Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Phenyltetrazol-Derivate der Formel 1
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worin X ein Halogenatom, eine Azido- oder Trifluormethylgruppe; R: Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe; R_ einen Phenyl-, Furyl- oder Thienylrest; und n die Zahlen 0-2 bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen. Die Verbindungen der Formel 1 besitzen ausgezeichnete diuretische und saluretische Eigenschaften und können zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 5- Phenyltetrazol-Derivaten der Formel 1 ist dadurch gekenn zeichnet, dass man entweder eine Verbindung der Formel 2
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worin Hal ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der Formel 3
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umsetzt oder eine Verbindung der Formel 4
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mit einer Verbindung der Formel 5 Z-CH-(CH2)n-R2 (5), I Ri worin Z eine mit einer Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäure reaktiv verestere Hydroxygruppe darstellt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 gewünschtenfalls in deren pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
Für die Aminierung von Verbindungen der Formel 2 mit Verbindungen der Formel 3 ist es notwendig, solche Verbin dungen der Formel 2 einzusetzen, bei denen das Halogenatom Hal leichter und schneller ausgetauscht wird als der Rest X. Dies ist im allgemeinen selbst dann noch der Fall, wenn beide Substituenten gleich sind; da jedoch Fluoratome besonders leicht ausgetauscht werden, kann man die Selektivität der Reaktion und die Ausbeute dadurch wesentlich erhöhen, dass man entsprechend fluor-substituierte Derivate der Formel 2 verwendet. Der Austausch erfolgt am besten bei möglichst niedriger Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äthanol oder Dioxan; besonders bewährt hat sich hierfür Tetrahydrofuran.
ES ist jedoch auch möglich, einen Über- schuss des zu verwendenden Amins als Lösungsmittel einzuset zen.
Verbindungen der Formel 5 mit einer von einer Halogen wasserstoff- oder Sulfonsäure abgeleiteten reaktiven Ester gruppe Z sind die Halogenide und leicht abspaltbaren Sulfon- säureester wie z. B. Tosylate, Brosylate oder Mesylate.
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbeson dere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze in Frage, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden können, beispiels weise durch Umsetzung mit Natronlauge, Alkalilauge, wässri- gem Ammoniak bzw. den entsprechenden Carbonaten.
Die neuen Verbindungen der Formel 1 und das erfindungs- gemässe Verfahren werden anhand des folgenden Beispiels näher erläutert. <I>Beispiel</I> 5-(2 -Benzylamino-4 -chlor-5 - sulfamoyl)-phenyltetrazol Man erhitzt 1 g 5-(2,4 -Dichlor-5 -sulfamoyl)- phenyltetrazol und 4 ml Benzylamin unter Rühren 3 Stunden lang auf 130 C. Dann giesst man das Reaktionsprodukt auf Wasser und säuert mit 2n Salzsäure an. Das zunächst schmierig ausfallende Pro dukt wird nach einiger Zeit kristallin. Man saugt nun ab und kristallisiert zweimal aus Äthanol um.
Ausbeute: 0,46 g (37% d. Th.); Fp. 251-252 C.
Die IR-, UV- und NMR-Spektren stimmen mit denen der auf andere Weise gewonnenen Substanz überein.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-(2,4 -Dichlor-5 -sulfamoyl)-phenyltetrazol wird wie folgt hergestellt: Man löst 35 g 2,4-Dichlor-benzonitril in 350 ml Dimethyl- formamid, gibt 50 ml Wasser, 26 g Natriumazid und 22 g Ammoniumchlorid zu und erwärmt unter Rühren 8 Stunden lang auf 100 C. Danach destilliert man das Lösungsmittel unter Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit 150 ml Wasser und stellt mit 2n Natronlauge alkalisch. Das sich abscheidende Öl (nicht umgesetztes 2,4-Dichlorbenzonitril) wird mit Methy- lenchlorid aufgenommen. Die Wasserphase behandelt man mit Aktivkohle und säuert mit 2n Salzsäure an. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Man erhält 13,8 Substanz mit einem Zersetzungspunkt von 160- 162C, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe ein gesetzt werden kann. Aus Essigester umkristallisiert schmilzt die reine Substanz bei 177-178 C unter Zersetzung.
