CH525883A - 1 acyl 3 indolyl carboxylic acid derivs - activity - Google Patents

1 acyl 3 indolyl carboxylic acid derivs - activity

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CH525883A
CH525883A CH661667A CH661667A CH525883A CH 525883 A CH525883 A CH 525883A CH 661667 A CH661667 A CH 661667A CH 661667 A CH661667 A CH 661667A CH 525883 A CH525883 A CH 525883A
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Sumitomo Chemical Co
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Abstract

Cpds. (I) R' = H, aryl opt. subst. by (1-4C)alkyl, (1-4C) alkoxy, (1-4C)alkyl S-, NO2, CN or halogen, or a heterocyclic residue with 5 or 6 ring atoms, opt. subst. by Me, Et, or halogen. R2 and R3 = H or (1-3 C) alkyl R4 = H, CO2H or (2-4C) CO2alkyl R5 = (1-4C) alkoxy, PhCH2O, tetrahydropyranyloxy, NH2 or OH R6 = (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylS-, NO2, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkenyloxy, halogen, or H. A = a (1-5C) satd. or unsatd. hydrocarbon residue opt. subst. by halogen, or Ph. m = 0 or 1 p = 0 or 1 n = 0-3. Antiinflammatories, analgesics, and antipyretics, of high activity and very low toxicity.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung eines 1-Acyl-3-indolylcarbonsäurederivates
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen   1 -Acyl-3 -indolylearbonsäurede-    rivates mit ausgezeichneter antiphlogistischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung.



     1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-    indolylessigsäure (Indomethacin) ist das wirksamste Antiphlogistikum, das kein Steroid ist, jedoch eine sehr hohe Toxizität aufweist. Bei oraler Verabreichung von nur 10 mg/kg an Ratten wurden okkulte Blutungen beobachtet.



  Sämtliche herkömmlichen Antiphlogistika fördern Blutungen des Verdauungstraktes und es sind nicht wenige Beispiele in der Literatur von Magen- und Darmdurchbruch berichtet worden. Butazolidin, d.h. 3,5-Dioxy-1,2 -diphenyl-4-n-butylpyrazolidin, ist eines der z. Zt. am häufigsten verwendeten Antiphlogistika, es hat jedoch bei sehr hoher akuter Toxizität nur eine verhältnismässig geringe Wirkung und damit einen ungünstigen therapeutischen Quotienten.



   Die Herstellung von 1-Acylindolverbindungen ist z.B.



  in dem Buch von Elderfield  Heterocyclic Compounds  Vol. 3 (1952), Kapitel 1, Seite 1 bis 247 und in dem Buch von W.C. Sumpter und F.M. Miller in  Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems  (1954), Seite 1 bis 69 beschrieben. Die Acylgruppen von l-Acylindolderivaten werden durch Säure oder Alkali sehr leicht hydrolytisch abgespalten, so dass es als unmöglich angesehen wurde, l-Acylindolderivate unmittelbar aus den ensprechenden N1-acylierten Phenylhydrazinverbindungen nach der Fischer'schen Indolsynthese zu erhalten. Kürzlich haben Suvorov und Mitarbeiter, Doklady acad. Nauk S.S.S.R. Band 136, (1961) Seite 840, Chem. Abstr. Band 55 (1961) 17621, J. Gen. Chem., U.S.S.R., Band 28 (1958) Seite 1058 über diese Probleme berichtet.

  Nach diesen Bearbeitern verläuft die Fischer' sche Indolsynthese folgendermassen:
EMI1.1     
  
Nach diesen Forschern ist eine wichtige Bedingung für die Bildung des Indolringes die Entacylierung der N1 Acylgruppe der Hydrazinverbindung, die ein   7S-Elektro-    nenpaar am N1-Stickstoffatom trägt.



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines   1-Acyl-3-indolylcarbonsäurederivates    der Formel
EMI2.1     
 in der
R1 ein Wasserstoffatom oder ein unsubstituierter oder durch eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Nitro- oder Cyangruppe oder ein Halogenatom substituierter aromatischer Rest ist, wobei die Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen bis zu 4 C-Atome enthalten, oder ein unsubstituierter oder durch eine Methyl- oder   Äthylgrappe    oder ein Halogenatom substituierter 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Rest ist, der ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält,
R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit bis zu 3 C-Atomen sind,
R4 ein Wasserstoffatom,

   eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen ist,    R5    eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Benzyloxy-, Tetrahydropyranyloxy-, Amino- oder Hy   droxylgruppe    ist,
R6 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe, eine Alkenylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkenyloxygruppe mit bis zu 4 C-Atome, ein Halogen- oder Wasserstoffatom ist, und
A eine unsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine unsubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine halogensubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine halogensubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen,

   eine phenylsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen oder eine phenylsubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen ist, wobei die Kohlenwasserstoffkette unverzweigt oder verzweigt ist, m und p den Wert 0 oder 1 haben und n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.2     
 in der R1, R6 und A dieselbe Bedeutung wie oben angegeben haben,
X = H2 oder einen um das Sauerstoffatom der Carbonylgruppe verringerten Rest eines Ketons bzw.

  Aldehyds und
Z Sauerstoff bedeutet, oder - wenn X = H2 ist auch eine Iminogruppe darstellt, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung mit einem aliphatischen Ketocarbonsäurederivat der Formel
EMI2.3     
 in der R2, R3, R4, R5, m, n und p dieselbe Bedeutung wie vorher haben, reagieren lässt, wobei, falls Z die Iminogruppe ist, das Reaktionsprodukt einer Hydrolyse unterworfen wird.



   Wenn als Verbindung der Formel II ein N1-Acylphenylhydrazin der Formel
EMI2.4     
 in der R1, R6 und A dieselbe Bedeutung wie vorher haben, verwendet und mit einem aliphatischen Ketocarbonsäurederivat der Formel III zur Reaktion gebracht wird, verläuft die letztere folgendermassen:
EMI2.5     
  
EMI3.1     

Diese Reaktion, bei der die Ausbeute sehr hoch ist, verläuft in Abwesenheit eines Lösungsmittels glatt, doch ist in zahlreichen Fällen die Verwendung eines Lösungsmittels zu bevorzugen. Zur Ringschlussreaktion werden als Lösungsmittel z.B. Carbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure oder Buttersäure, unpolare organische Lösungsmittel, wie Cyclohexan, n-Hexan, Benzol oder Toluol, oder andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan und Dimethylformamid, verwendet. Bei Verwendung eines Alkohols erhält man den entsprechenden Ester der 3-Indolylcarbonsäure.



  Dies soll an folgendem Beispiel erläutert werden, bei dem Methanol als Lösungsmittel verwendet wird.
EMI3.2     




   Ein in 5-Stellung substituiertes Indolderivat kann durch Ringschlussreaktion eines in p-Stellung substituierten Phenylhydrazins erhalten werden. Bei Verwendung von m-substituierten Phenylhydrazinverbindungen können 2 Isomeren, nämlich das in 4- und in 6-Stellung substituierte Indolderivat, erhalten werden. Dies soll durch die nachstehend wiedergegebenen Reaktionsgleichungen erläutert werden.  
EMI4.1     
  



   Die beiden Isomeren können im allgemeinen durch Chromatographie voneinander getrennt werden.



   Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von 50 bis   200oC,    ein Temperaturbereich von 65 bis 950C ist bevorzugt. Die Reaktion verläuft rasch und ist im allgemeinen in kurzer Zeit, meist in 1 oder 2 Stunden beendet. In einigen Fällen ist ein Kondensationsmittel nicht erforderlich, doch wird es vorzugsweise verwendet, weil die Ergebnisse besser sind. Beispiele für Kondensationsmittel sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Metallhalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid, Schwermetallpulver, wie Kupferpulver, Grignard-Verbindungen, Borfluoride, Polyphosphorsäuren oder   lonenharzaustauscher.   



  Anorganische Säuren, wie Salzsäure, müssen in mindestens äquimolaren Mengen verwendet werden, während Schwermetallpulver nur in geringen Mengen eingesetzt werden müssen.



   Wenn man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder in einem Kühlschrank (bei etwa 50C) stehen lässt, erhält man die gewünschte Verbindung gewöhnlich in kristalliner Form. Wenn sich keine Kristalle bilden, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt oder mit Wasser, wässriger Essigsäure oder Petroläther versetzt. Hierbei können sich die Verbindungen in kristalliner Form abscheiden. Zur Umkristallisation der Verbindungen werden im allgemeinen Äther, Aceton, wässriges Aceton, Alkohol, wässriger Alkohol, Benzol oder Essigsäure bevorzugt. Häufig bilden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen polymorphe Kristalle und ihr Kristallsystem ändert sich mit der Art des zur Umkristallisation verwendeten Lösungsmittels und der Kristallisationsgeschwindigkeit.

  Die Kristalle werden abfiltriert und vor dem Trocknen im allgemeinen mit einer wässrigen Lösung von Essigsäure, wässrigem Alkohol, Wasser oder Petroläther gewaschen. Die gewünschten Verbindungen sind im allgemeinen kristallin, in einigen Fällen fallen die Ester auch in öliger Form an.



