 0,12 mole) et l'éther sec (50 ml) tout en maintenant la température au-dessous de 100 C. Ensuite on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante sous atmosphère d'azote sec. On recueille le solide par filtration (on ajoute de l'éther au mélange réactionnel, si nécessaire, avant la filtration), on le lave à l'éther et on le sèche.

 

   On prépare ainsi les composés suivants:
EMI7.2     

 X X
 Cl CH3
 Br OCH3
 F   CF,   
 En répétant ce mode opératoire mais en remplaçant l'éthanol par le méthanol, le n-propanol ou le n-butanol on obtient les imido-éthers d'alcoyle inférieur correspondants.



   On obtient les imido-éthers libres en ajoutant le chlorhydrate à un excès de solution aqueuse de carbonate de potassium à 33 % en refroidissant bien et en agitant vigoureusement. On extrait l'imido-éther par l'éther, on sèche la solution éthérée et on l'évapore à sec.



   De la même manière, on transforme les 2-cyano-3-alcoyl inférieur quinoxaline-1,4-dioxydes de la préparation G en chlorhydrates d'imido-éther correspondants.

Claims

REVENDICATIONS

I. Procédé pour la préparation d'un composé de formule: EMI8.1 dans laquelle X est de l'hydrogène, un atome de Cl, Br ou F, ou un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle, X étant lié en position 6 ou 7, Y est -O-, -S- ou -N(RG)-, R6 étant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, A est un radical alcoylène ayant de 2 à 5 atomes de C dont au moins deux séparent l'atome d'azote du groupe Y, et des sels d'addition d'acide non toxiques des composés dans lesquels Y est -N(RG)-, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: EMI8.2 dans laquelle W est -CN ou EMI8.3 <tb> NH <tb> -C-O-alcoyle, <tb> avec une amine de tormule:

: H2N-A-YH (III) II. Utilisation d'un composé obtenu par le procédé selon la revendication I, de formule (I) dans laquelle Y est -O-, pour préparer un composé de formule: EMI8.4 par hydrolyse acide.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre l'amine de formule (III) sous forme de sel d'addition d'acide, de préférence du tosylate.

2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on prépare un sel d'addition d'acide d'un composé obtenu dans lequel Y est -N(RG)-.

3. Utilisation selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on prépare un sel d'addition d'acide d'un composé obtenu.