5 g des so erhaltenen Dichlorphenyl-tetrazols werden in 25 ml Chlorsulfonsäure eingetragen und das Ganze 9 Stunden lang auf 180 C erhitzt. Nach dem Abkühlen tropft man das Reaktionsgemisch auf Eis und saugt das ausgefallene Sulfo- chlorid ab. Dieses wird noch feucht in 50 ml konzentriertem Ammoniak eingetragen. Man rührt noch 2 Stunden lang nach und lässt dann über Nacht stehen. Danach verdünnt man die Ammoniaklösung mit Wasser, filtriert von wenig Ungelöstem ab und säuert mit Salzsäure an. Die ausgefallene Schmiere wird in Essigester gelöst, das Wasser dreimal mit Essigester extrahiert und die vereinigten Lösungen getrocknet und ein geengt. Die konzentrierte Lösung chromatographiert man über 10 g saures Aluminiumoxyd Akt. St. I und eluiert mit ca.
200 ml Essigester. Das Eluat wird zur Trockene gebracht und der Rückstand in Aceton gelöst. Unter Zugabe von Chloro form dampft man das Aceton bis zur Kristallisation ab. Man erhält so 1,15 g 5-(2,4 -Dichlor-5 -sulfamoyl)-phenyltetrazol mit einem Zersetzungspunkt von 229-230 C.
In analoger Weise werden hergestellt: 5-(4 -Chlor-2 -furfurylamino-5 - sulfamoyl)-phenyltetrazol, Ausbeute: 5,7 g (57% d. Th.), Fp. 220-223 C; 5-(4 -Chlor-5 -sulfamoyl-2 -thienylamino)-phenyltetrazol, Ausbeute: 37% d. Th., Fp. 218-221 C; 5-[4 -Chlor-2 -(α-methyl-(3-phenyl)- äthylamino-5 -sulfamoyl]-phenyltetrazol, Ausbeute: 43 % d.
Th., Fp. 203-210 C; 5-[4 -Chlor-2 -((ss-phenyläthylamino)- 5 -sulfamoyl]-phenyltetrazol, Fp. 242-243-C; 5-(2 -Benzylamino-4 -trifluormethyl- 5 -sulfamoyl)-phenyltetrazol, Ausbeute: 0,58 g (22% d. Th.), Fp. 232^C (Zers.).
The invention relates to a process for the preparation of new 5-phenyltetrazole derivatives of the formula 1
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wherein X is a halogen atom, an azido or trifluoromethyl group; R: hydrogen or a lower alkyl group; R_ is a phenyl, furyl or thienyl radical; and n are the numbers 0-2, and their pharmacologically acceptable salts. The compounds of formula 1 have excellent diuretic and saluretic properties and can be processed into pharmaceutical preparations.
The process according to the invention for the preparation of 5-phenyltetrazole derivatives of the formula 1 is characterized in that either a compound of the formula 2
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wherein Hal represents a halogen atom with an amine of formula 3
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converts or a compound of formula 4
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with a compound of the formula 5 Z-CH- (CH2) n-R2 (5), I Ri in which Z represents a hydroxyl group reactively esterified with a hydrogen halide or sulfonic acid, and the resulting compounds of the formula 1, if desired, in their pharmacologically acceptable salts convicted.
For the amination of compounds of formula 2 with compounds of formula 3, it is necessary to use compounds of formula 2 in which the halogen atom Hal is exchanged more easily and more quickly than the radical X. This is generally still the case even if when both substituents are the same; However, since fluorine atoms are particularly easily exchanged, the selectivity of the reaction and the yield can be increased significantly by using corresponding fluorine-substituted derivatives of the formula 2. The exchange is best carried out at the lowest possible temperature and in an inert solvent, e.g. B. ethanol or dioxane; Tetrahydrofuran has proven particularly useful for this.