   Die bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittel, die Reaktionsbedingungen, die Kondensationsmittel und die zur Umkristallisation verwendeten Lösungsmittel sind nur beispielhaft aufzufassen und stellen keine Beschränkung dar. Nachstehend werden Beispiele für Verbindungen gegeben, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren in quantitativer oder nahezu quantitativer Ausbeute erhalten werden: 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure 1 -Cinnamoyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure, 1   -Cinnamoyl-2,5 -dimethyl-3 -indolylessigsäure,      1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-chlor-3 -indolylessigsäure, 1 -Cinnamoyl-2-methyl-3-indolylessigsäure,    1 -Cinnamoyl-2-methyl-5 -methylthio-3 -indolylessigsäure, 1   -Cinnamoyl-2-methyl-5 -äthoxy3 -indolylessigsäure.   



  Dimethyl-1   -cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-    malonsäure, 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetamid, 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure -tert.-butylester,   1 -Cinnamoyl-2-methyl-5 -methoxy3 -indolylessigsäure-    äthylester, 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5 -methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäurebenzylester, 1   -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-    -tetrahydropyranyl-ester,   r-( l    -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl) -buttersäure,   a-(l    -Cinnamoyl-2-methyl-5-methyl-3 -indolyl) -propionsäure,   p-(1    -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäure,   -(1    -Cinnamoyl-2-methyl-5 -methyl-3 -indolyl) -propionsäure,

   ein Gemisch aus l-Cinnamoyl-2-methyl-4-methoxy-3 -indolylessigsäure und   l-Cinnamoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylessig-    säure, ein Gemisch aus   l-Cinnamoyl-2,4-dimethyl-3-indolyl-    essigsäure und   l-Cinnamoyl-2,6-dimethyl-3-indolylessigsäure,    ein Gemisch aus   l-Cinnamoyl-4-methyl-3-indolylessig-    säure, und   1 -Cinnamoyl-6-methyl-3-indolylessigsäure,      1      -(4'-Phenyl-3' -butenoyl) -2-methyl-5-methoxy-3    -indolylessigsäure,   z-[1 -(4'-Phenyl-3    '-butenoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl] -propionsäure, 1   -(2'-a'-Naphthylacryloyl)-2-methyl-5-methoxy-34ndolyl-    essigsäure, 1   -(p'-Nitrocinnamoyl)-2-methyl-5    -methoxy-3 -indolylessigsäure,

   1   -(wss' -Phenylcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3    -indolylessigsäure, 1   -(3'-Phenylcrotonoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-    essigsäure, 1   -(2' -' -Pyridylacryloyl)-2-methyl-5 -methoxy-3 -indolyl-    essigsäure,   1 -[2'-(2' -Chinolyl) -acryloyl] -2-methyl-5 -methoxy-3 -    -indolylessigsäure, 1   -(p'-Benzylcinnamoyl)-2-methyl-5 -methoxy-3 -indolyles-    sigsäure, 1 -(p'-Brom-cinnamoyl) -2-methyl-5 -methoxy-3 -indolylessigsäure, 1 -(p' -Chlor-cinnamoyl) -2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure,   1 (p'-Methoxycinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-    essigsäure,   1 -(a' p' -Dibrom-cinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indo-    lylessigsäure, 1 -(3'-Phenyl-3'-benzylidenbutyroyl)-2-methyl-5-methoxy -3 -indolylessigsäure,

   1 -(Cinnamylidenpropionyl)-2-methyl-5   -methoxy-3-indo-    lylessigsäure,   1-1' -Styrylacryloyl) -2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessig-    säure,    x-[1 -(p' -Styrylacryloyl) -2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl] - -buttersäure, 1 -(43' -Styrylacryloyl) -2-methyl-5 -äthoxy-3 indolylessig-    säure, 1   -(Phenylacetyl)-2-methyl-5-meth oxy-3 -indolylmalon-    säuredimethylester, 1   -(Phenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure,      r-[ 1 -(Phenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl] - -buttersäure, a-l 1 -(Phenylacetyl) -2-methyl-5 -methoxy-3-indolylpropion-    säure, 1   -(PhenylacetyD-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure,    1 -(Phenylacetyl)-5-methoxy-3 -indolylessigsäure, 

   1   -(Phenylacetyl)-2-methyl-5 -chlor-3 -indolylessigsäure,    1 -(Phenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäuremethylester,
1 -(Phenylacetyl) -2-methyl-5 -meth oxy-3 -indolylacetamid,  1   -(Phenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-    benzylester, 1 -(Phenylacetyl)   -2-methyl-S    -methoxy-3 -indolyl-essigsäu retetrahydropyranylester, 1 -(Phenylacetyl) -2-methyl-5 -methoxy-3 -indolylessigsäure-tert. -butylester, 1 -(Phenylacetyl) -2-methyl-3 -indolylessigsäure, 1   -(Furylacetyl)-2-methyl-5 -methoxy-3 -indolylessigsäure,    1   -Phenylpropionyl)-2-methyl-5 -methoxy-3 -indolyl-    essigsäure, 1 -(4'-Methoxyphenylacetyl) -2-methyl-5 -methoxy-3  -indolylessigsäure und 1 -(3 ',4'-Dimethoxyphenylacetyl) -2-methyl-5 -methoxy-3  -indolylessigsäure.



   Ausser diesen Verbindungen können Indolylfettsäureverbindungen hergestellt werden, die in der 1-Stellung die nachstehend aufgeführten Reste -CO-A-R1 enthalten. Die
Ausbeuten sind ebenfalls gut.



   -CO-A-R1: p-Cyancinnamoyl, m-Cyancinnamoyl, o  -Jodhydrocinnamoyl, o-Jodphenyl-2'-nitrocinnamoyl, 4'  -Chlor-3'-nitrocinnamoyl, α',ss'-Dichlorcinnamoyl, p'-Me thylcinnamoyl, 1',4'-Diphenyl-1'-butylen-1'-carbonyl,   3,,-   
4'-Diphenyl- 1   '-butylen- 1    '-carbonyl,   1 ', l'-Diphenyl- 1 '-bu-    tylen-2'-carbonyl, 1',4'-Diphenyl-1'-butylen-2'-carbonyl,   1 ,4'-Diphenyl- 1      '-butylen-3 ' -    carbonyl,   1', 1'- Diphenyl- 1'-     -butylen-4'-carbonyl,   1',3'-Diphenyl-l-butylen-    4'- carbo nyl,   1',4'-Diphenyl-2'-butylen-1'-carbonyl,      2'-p'-Naph    thylacryloyl, o'-Nitrocinnamoyl, 3'-(p'-methoxy-phenyl)  -crotonoyl, 2'-(4"-Chinoyl)-acryloyl, a'-Benzylcinnamoyl, o'-Bromcinnamoyl,

   m'-Bromcinnamoyl, o'-Chlorcinn amoyl, p'-Chlorcinnamoyl,   sc'-Chlor-2'-nitrocinnamoyl,    a'-Chlor- 3'-nitrocinnamoyl, a'-Chlor-4'- nitrocinnamoyl,    8' -Chlor-3' -nitrocinnamoyl.   



  o-Methoxyhydrocinnamoyl m-Methoxyhydrocinnamoyl p-Methoxyhydrocinnamoyl
EMI6.1     
 ss-Methyl-ss-äthylhydrocinnamoyl
EMI6.2     
   5 urylacetyl   
2-p-Tolylpropionyl α-Methylhydrocinnamoyl
EMI6.3     
   ss-Methylhydrocinnamoyl    o-Methylhydrocinnamoyl    m-Methylhydrocinnamoyl p-Methylhydrocinnamoyl
EMI7.1     
   2-Methyl-2-phenylbutyroyl 2-Methyl-3-phenylbutyroy-l    2-Methyl-4-phenylbutyroyl 2-Methyl-4-ss-naphthylbutyroyl    2-Methyl-4-i-naphthylbutyroyl   
EMI7.2     
   Ö,-Napht hylac etyl   
EMI7.3     
  4,α

  ;-Naphthylbutyroyl    3,d-Naphthylpropionyl    Phenylchloracetyl 2-Phenylisobutyroyl    3-Phenylisovaleroyl    5-Phenylvaleroyl
EMI8.1     
 2-Pyridylacetyl    4.Pyridylaoetyl    2-Ohinolylacetyl
EMI8.2     
 3-(2-Chinolyl)-propionyl
EMI8.3     
    ss-Bromhydrocinnamoyl o-Bromhydrocinnamoyl α-3rompnenylacetyl o-Bromphenylacetyl o-Chlorhydrocinnamoyl m-Chlorhydrocinnamoyl    p-ChlorWhydrocinnamoyl o-ChlorO.'phenylacetyl    tn-Chlorphenylacetyl p-Chlorphenylacetyl   3-p-Tolylbutyroyl   
EMI9.1     
  4,ss-Dibromohydrocinnamoyl 2,3-Dichlorohydrocinnamoyl α,α

   ,d -Dichlorophenylacetyl
2,6-Dichlorophenylacetyl
EMI10.1     
   α,α, - Dichlorophenylbutyroyl    ss-2,3-Dichlorophenylbutyroyl
EMI10.2     
 2,4-Dimethylphenylacetyl 2,4-Diphenylbutyroyl   3,3-Diphenylbutyroyl   
EMI10.3     
  3,4-Diphenylbutyroyl 2,3-Diphenylbutyroyl    4, 4-Diphenylbutyroyl   
3,3-Diphenylpropionyl
EMI11.1     
 2-Methyl-2-(α-naphthyl)propionyl 2-Äthyl-2-(α-napthyl)-butyroyl-    Methyl-(4-phenyl bhenyl-acetyl   
EMI11.2     
 o-Jod-phenylacetyl
EMI11.3     
 p-Isopropylhydrocinnamoyl
EMI11.4     
  
Zahlreiche andere   l-Acyl3 -indoiylcarbonsäurederiva-    te können auf diese Weise hergestellt werden.



   Beispielsweise erhält man   1-Acyl-3-indolylcarbonsäu-    ren der Formel
EMI12.1     
 in der R1, R2, R3, R6, A und m dieselbe Bedeutung haben wie bisher, wenn man ein N1-Acylphenylhydrazin der Formel IIa mit einem Malonsäurederivat der Formel
EMI12.2     
 in der   R2, R5 und      m    dieselbe Bedeutung wie vorher haben, kondensiert. Die Reaktion verläuft hierbei folgendermassen:
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren sind   z.B.   



  folgende Verbindungen leicht und in guter Ausbeute herzustellen: 1 -Phenylacetyl-2-methyl-5 -methoxy-3 -indolylsäure,   1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-äthoxy-3-indolylessigsäure    und 1 -Cinnamoyl-2-methyl-3 -indolylessigsäure.



   In einigen Fällen kann ein 1-Acyl-3-indolylcarbonsäurederivat der Formel I unmittelbar aus einem N1-Acylphenylhydrazon der Formel II oder dessen Salz hergestellt werden, indem man dieses mit einem aliphatischen Carbonsäurederivat der Formel III unter Erhitzen in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels und in Anwesenheit oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels reagieren lässt.



   Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure und
Buttersäure, unpolare organische Lösungsmittel, wie Cy clohexan, n-Hexan. Benzol und Toluol, oder Alkohole.



   Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Temperatu ren zwischen 50 und 2000C, vorzugsweise zwischen 65 und   950C.    Als Kondensationsmittel können anorganische
Säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, Metallhaloge nide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid, Borfluorid oder
Polyphosphorsäure verwendet werden.



   Beispiele für nach dieser Verfahrensweise hergestell te   1-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen    sind:
1   -Phenylacetyl-2 -methyl-5 -methoxy-3 -indo]ylessigsäure.   



   1   -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,   
1 -Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure methylester,
1   -Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3    -indolylessigsäure  äthylester und
1 -Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure  -tert. -butylester.
EMI12.3     

EMI12.4     
  



   Nach dem   erfindungsgemÅassen    Verfahren kann man auch eine   1-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindung    der Formel Ib herstellen, wenn man ein N1-Acylphenylhydrazon der Formel II mit einer Malonsäureverbindung der Formel IIIa kondensiert und gleichzeitig decarboxyliert. Diese Verfahrensweise ist nachstehend anhand der Reaktionsgleichung schematisch erläutert:
EMI13.1     

EMI13.2     

Beispiele für nach dieser Verfahrensweise herstellbare Verbindungen sind:   1 -Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure    u.



  1   -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure.   



   Geeignete Lösungsmittel für diese Verfahrensweise sind Carbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure. Propionsäure und Milchsäure, unpolare Lösungsmittel, wie Cyclohexan. n-Hexan, Benzol, Toluol und Xylol, Äther, wie Dioxan und Diisopropyläther, oder andere herkömmliche organische Lösungsmittel. Geeignete Kondensationsmittel sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwe   folsäure,      Phosphorsäure    und Chlorwasserstoff, Metallhalogenide, wie Zinkchlorid, Kupferchlorid, Metallpulver, wie Kupferpulver, Grignard-Verbindungen, Borfluoridverbindungen, Polyphosphorsäure oder Ionenaustauscherharze. Es ist jedoch nicht immer erforderlich, ein Lösungsmittel oder ein Kondensationsmittel zu verwenden. Die Indolringbildung verläuft unter Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 500 bis 2000C und ist innerhalb einiger Stunden vollständig. 

  Vorzugsweise wird die Umsetzung bei 650 bis 950C während 1 bis 4 Stunden durchgeführt.



   Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, wobei sich im allgemeinen das Produkt kristallin abscheidet. Sofern sich keine Kristalle abscheiden, wird das Lösungsmittel abdestilliert oder das Reaktionsgemisch wird mit Wasser oder Petroläther versetzt, wobei die Verbindung kristallin ausfällt. Die rohen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschliessend aus einem Lösungsmittel umkristallisiert.



   Diese Ausführungsform wird durch folgende Reaktionsgleichung erläutert:  
EMI14.1     

Beispiele für   l-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindun-    gen, die nach dieser Verfahrensweise hergestellt werden können, sind: 1   -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure, .   



  1   -Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure-    benzylester, 1   -Cinnamoyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,    1 -Cinnamoyl-5 -methoxy-3 -indolylessigsäure,   sc-(l -Cinnamoyl-S-methoxy-2-methyl-3-indolyl)-propion-    säure, 1   (p-Methylcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-    essigsäure,   1 -(0 -2-Pyridylacryloyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl-    essigsäure, 1   Q3-Styrylacryloyl)-2-methyl-3-indolylessigsäure,    1 -Cinnamoyl-2,5-dimethyl-3 -indolylessigsäure, 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-chlor-3 -indolylessigsäure, 1 -Cinnamoyl-2-methyl-4-methoxy-3 -indolylessigsäure,

   1   -Cinnamoyl-2-methyl-6-methoxy-3 -indolylessigsäure,    1   -Cinnamoyl-2-methyl-5 -methylthio-3 -indolylessigsäure,    1-Cinnamoyl-2-methyl-3-indolylessigsäure und 1 -Cinnamoyl-2-äthyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure.



   Wenn die Reaktion mit einem aliphatischen Ketocarbonsäurederivat der Formel III durchgeführt wird, nimmt sie folgenden Verlauf:
EMI14.2     
  
EMI15.1     

Das N1-Acylphenylhydrazon der Formel II wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohol, Äther, Benzol oder Toluol, gelöst oder suspendiert. Bei Verwendung von wasserfreiem Alkohol werden gute Ausbeuten erhalten. In die erhaltene Lösung oder Suspension wird mehr als 1 Äquivalent trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Hydrochlorid des   Nl-Acylphenyl-    hydrazins der Formel IIa fällt in kristalliner Form in guter Ausbeute an. Anstelle von Chlorwasserstoffgas kann auch Schwefelsäure oder eine andere Säure verwendet werden. Bei Verwendung von Äther, Benzol oder Toluol als Lösungsmittel soll eine geringe Menge Alkohol zugegeben werden.

  Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 0 bis 250C, sie kann jedoch auch unter 0 C liegen.



   Beispiele für N'-Acylphenylhydrazone der Formel II sind die Hydrazone von Acetaldehyd, Chloral, Benzaldehyd, Acetal, d.h. Acetaldehyddiäthylacetal, Acetessigsäureäthylester und Methoxyaceton. Diese Hydrazone können im allgemeinen leicht zu den entsprechenden N1 -Acylphenylhydrazinen der Formel   IIa    zersetzt werden.



  Das Hydrazon von Acetaldehyd ist aus wirtschaftlichen Gründen besonders vorteilhaft.



   Erfindungsgemäss können z.B. folgende N'-Acylphenylhydrazine der Formel   IIa    hergestellt werden:   N1-Cinnamoyl-N'-(p-methoxyphenyl)-hydrazin,      Nl -Cinnamoyl-N'    -(p-methylphenyl) -hydrazin,   N'-Cinnamoyl-N'-(p-chlorphenyl)-hydrazin, N1-Cinnamoyl-N1-(p-methylthiophenyl)-hydrazin N1-Cinnamoyl-N'-(p-äthoxyphenyl)-hydrazin,    N'-(5'-Phenyl-2'   ,4'-pentadienoyl)-N1    -(p-methoxyphenyl) -hydrazin, N'-(5'-Phenyl-2',4' -pentadienoyl)-N' -(p-äthoxyphenyl) -hydrazin, N1-Cinnamoyl-N1-(p-methylphenyl-hydrazin,   N1-(4'-Phenyl-3'-butenoyl)-N'-(p-methoxyphenyl)    -hydrazin,   Nl-(m-Nitrocinnamoyl)-N'-(m-methoxyphenyl)-hydrazin,      N1-(m-Nitrocinnamoyl)-N1    -(p-chlorphenyl)-hydrazin,  <RTI  

    ID=15.11> Nl-(m-Nitrocinnamoyl)-Nl-(p-methylphenyl)-hydrazin, N1-(m-Nitrocinnamoyl) -N' -(p-methylthiophenyl)-hydra-    zin,   N5-(m-Nitrocinnamoyl)-N'-(p-äthoxyphenyl)-hydrazin, N1 -(p-Methoxycinnamoyl)-N'-(p-meth oxyphenyl)-    -hydrazin,   N1-(Methylthiocinnamoyl)-N1-(p- methoxyphenyl)-    -hydrazin, N'-(p-chlorcinnamoyl) -N' -(p-methoxyphenyl)-hydrazin,   N'-[5'-(p-Chlorphenyl)-2' ,4' -pentadienoyl] -N' -(p-meth-    oxyphenyl)-hydrazin,   N1 -(,a-Phenyl-p-chlorcinnamoyl) -N1-(p-methoxyphenyl) -    -hydrazin,   N' -(0-p-Tolylacryloyl) -N' -(p-methoxyphenyl)-hydrazin N1- (,rx-Methyl-p-chlorcinnamoyl) -N1-(p-methoxyphenyl)-    -hydrazin,  <RTI  