However, it is also possible to use an excess of the amine to be used as a solvent.
Compounds of the formula 5 with a reactive ester group Z derived from a halogen or sulfonic acid are the halides and easily cleavable sulfonic acid esters such as. B. tosylates, brosylates or mesylates.
Physiologically acceptable salts are in particular alkali, alkaline earth and ammonium salts, which can be prepared in a manner known per se, for example by reaction with sodium hydroxide, alkali, aqueous ammonia or the corresponding carbonates.
The new compounds of formula 1 and the process according to the invention are explained in more detail using the following example. <I> Example </I> 5- (2 -Benzylamino-4-chloro-5 - sulfamoyl) -phenyltetrazole 1 g of 5- (2,4-dichloro-5-sulfamoyl) -phenyltetrazole and 4 ml of benzylamine are heated with stirring At 130 ° C. for 3 hours. The reaction product is then poured into water and acidified with 2N hydrochloric acid. The initially greasy product turns crystalline after a while. It is now suctioned off and recrystallized twice from ethanol.
Yield: 0.46 g (37% of theory); M.p. 251-252 C.
The IR, UV and NMR spectra agree with those of the substance obtained in another way.
The 5- (2,4-dichloro-5-sulfamoyl) -phenyltetrazole used as starting product is prepared as follows: 35 g of 2,4-dichlorobenzonitrile are dissolved in 350 ml of dimethylformamide, 50 ml of water and 26 g of sodium azide are added and 22 g of ammonium chloride are added and the mixture is heated to 100 ° C. for 8 hours with stirring. The solvent is then distilled off under vacuum, the residue is mixed with 150 ml of water and made alkaline with 2N sodium hydroxide solution. The oil which separates out (unreacted 2,4-dichlorobenzonitrile) is taken up with methylene chloride. The water phase is treated with activated charcoal and acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitated product is filtered off, washed and dried.
This gives 13.8 substance with a decomposition point of 160-162C, which can be used in the next stage without further purification. Recrystallized from ethyl acetate, the pure substance melts at 177-178 ° C. with decomposition.
5 g of the dichlorophenyl-tetrazole obtained in this way are introduced into 25 ml of chlorosulphonic acid and the whole is heated to 180 ° C. for 9 hours. After cooling, the reaction mixture is added dropwise to ice and the sulfochloride which has precipitated is filtered off with suction. This is added to 50 ml of concentrated ammonia while still moist. The mixture is stirred for a further 2 hours and then left to stand overnight. The ammonia solution is then diluted with water, a little undissolved material is filtered off and acidified with hydrochloric acid. The precipitated smear is dissolved in ethyl acetate, the water extracted three times with ethyl acetate and the combined solutions dried and concentrated. The concentrated solution is chromatographed over 10 g of acidic aluminum oxide act. St. I and eluted with approx.
200 ml of ethyl acetate. The eluate is brought to dryness and the residue is dissolved in acetone. With the addition of chloroform, the acetone is evaporated off until crystallization. This gives 1.15 g of 5- (2,4-dichloro-5-sulfamoyl) -phenyltetrazole with a decomposition point of 229-230 C.
The following are prepared in an analogous manner: 5- (4-chloro-2-furfurylamino-5-sulfamoyl) -phenyltetrazole, yield: 5.7 g (57% of theory), melting point 220-223 C; 5- (4 -Chlor-5 -sulfamoyl-2-thienylamino) -phenyltetrazole, yield: 37% of theory. Th., M.p. 218-221 C; 5- [4 -Chlor-2 - (α-methyl- (3-phenyl) -ethylamino-5-sulfamoyl] -phenyltetrazole, yield: 43% of theory.
Th., M.p. 203-210 C; 5- [4 -Chlor-2 - ((s-phenylethylamino) -5 -sulfamoyl] -phenyltetrazole, m.p. 242-243-C; 5- (2 -benzylamino-4-trifluoromethyl-5-sulfamoyl) -phenyltetrazole, yield : 0.58 g (22% of theory), m.p. 232 ^ C (decomp.).