    ID=15.17> N'-(p-Chlorcinnamoyl)-N1-(m-methoxyphenyl)-hydrazin, N1-Phenylacetyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin, N1-Phenylacetyl-N1 -(p-chlorphenyl) -hydrazin,    N1-Phenylacetyl-N1-(p-methylthiophenyl)-hydrazin, N1-Phenylacetyl-N1 -(p-äthoxyphenyl) -hydrazin, N1 -(p-Methylphenylacetyl)-N1 -(p-methoxyphenyl)  -hydrazin,   N1-Phenylacetyl-N1-phenylhydrazin,      N1-(3'-Pyridylacetyl)    -(p-methoxyphenyl)-hydrazin, N1-(4'-Pyridylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin,   N1 -(2'-Pyridylacetyl)-N1 -(p-methoxyphenyl)-hydrazin,    N1 -(2' -Thienylacetyl) -N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin,   N'-(2'-Furylacetyl)    -N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin,   N1 -(5' -Chlor-2' -thienylacetyl)-N1 -(p-methoxyphenyl)-    -hydrazin, N1 -(Diphenylacetyl) -N1-(p-methoxyphenyl) -hydrazin,  <RTI  

    ID=15.23> N1-(2-Phenyl-n-butyroyl)-N5-(p-methoxyphenyl)-    -hydrazin, N1   -(lGc-Naphthylacetyl)-N1      -(p-methoxyphenyl) -hydrazin,      N1-OP-Naphthylacetyl)-N1- (p-methoxyphenyl) -hydrazin, N1-(m,p-Dimethoxyphenylacetyl)-Nl-(p-methoxyphenyl)-    -hydrazin,   N1-(4' -p-Methoxyphenyl-n-butyroyl) -N1-(p-methoxyphe-    nyl)-hydrazin,   N1-(5'-Phenyl-n-pentanoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-    -hydrazin,   Nl-(5    '-Phenyl-n-pentanoyl)-N'-(p-äthoxyphenyl)- -hydrazin,   N1-Phenylacetyl-N1-(m-methoxyphenyl)-hydrazin, N1-Phenylacetyl-N1 -(m-methylphenyl) -hydrazin, Nl -(4' -Phenyl-n-butyroyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-    -hydrazin,   Nl-(y-2'-Thienylacryloyl)-Nl-(p-methoxyphenyl)-    -hydrazin.

 

  N1-(ss-2'-Thienylacryloyl)-N1-(p-methylphenyl)-hydrazin,   N1 -(8-2' -Thienylacryloyl) -N1 -(p-chlorphenyl)-hydrazin, Nl-(p-2'-Thienylacryloyl)-N1-(p-methylthiophenyl)    -hydrazin,   N' -( -2' -Thienylacryloyl)-N'-(p-äthoxyphenyl) -hydrazin, N1 -((-2' -Thienylacryloyl) -N1-(m-methoxyphenyl) -    -hydrazin,   Nl-(,B-2'-Furylacryloyl)-Nl-(p-äthoxyphenyl)-hydrazin, Nl-(8-2'-Pyridylacryloyl)-Nl-(m-methoxyphenyl) -    -hydrazin,   N1-(,8-2'-Pyridylacryloyl) Ní-(m-methylphenyl)-hydrazin, Nt -2' -Furylacryloyl)-N1-(p-methoxyphenyl) -hydrazin    und     NX Naphthyl)-acryloyl]-Nl-(p-methoxyphenyl)-    -hydrazin.



   Die Salze der Verfahrensprodukte, z.B. die Hydrochloride, Sulfate und Phosphate, lassen sich leicht herstellen. Sämtliche Verbindungen sind neu und bisher in der Literatur nicht beschrieben.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben psychische, stimulierende, antitumoröse, baktericide und fungicide Wirkung und sie sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung hochwirksamer Antiphlogistika, Analgetika und Antipyretika.



   Wenn als Verbindung der Formel II ein Phenylhydrazinderivat der Formel
EMI16.1     
 in der R1,   R6    und A dieselbe Bedeutung wie vorher haben, verwendet und mit einem aliphatischen Ketocarbonsäurederivat der Formel III zur Reaktion gebracht wird, verläuft die letztere folgendermassen:
EMI16.2     

EMI16.3     

Wenn in der Formel II Z eine Iminogruppe darstellt, wird das Reaktionsprodukt einer Hydrolyse unterworfen mit folgendem Reaktionsverlauf:
EMI16.4     
  
EMI17.1     
  
Die Herstellung der Ausgangsstoffe wird durch die folgenden Abschnitte erläutert:
Abschnitt I
In eine Lösung von 13,1 g Acetaldehyd-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon in 50 ml Pyridin werden unter Eiskühlung 13,8 g Phenylacetylchlorid eingetropft. Danach wird das Reaktionsgemisch über Nacht unter Eiskühlung weiter gerührt und anschliessend in 250 ml kaltes Wasser eingegossen.

  Die entstehende kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 20 g   Acetaldehyd-N1-(phenylacetyl).N1.(p.methoxy.   



  phenyl)-hydrazon vom Fp.   980-1010C    erhalten.



   In ähnlicher Weise wie im Abschnitt 1 werden die in den Abschnitten 2 bis 14 genannten Hydrazone hergestellt.



   Abschnitt 2    Acetaldehyd-Nl-(,5-phenylpropionyl) N1-(p-methoxy-    phenyl)-hydrazon, Fp.   1340-1350C.   



   Abschnitt 3
Acetaldehyd-N1-(p'-chlorphenylacetyl)-N1-(p.meth- oxyphenyl)-hydrazon, Fp.   930 -960C.   



   Abschnitt 4
Acetaldehyd-N1-[y-(p' -methoxyphenyl)-n-butyroyl]  -N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Fp.   960 -980C.   



   Abschnitt 5
Acetaldehyd-N1-(&alpha;-chlorphenylacetyl)N1-(p-methoxy- phenyl)-hydrazon, Fp. 107 -110 C.



   Abschnitt 6    Acetaldehyd-N1 --naphthylacetyl) -N1-(p-methoxy-    phenyl)-hydrazon, Fp. 100 -103 C.



   Abschnitt 7
Acetaldehyd-N1-(m,p-dimethoxyphenylacetyl)-N1- -(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Fp.   880 -9O0C.   



   Abschnitt 8    Acetaldehyd-N1-cinnamoyl-N1- (p-methoxyphenyl)-    -hydrazon, Fp.   1660-17O0C.   



   Abschnitt 9
Acetaldehyd-N1-(&alpha;-methylcinnamoyl)   -N1 -(p-methoxy-    phenyl)-hydrazon, Fp.   1140-1150C.   



   Abschnitt 10
Acetaldehyd-N1-(p-chlorcinnamoyl)-N1-(p-methoxy- phenyl)-hydrazon, Fp.   1680 - 1740C.   



   Abschnitt 11    Acetaldehyd-N1 -(p-methoxycinnamoyl) -N1-(p-meth-    oxyphenyl)-hydrazon, Fp. 172 -179 C.



   Abschnitt 12
Acetaldehyd-N1-(p-tolylacryloyl)-N1-(p-methoxy- phenyl)-hydrazon, Fp.   1690.1 720C.   



   Abschnitt 13    Acetaldehyd-N1-(m-nitrocinnamoyl)    -N1-(p-methoxy- phenyl)-hydrazon, Fp. 170 -180 C.



   Abschnitt 14
Acetaldehyd-N1-(ss-2'-furylacryloyl)-N1-(p-methoxy- phenyl)-hydrazon, Fp.   1430-1460C.   



   Abschnitt 15
20 g Acetaldehyd-N1-cinnamoyl-N1-(p-methoxyphe- nyl)-hydrazon werden in 100 ml Äthanol suspendiert, und unter Eiskühlung werden 30 g Chlorwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch eine Stunde eingeleitet. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit 100 ml Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 18,5 g   N1-Cinnamoyl.   



  -N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Fp.



     1 840C    (Zersetzung) erhalten.



   Auf ähnliche Weise wie im Abschnitt 1 werden die in den Abschnitten 16 bis 35 genannten Verbindungen hergestellt:
Abschnitt 16
N1-(m-Nitrocinnamoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hy- drazin-hydrochlorid, Fp. 165 -170 C (Zersetzung).



   Abschnitt 17    Nl-Cinnamoyl-Nl-(p-tolyl)-hydrazin-hydrochlorid,    Fp.



  1730-1750C (Zersetzung).



   Abschnitt 18
N1-(&alpha;-Phenylcinnamoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hy- drazin-hydrochlorid. Fp. 145 -160 C (Zcrsetzung).



     Abschnitt    19    N1-(8.p.Tolylacryloyl).N l-(p-methoxyphenyl)-hydra-    zin-hydrochlorid. Fp.   1870C    (Zersetzung).



   Abschnitt 20    Nl-(,sc-Methylcinnamoyl)-Nl -(p.methoxyphenyl).hy.   



  drazin-hydrochlorid, Fp. 174 C (Zersetzung).



   Abschnitt 21
N1-(p-Chlorcinnamoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydra- zin-hydrochlorid. Fp. 179 -182 C (Zersetzung).



   Abschnitt 22    N'-(p-Methoxycinnamoyl)-N'    -(p-methoxyphenyl) -hydrazin-hydrochlorid, Fp.   1 780C    (Zersetzung).



   Abschnitt 23    Nl-(,-Methyl-m-nitrocinnamoyl)-N '-(p-methoxy-    phenyl)-hydrazin-hydrochlorid, Fp.   1680.171 0C    (Zersetzung).



   Abschnitt 24
N1-(Phenylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin- -hydrochlorid, Fp. 1650-1660C (Zersetzung).



   Abschnitt 25    N 1 -((-Phenylpropionyl) -Nl-(p-methoxyphe )-hydra-    zin-hydrochlorid, Fp.   1 790C    (Zersetzung).



   Abschnitt 26
N1-(p'-Chlorphenylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)- -hydrazin-hydrochlorid, Fp.   2020.203 0C    (Zersetzung).



   Abschnitt 27
N1-[y-(p' -Methoxyphenyl)-n-butyroyl]-N1   -(p-methoxy.   



     phenyl)-hydrazin-hydrochlorid,    Fp.   1 660C    (Zersetzung).



   Abschnitt 28
N1-(&alpha;-Chlorphenylacetyl)   -N1-(p-methoxyphenyl)-    -hydrazin-hydrochlorid, Fp. 1300C (Zersetzung).  



   Abschnitt 29
N1-(Diphenylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin- -hydrochlorid, Fp. 1440-1460C (Zersetzung).



   Abschnitt 30    N'.(p'      -Nitrophenylacetyl)-N1    -(p-methoxyphenyl)   -hydrazifl-hydrochlorid,    Fp. 204 -205 C (Zersetzung).



   Abschnitt 31    N ' -(x -Naphthylacetyl) -N l    -(p-methoxyphenyl) -hydrazin-hydrochlorid, Fp.   173 0C    (Zersetzung).



   Abschnitt 32
N1-Phenylacetyl-N1-(p-methylphenyl)-hydrazin- -hydrochlorid, Fp. 1510-1520C (Zersetzung).



   Abschnitt 33
N1-(Phenylacetyl)-N1-phenylhydrazin-hydrochlorid, Fp. 1450-1490C (Zersetzung).



   Abschnitt 34
N1-(Phenylacetyl)-N1-(p-chlorphenyl)-hydrazin- -hydrochlorid, Fp.   1 670C    (Zersetzung).



   Abschnitt 35    N' -(m,p-Dimethoxyphenylacetyl)-N'-(p-methoxyphe-    nyl)-hydrazin-hydrochlorid, Fp.   1 650C (Zersetzung).   



   Abschnitt 36
58 g   Acctaldehyd-N'-(P-2 '-furylacryloyl)-N' -(p-meth    oxyphenyl)-hydrazon werden in 400 ml Äthanol suspendicrt und inncrhalb einer Stunde werden 30 g Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. mit 1()0 ml Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 35.0 g N1-(ss-2'-Furylacryloyl)-N1-(p-meth-   oxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid    vom Fp.   1 660C (Zers.)    erhalten. In ähnlicher Weise wird das   Nl-(,B-2'-Thienyl-      acryloyl)-N ' -(p-methoxyphenyl)-hydn.zin-hydrochlorid    erhalten.



   Abschnitt 37
In eine Lösung aus 6.1 g p-Tolylhydrazin und 5 g Triäthylamin in 150 ml Toluol werden unter Eiskühlung 7,7 g Phenylacetylchlorid eingetropft. Danach wird die Temperatur des Reaktionsgemisches langsam auf 70 bis 750C   erhöht    und das Gemisch weitere 20 Minuten bei dieser Temperatur erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der ölige Rückstand aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man   erhält das N -Phenylacetyl-p-tolylhyd vom vom Fp. 86-    870C. Diese Verbindung wird mit einer Ätherlösung vom Chlorwasserstoff in das entsprechende Hydrochlorid vom Fp.   151-1520C    (Zersetzung) umgewandelt.



   Abschnitt 38
Ein Gemisch von 8.7 g   p-Methoxyphenylhydrazin-    -hydrochlorid, 10.1 g Triäthylamin und 200 ml Toluol wird unter Kühlung bei   - 5    bis 0 C tropfenweise mit   60    g Cinnamoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 20-250C gerührt, die sich abscheidende Fällung wird abfiltricrt, und in das Filtrat wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die gebildeten Kristalle von   Ni-Cinnamoyl-N1-(p-    methoxyphenyl)- hydrazin - hydrochlorid werden abfiltriert. mit 20 ml Äther gewaschen und getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei 1790C (Zers.).



   In ähnlicher Weise wie in Abschnitt 38 werden die folgenden Verbindungen hergestellt.



   Abschnitt 39
N1-(Phenylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin- -hydrochlorid, Fp.   166-1670C    (Zers.).



   Abschnitt 40
N1-(p'-Methoxycinnamoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)- -hydrazin-hydrochlorid, Fp.   178 0C (Zers.).   



   Abschnitt 41
N1-(p-Chlorphenylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)- -hydrazin-hydrochlorid, Fp. 2020C (Zers.).



   Abschnitt 42    N1 -(,3-2' -Furylacryloyl)-Nl -(p-methoxyphenyl) -hydra-    zin-hydrochlorid, Fp.   166 0C (Zers.).   



   Abschnitt 43
N1-(&alpha;-Chlorphenylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)- -hydrazin-hydrochlorid, Fp.   1230C (Zers.).   



   Abschnitt 44
N1-(Diphenylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin- -hydrochlorid, Fp.   1400-1450C (Zers.).   



   Abschnitt 45    N1-(x-Phenyl-n-butyroyl) -N1 -(p-methoxyphenyl)-    -hydrazin-hydrochlorid, Fp.   1 590C    (Zers.).



   Abschnitt 46    N2.(8-Phenylpropionyl).N1    -(p-methoxyphenyl)-hydra- zin-hydrochlorid, Fp.   1790C (Zers.).   



   Abschnitt 47
N1-Cinnamoyl-N1-(m-methoxyphenyl)-hydrazin- -hydrochlorid, Fp.   168-1 690C    (Zers.).



   Beispiel I
Ein Gemisch aus 10 g   N1-(Phenylacetimidoyl).N1-(p-    -methoxy-phenyl)-hydrazin-hydrochlorid, 5 g Lävulinsäure und 30 ml Essigsäure wird 3 Stunden unter starkem Rühren auf 80 bis 850C erhitzt. Danach lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen und versetzt es mit 50 ml Wasser. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit 50 ml Wasser gewaschen und aus wässrigem Aceton umkristallisiert. Man erhält   1 -Phenylacetyl.2-methyl-5-meth    oxy-3-indolylessigsäure vom Fp.   138-1390C.   

 

   In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 werden die in den Beispielen 2 bis 11 genannten Verbindungen hergestellt.



   Beispiel 2
1   -Cinnamoyl-2-methyl-5 -methoxy-3 -indolylessigsäure,    Fp.   164-1650C.   



   Beispiel 3    y-(1    -Cinnamoyl-2-methyl-5 -methoxy-3 -indolyl) -buttersäure, Fp.   125-1260C.   



   Beispiel 4    -(1    -.Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-pro- pionsäure, Fp. 189-1900C.



   Beispiel 5
1   -(p-2-Furylacryloyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl-    essigsäure, Fp.   163-1640C.     



   Beispiel 6
1   -tp-Methoxycinnamoyl) -2 -methyl-5 -methoxy- 3 -indo -    lylessigsäure, Fp.   193-1950C.   



   Beispiel 7
1   -(p-Chlorphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indo    lylessigsäure, Fp.   180-1820C.   



   Beispiel 8
1   -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-    äthylester, Fp.   162-1630C.   



   Beispiel 9
1   -(sc-Phenylbutyroyl)-2-methyl-5 -methoxy-3 -indolyl-    essigsäure, Fp.   123-1250C.   



   Beispiel 10    1 (3',4'.Dimethoxyphenyl) -2-methyl-5-nethoxy-3     -indolylessigsäure, Fp.   1 69-1700C.   



   Beispiel 11
1   -(oc-Chlorphenylacetyl)    -2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure, Fp.   165-1660C.   



   Beispiel 12
30 g Lävulinsäure werden mit 20 g   N1-(Phenylacetyl)-      -N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid    versetzt, u.



  das Gemisch wird 3 Stunden auf 760C erwärmt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die rohe 1-(Phenylacetyl)-2 -methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure wird aus wässrigem Aceton umkristallisiert. Ausbeute 9,7 g. Fp. 141,51430C.



   Ber.: C 71,20% H 5,68% N 4,15%
Gef.: C 71,54% H 5,84% N 3,96%
Nach der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise wird   l-(Phenyl-acetyl)-    2-methyl-5 -   methoxy-3 -indolyles-    sigsäure in ähnlicher Ausbeute unter Verwendung eines Gemisches von 10 g Lävulinsäure und 25 ml Essigsäure anstelle von 30 g Lävulinsäure hergestellt.



   Beispiel 13
Ein Gemisch aus 10 g   Nl-(Diphenylacetyl)-Nl-(p-    -methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 20 g Lävulinsäure wird 21/2 Stunden unter Rühren auf 75 bis 830C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aceton umkristallisiert. Es werden hellgraue Kristalle der   1-Diphenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-in-    dolylessigsäure vom Fp.   150-1510C    erhalten.



   Ber.: C 75,53% H 5,61% N 3,39%
Gef.: C   74,92%.    H 5,56% N 3,69%
Beispiel 14
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 13 wird   1-(cc-Chlor-    phenyl-acetyl)-2 -   methyl - 5 -      methoxy -3-    indolylessigsäure vom Fp.   165-1660C    aus   N1-(a.Chiorphenylacetyl)-N1-(p-       -methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid    und Lävulinsäure hergestellt.



   Ber.: C 64,18% H 4,88% N 3,77% Cl 9,54%
Gef.: C 63,70% H 4,89% N 3,86% Cl 9,77%
Beispiel 15
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 13 wird   1-(z-    -Phenyl-butyroyl)-2-methyl-5-   methoxy -    3-indolylessigsäure vom Fp. 123,5-1250C aus   N1-(a-Phenylbutyroyl)-N'-      -(p-methoxypbenyl).hydrnzin-hydwchlorid    und Lävulinsäure hergestellt.



   Ber.: C 72,33% H 6,30% N 3,84%
Gef.: C 72,51% H 6,38% N 3,94%
Beispiel 16
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 13 wird   l-(x-      -Naphthylacetyl) -    2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp.   165,5-166,50C    aus   N1-(a-NaphthylacetyD-N1-(p.   



  -methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und Lävulinsäure hergestellt.



   Ber.: C 74,39% H 5,42% N 3,62%
Gef.: C 74,43% H 5,54% N 3,70%
Beispiel 17
Ein Gemisch aus 10 g   Nl-(Diphenylacetyl)-Nl-(p-    -methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 20 g Lävulinsäureäthylester in 20 ml Äthanol wird 61/2 Stunden unter Rühren auf 80 bis 830C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und in Wasser eingegossen. Es wird eine dunkelblaue homogene Lösung erhalten, die mit Äther extrahiert wird.



  Die   Ätherlösung    wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend eingeengt. Es hinterbleiben hellgelbe Kristalle des   1 -Diphenylacetyl-2-methyl-5-meth-      oxy-3-indolylessigsäure-äthylesters,    der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Alkohol bei 121 bis 1220C schmilzt.



   Ber.: C 76,19% H 6,12% N 3,17%
Gef.: C 75,59% H 6,21% N 3,13%
Beispiel 18
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 13 wird l-(p -Chlorphenyl-acetyl)-2-methyl   -5-methoxy -3    -indolylessigsäure vom Fp.   1 780C    durch Umsetzung von 10 g N1-(p -Chlorphenylacetyl)-N' - (p-methoxyphenyl) - hydrazin-hydrochlorid mit 30 ml Lävulinsäure hergestellt.



   Ber.: C   64,60%    H 4,89% N 3,77%
Gef.: C 64,45% H 4,96% N 3,86%
Beispiel 19
5 g   N1-(p.Nitrophenylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-    -hydrazin-hydrochlorid und 10 g Lävulinsäure werden in 30 ml Essigsäure eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden auf 90 bis 950C erhitzt und anschliessend in 150 ml Wasser eingegossen. Die entstehende kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen. und aus Dioxan umkristallisiert. Die l-(p-Nitrophenylacetyl) -2-   methyl - 5-      methoxy -5 -    indolylessigsäure schmilzt bei 2070C.



   Ber.: C 62,82% H 4,75% N 7,33%
Gef.: C 63,11% H 4,77% N 7,26%
Beispiel 20
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 13 wird l-(y-p -Methoxy-phenyl-n-butyroyl)   - 2-methyl- 5-    methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp.   1630C    aus   N1-(y-p-Methoxyphe.     



     nyl-n-butyroyl)-N1-(p.methoxyphenyl) -hydrazin-sulfat    u.



  Lävulinsäure hergestellt.



   Beispiel 21
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 13 wird l-(m,p   -Dimethoxy.phenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy    - 3-indolylessigsäure vom Fp.   169-1700C    aus N1-(m,p-Dimethoxyphenylacetyl) - N1-(p -   methoxy -    phenyl) - hydrazin - hydrochlorid und Lävulinsäure hergestellt.



   Ber.: C 66,49% H 5,83% N 3,55%
Gef.: C 66,46% H 5,93% N 3,41%
Beispiel 22
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 13 wird   l-(lp-Phe-    nyl-n-propionyl)-2-methyl- 5-methoxy-3 - indolylessigsäure vom Fp.   163 - 1 640C    aus   N1-(lp-Phenyl-n-propionyl)-N1-    -(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und Lävulinsäure hergestellt.



   Ber.: C 71,78% H 6,02% N 3,98%
Gef.: C 71,85% H 6,07% N 4,08%
Beispiel 23
30 g   N'-Cinnamoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin.   



  -hydrochlorid werden in 50 g Lävulinsäure eingetragen und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 750C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser unter kräftigem Rühren eingegossen und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 34 g rohe   l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-    -indolylessigsäure vom Fp.   158-1 600C    erhalten. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf 164-1650C.



   Beispiel 24
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 23 wird   1-((-p-    -Tolyl-acryloyl)-2-methyl- 5 - methoxy-3 - indolylessigsäure vom Fp. 1950C durch Umsetzung von   N1-P-p-Tolyl-      -acryloyl)-N1-(p-    methoxyphenyl) -hydrazin - hydrochlorid mit Lävulinsäure hergestellt.



   Beispiel 25
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 23 wird   l-(p-      -Chlorcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure    vom Fp.   220-221 0C    durch Umsetzung von N1-(p-Chlor   cinnamoyl)-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid    mit Lävulinsäure hergestellt.



   Ber.: C 65,71% H 4,69% N 3,65% Cl 9,26%
Gef.: C 65,46% H 4,64% N 3,56% Cl 8,93%
Beispiel 26
Auf ähnliche Weise wie'in Beispiel 23 wird   1-(cc-Me-    thylcinnamoyl)-2 -   methyl-5-methoxy -3-    indolylessigsäure vom Fp.   153,5-154,50C    durch Umsetzung von   N1-(a-      -Methylcinnamoyl)-      N1-(p-methoxy -    phenyl) - hydrazin-hydrochlorid mit Lävulinsäure hergestellt.



   Beispiel 27
20 g   N'-Cinnamoyl- Nl-(pb      methoxyphenyl).hydrazin.   



  -hydrochlorid und 12 g   -Acetyl-n-buttersäure    werden in 30 ml Essigsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 750C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, in 150 ml Wasser eingegossen, und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 18 g rohe   -(1-Cinnamoyl-2-    -methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäure vom Fp. 1821860C erhalten. Nach Umkristallisation aus wässrigem Aceton werden 9,3 g reine Verbindung vom Fp. 1891900C erhalten.



   Ber.: C 72,71% H 5,83% N 3,58%
Gef.: C 72,59% H 5,96% N 3,43%
Beispiel 28
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 27 wird y-(l -Cinnamoyl-2-methyl- 5-   methoxy -    3-indolyl) - buttersäure vom Fp.   125-1260C    durch Umsetzung von N1-Cinnamoyl   -Nt-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid    mit   a-Ace-    tyl-n-valeriansäure hergestellt.



   Ber.: C 73,19% H 6,14% N 3,71%
Gef.: C 73,23% H 6,14% N 3,61%
Beispiel 29
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 27 wird   1 -(m-Ni-    trocinnamoyl)-2-   methyl - 5 -      methoxy -3-    indolylessigsäure durch Umsetzung von N1-(m-Nitrocinnamoyl) - N1-(p -methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid mit Lävulinsäure hergestellt. Die Verbindung kristallisiert in gelben Nadeln vom Fp.   203-2040C.   



   Ber.: C 63,94% H 4,60% N   7,10So   
Gef.: C 63,98% H 4,66% N 7,01%
Beispiel 30
5 g   N1-(8-2'-Furylacryloyl).N1-(p-methoxyphenyl)-hy-    drazin-hydrochlorid werden in 15 g Lävulinsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 75 bis 800C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und in kaltes Wasser eingegossen. Die entstandene braune Fällung wird abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Die Waschlösung und die Fällung werden vereinigt und mit Äther versetzt. Hierauf wird das Gemisch durchgeführt und die Ätherlösung abgetrennt. Dieses Verfahren wird mehrmals wiederholt, die Ätherlösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Methanol zweimal umkristallisiert.



  Es werden 3 g gelbe Kristalle der   1-(8-2'-Furylacryloyl)    -2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp. 163,51650C erhalten.



   Ber.: C 67,26% H 5,01% N 4,13%
Gef.: C 67,26% H 5,13% N 3,94%
Beispiel 31
10 g   N1 CinnamoyI-N1 (p-methoxypheny1)-hydrazin-    -hydrochlorid und 20   g,o-Methyllävulinsäure    werden in 10 ml Essigsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 800C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und in Wasser eingegossen. Die sich abscheidende ölige Verbindung wird gründlich mit Wasser gewaschen und dreimal mit    ,jeweils    100 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werc!en vereinigt und unter wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. 

  Die erhaltene   o-(1-      -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl)    - propionsäure fällt in hellgelben Kristallen an, die nach Umkristallisation aus wässrigem Aceton bei   154,5-155,50C    schmelzen.  



   Ber.: C 72,73% H 5,79% N 3,86%
Gef.: C 72,97% H 5,70% N 3,92%
Beispiel 32
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 27 wird 1-(p -Methoxycinnamoyl)-2- methyl-5-methoxy - 3-indolylessigsäure durch Umsetzung von   N1-(p-Methoxycinnamoyl) -      .N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid    und Lävulinsäure hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei 193   1950C.   



   Ber.: C 70,68% H 5,72% N 3,90%
Gef.: C 69,97% H 5,68% N 3,79%
Beispiel 33
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 23 wird l-Cinn   amoyl - 2,5 -      dimethyl - 3 - indolylessigsäureäthylester    vom Fp. 1980-2000C durch Umsetzung von N1-Cinnamoyl -N1-(p-tolyl)-hydrazin-hydrochlorid und Lävulinsäure äthylester hergestellt.



   Beispiel 34
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 23 wird   lfflc-Phe-      nylcinnamoyl - 2 -    methyl - 5 - methoxy-3   indolylessigsäure    vom Fp. 1740-1750C durch Umsetzung von   N1m-Phenyl-    cinnamoyl-N1- (p -   methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid    und Lävulinsäure hergestellt.



   Beispiel 35
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 23 wird   l-Phenyl-      acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure    vom Sp.



     1370. 1390C    aus N1-(Phenylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl) -hydrazin-hydrochlorid und Lävulinsäure hergestellt.



   Beispiel 36
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 23 wird   1 -(p-     -Chlorcinnamoyl)-2-methyl -5- methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp. 2200-2210C aus   N1-(p-Chlorcinnamoyl)-Nl-(p-    -methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und Lävulinsäure hergestellt.



   Beispiel 37
Ein Gemisch aus 4,0 g   N1-(a-Chlorphenylacetyl).N'.   



     -(p-methoxy-phenyl)-hydrazin-hydrochlorid    und 2,4 g Acetonylmalonsäure in 10 ml Essigsäure wird 4 Stunden unter Rühren auf   850C    erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, in 25 ml kaltes Wasser eingegossen und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Die rohe   l-(oc-Chlorphenylacetyl)-    -2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure fällt nach Umkristallisation aus wässrigem Aceton in Form weisser feiner Nadeln an, die bei   1650.1 660C    schmelzen.

 

   Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 37 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.



   Beispiel 38
1   -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure,    Fp. 1640-1650C.



   Beispiel 39
1   -Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäu-    re, Fp.   141,50-1430C.   



   Beispiel 40
1   -(oc-Naphthylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3 -indolyles-    sigsäure, Fp. 165,50-166,50C. 



  
 



  Process for the preparation of a 1-acyl-3-indolylcarboxylic acid derivative
The present invention relates to a process for the preparation of a new 1-acyl-3-indolylearboxylic acid derivative with excellent anti-inflammatory, anti-pyretic and analgesic effects.



     1 -p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolylacetic acid (indomethacin) is the most effective anti-inflammatory agent, which is not a steroid but has a very high toxicity. Occult bleeding was observed after oral administration of only 10 mg / kg to rats.



  All conventional anti-inflammatory drugs promote bleeding of the digestive tract, and not a few examples of gastric and intestinal breakthroughs have been reported in the literature. Butazolidine, i. 3,5-Dioxy-1,2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidine, is one of the z. Currently the most frequently used anti-inflammatory drugs, but with very high acute toxicity, it has only a relatively small effect and thus an unfavorable therapeutic quotient.



   The preparation of 1-acylindole compounds is e.g.



  in the book by Elderfield Heterocyclic Compounds Vol. 3 (1952), Chapter 1, pages 1 to 247 and in the book by W.C. Sumpter and F.M. Miller in Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems (1954), pages 1 to 69. The acyl groups of l-acylindole derivatives are very easily split off hydrolytically by acid or alkali, so that it was considered impossible to obtain l-acylindole derivatives directly from the corresponding N1-acylated phenylhydrazine compounds by Fischer's indole synthesis. Recently, Suvorov and co-worker, Doklady acad. Nauk S.S.S.R. Volume 136, (1961) page 840, Chem. Abstr. Vol. 55 (1961) 17621, J. Gen. Chem., U.S.S.R., Vol. 28 (1958) page 1058, reported these problems.

  According to these editors, Fischer's indole synthesis proceeds as follows:
EMI1.1
  
According to these researchers, an important condition for the formation of the indole ring is the deacylation of the N1 acyl group of the hydrazine compound, which carries a 7S electron pair on the N1 nitrogen atom.



   The invention relates to a process for the preparation of a 1-acyl-3-indolylcarboxylic acid derivative of the formula
EMI2.1
 in the
R1 is a hydrogen atom or an aromatic radical which is unsubstituted or substituted by a lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, nitro or cyano group or a halogen atom, the alkyl, alkoxy or alkylthio groups containing up to 4 carbon atoms, or a 5- or 6-membered heterocyclic radical which is unsubstituted or substituted by a methyl or ethyl group or a halogen atom and contains an oxygen, sulfur or nitrogen atom,
R2 and R3 are hydrogen atoms or alkyl groups with up to 3 carbon atoms,
R4 is a hydrogen atom,

   is a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group with up to 4 carbon atoms, R5 is an alkoxy group with up to 4 carbon atoms, a benzyloxy, tetrahydropyranyloxy, amino or hydroxyl group,
R6 is an alkyl group with up to 4 carbon atoms, an alkoxy group with up to 4 carbon atoms, an alkylthio group with up to 4 carbon atoms, a nitro group, an alkenyl group with up to 4 carbon atoms, an alkenyloxy group with up to 4 Is C atoms, a halogen or hydrogen atom, and
A is an unsubstituted saturated hydrocarbon chain with up to 5 carbon atoms, an unsubstituted unsaturated hydrocarbon chain with up to 5 carbon atoms, a halogen-substituted saturated hydrocarbon chain with up to 5 carbon atoms, a halogen-substituted unsaturated hydrocarbon chain with up to 5 carbon atoms,

   is a phenyl-substituted saturated hydrocarbon chain with up to 5 carbon atoms or a phenyl-substituted unsaturated hydrocarbon chain with up to 5 carbon atoms, the hydrocarbon chain being unbranched or branched, m and p have the value 0 or 1 and n the value 0, 1, 2 or 3, which process is characterized in that one has a compound of the formula
EMI2.2
 in which R1, R6 and A have the same meaning as given above,
X = H2 or a residue of a ketone or ketone reduced by the oxygen atom of the carbonyl group.

  Aldehyde and
Z denotes oxygen, or - if X = H2 is also an imino group, or an acid addition salt of such a compound with an aliphatic ketocarboxylic acid derivative of the formula
EMI2.3
 in which R2, R3, R4, R5, m, n and p have the same meaning as before, wherein, if Z is the imino group, the reaction product is subjected to hydrolysis.



   If the compound of the formula II is an N1-acylphenylhydrazine of the formula
EMI2.4
 in which R1, R6 and A have the same meaning as before, used and reacted with an aliphatic ketocarboxylic acid derivative of the formula III, the latter proceeds as follows:
EMI2.5
  
EMI3.1

This reaction, in which the yield is very high, proceeds smoothly in the absence of a solvent, but it is preferable to use a solvent in many cases. Solvents used for the ring closure reaction are e.g. Carboxylic acids such as acetic acid, formic acid, propionic acid, lactic acid or butyric acid, non-polar organic solvents such as cyclohexane, n-hexane, benzene or toluene, or other organic solvents such as dioxane and dimethylformamide are used. If an alcohol is used, the corresponding ester of 3-indolylcarboxylic acid is obtained.



  This will be explained using the following example, in which methanol is used as the solvent.
EMI3.2




   An indole derivative substituted in the 5-position can be obtained by the ring closure reaction of a phenylhydrazine substituted in the p-position. When using m-substituted phenylhydrazine compounds, 2 isomers, namely the indole derivative substituted in the 4- and 6-positions, can be obtained. This should be explained by the reaction equations given below.
EMI4.1
  



   The two isomers can generally be separated from one another by chromatography.



   The reaction temperature is generally in the range from 50 to 200 ° C., a temperature range from 65 to 950 ° C. is preferred. The reaction proceeds rapidly and is generally complete in a short time, usually in 1 or 2 hours. In some cases, a condensing agent is not required, but it is preferably used because the results are better. Examples of condensing agents are inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, metal halides such as zinc chloride and copper chloride, heavy metal powders such as copper powder, Grignard compounds, boron fluorides, polyphosphoric acids or ion resin exchangers.



  Inorganic acids, such as hydrochloric acid, must be used in at least equimolar amounts, while heavy metal powders only need to be used in small amounts.



   If the reaction mixture is left to stand at room temperature or in a refrigerator (at about 50 ° C.), the desired compound is usually obtained in crystalline form. If no crystals form, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure or water, aqueous acetic acid or petroleum ether is added. Here, the compounds can separate out in crystalline form. For recrystallization of the compounds, ether, acetone, aqueous acetone, alcohol, aqueous alcohol, benzene or acetic acid are generally preferred. The compounds which can be prepared according to the invention frequently form polymorphic crystals and their crystal system changes with the type of solvent used for the recrystallization and the rate of crystallization.

  The crystals are filtered off and, before drying, generally washed with an aqueous solution of acetic acid, aqueous alcohol, water or petroleum ether. The desired compounds are generally crystalline, and in some cases the esters are also obtained in oily form.



   The solvents used in the reaction, the reaction conditions, the condensing agents and the solvents used for the recrystallization are only to be regarded as examples and do not represent any restriction. Examples of compounds are given below which are obtained in quantitative or almost quantitative yield by the process according to the invention: 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid 1 -Cinnamoyl-5-methoxy-3 -indolylacetic acid, 1 -Cinnamoyl-2,5-dimethyl-3 -indolylacetic acid, 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5- chloro-3-indolylacetic acid, 1-cinnamoyl-2-methyl-3-indolylacetic acid, 1-cinnamoyl-2-methyl-5-methylthio-3-indolylacetic acid, 1-cinnamoyl-2-methyl-5-ethoxy3-indolylacetic acid.



  Dimethyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-malonic acid, 1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetamide, 1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3 - tert-butyl indolylacetate, 1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy3 -indolylacetic acid ethyl ester, methyl 1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetate, 1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy -3 -indolylacetic acid benzyl ester, 1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid -tetrahydropyranyl-ester, r- (l-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -butyric acid, a- (l -Cinnamoyl-2-methyl-5-methyl-3-indolyl) -propionic acid, p- (1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -propionic acid, - (1-cinnamoyl-2- methyl-5-methyl-3-indolyl) propionic acid,

   a mixture of l-cinnamoyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylacetic acid and l-cinnamoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylacetic acid, a mixture of l-cinnamoyl-2,4-dimethyl 3-indolyl acetic acid and l-cinnamoyl-2,6-dimethyl-3-indolylacetic acid, a mixture of l-cinnamoyl-4-methyl-3-indolylacetic acid, and 1-cinnamoyl-6-methyl-3-indolylacetic acid, 1 - (4'-Phenyl-3 '-butenoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, z- [1 - (4'-Phenyl-3' -butenoyl) -2-methyl-5-methoxy -3-indolyl] propionic acid, 1 - (2'-a'-naphthylacryloyl) -2-methyl-5-methoxy-34ndolylacetic acid, 1 - (p'-nitrocinnamoyl) -2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetic acid,

   1 - (wss '-phenylcinnamoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, 1 - (3'-phenylcrotonoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetic acid, 1 - (2' - '-Pyridylacryloyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, 1 - [2' - (2 '-quinolyl) -acryloyl] -2-methyl-5-methoxy-3 - -indolylacetic acid, 1 - (p'-Benzylcinnamoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl acetic acid, 1 - (p'-Bromo-cinnamoyl) -2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl acetic acid, 1 - (p '- Chloro-cinnamoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, 1 (p'-methoxycinnamoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetic acid, 1 - (a 'p' -dibromo-cinnamoyl ) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, 1 - (3'-phenyl-3'-benzylidenebutyroyl) -2-methyl-5-methoxy -3 -indolylacetic acid,

   1 - (Cinnamylidenepionyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl acetic acid, 1-1 '-styrylacryloyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl acetic acid, x- [1 - (p' -Styrylacryloyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] - -butyric acid, 1 - (43 '-styrylacryloyl) -2-methyl-5-ethoxy-3 indolyl acetic acid, 1 - (phenylacetyl) -2- methyl-5-methoxy-3-indolylmalonic acid dimethyl ester, 1 - (phenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3 -indolylacetic acid, r- [1 - (phenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3 - indolyl] - -butyric acid, al 1 - (phenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylpropionic acid, 1 - (phenylacetyl-2,5-dimethyl-3-indolylacetic acid, 1 - (phenylacetyl) -5- methoxy-3-indolylacetic acid,

   1 - (phenylacetyl) -2-methyl-5-chloro-3-indolylacetic acid, 1 - (phenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid methyl ester,
1 - (phenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetamide, 1 - (phenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid benzyl ester, 1 - (phenylacetyl) -2-methyl-S -methoxy-3-indolyl-acetic acid retetrahydropyranyl ester, 1- (phenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl acetic acid tert. -butyl ester, 1 - (phenylacetyl) -2-methyl-3 -indolylacetic acid, 1 - (furylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, 1-phenylpropionyl) -2-methyl-5-methoxy-3 - indolyl acetic acid, 1 - (4'-methoxyphenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid and 1 - (3 ', 4'-dimethoxyphenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.



   In addition to these compounds, indolyl fatty acid compounds can be prepared which contain the radicals -CO-A-R1 listed below in the 1-position. The
Yields are also good.



   -CO-A-R1: p-cyancinnamoyl, m-cyancinnamoyl, o -iodohydrocinnamoyl, o-iodophenyl-2'-nitrocinnamoyl, 4 '-chloro-3'-nitrocinnamoyl, α', ss'-dichlorocinnamoyl, p'- Methylcinnamoyl, 1 ', 4'-diphenyl-1'-butylene-1'-carbonyl, 3 ,, -
4'-diphenyl- 1 '-butylene- 1' -carbonyl, 1 ', l'-diphenyl- 1'-butylene-2'-carbonyl, 1', 4'-diphenyl-1'-butylene-2 ' -carbonyl, 1, 4'-diphenyl-1'-butylene-3 '-carbonyl, 1', 1'-diphenyl-1'-butylene-4'-carbonyl, 1 ', 3'-diphenyl-1-butylene - 4'-carbonyl, 1 ', 4'-diphenyl-2'-butylene-1'-carbonyl, 2'-p'-naphthyl acryloyl, o'-nitrocinnamoyl, 3' - (p'-methoxyphenyl) -crotonoyl, 2 '- (4 "-chinoyl) -acryloyl, a'-benzylcinnamoyl, o'-bromocinnamoyl,

   m'-bromocinnamoyl, o'-chlorocinnamoyl, p'-chlorocinnamoyl, sc'-chloro-2'-nitrocinnamoyl, a'-chloro-3'-nitrocinnamoyl, a'-chloro-4'-nitrocinnamoyl, 8 'chlorine -3'-nitrocinnamoyl.



  o-methoxyhydrocinnamoyl m-methoxyhydrocinnamoyl p-methoxyhydrocinnamoyl
EMI6.1
 ß-methyl-ß-ethylhydrocinnamoyl
EMI6.2
   5 urylacetyl
2-p-Tolylpropionyl α-methylhydrocinnamoyl
EMI6.3
   ss-methylhydrocinnamoyl o-methylhydrocinnamoyl m-methylhydrocinnamoyl p-methylhydrocinnamoyl
EMI7.1
   2-methyl-2-phenylbutyroyl, 2-methyl-3-phenylbutyroyl, 2-methyl-4-phenylbutyroyl, 2-methyl-4-ss-naphthylbutyroyl, 2-methyl-4-i-naphthylbutyroyl
EMI7.2
   Ö, -Napht hylac etyl
EMI7.3
  4,?

  ; -Naphthylbutyroyl 3, d-naphthylpropionyl phenylchloroacetyl 2-phenylisobutyroyl 3-phenylisovaleroyl 5-phenylvaleroyl
EMI8.1
 2-Pyridylacetyl 4.Pyridylaoetyl 2-Ohinolylacetyl
EMI8.2
 3- (2-quinolyl) propionyl
EMI8.3
    ss-bromohydrocinnamoyl o-bromohydrocinnamoyl α-3-romopnenylacetyl o-bromophenylacetyl o-chlorohydrocinnamoyl m-chlorohydrocinnamoyl p-chloro-hydrocinnamoyl o-chloro-phenylacetyl tn-chlorophenylacetyl p-chlorophenylacetyl 3-p-tolylbutyroyl
EMI9.1
  4, ss-dibromohydrocinnamoyl 2,3-dichlorohydrocinnamoyl?,?

   , d-dichlorophenylacetyl
2,6-dichlorophenylacetyl
EMI10.1
   α, α, - dichlorophenylbutyroyl ss-2,3-dichlorophenylbutyroyl
EMI10.2
 2,4-dimethylphenylacetyl 2,4-diphenylbutyroyl 3,3-diphenylbutyroyl
EMI10.3
  3,4-diphenylbutyroyl 2,3-diphenylbutyroyl 4, 4-diphenylbutyroyl
3,3-diphenylpropionyl
EMI11.1
 2-methyl-2 - (α-naphthyl) propionyl 2-ethyl-2 - (α-napthyl) -butyroyl-methyl- (4-phenylbhenyl-acetyl
EMI11.2
 o-iodo-phenylacetyl
EMI11.3
 p-isopropyl hydrocinnamoyl
EMI11.4
  
Numerous other 1-acyl3-indoiylcarboxylic acid derivatives can be prepared in this way.



   For example, 1-acyl-3-indolylcarboxylic acids of the formula are obtained
EMI12.1
 in which R1, R2, R3, R6, A and m have the same meaning as before when an N1-acylphenylhydrazine of the formula IIa is used with a malonic acid derivative of the formula
EMI12.2
 in which R2, R5 and m have the same meaning as before, condensed. The reaction proceeds as follows:
According to the method according to the invention, e.g.



  the following compounds can be prepared easily and in good yield: 1-phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylic acid, 1-cinnamoyl-2-methyl-5-ethoxy-3-indolylacetic acid and 1-cinnamoyl-2-methyl-3 -indolylacetic acid.



   In some cases, a 1-acyl-3-indolylcarboxylic acid derivative of the formula I can be prepared directly from an N1-acylphenylhydrazone of the formula II or its salt by reacting this with an aliphatic carboxylic acid derivative of the formula III with heating in the presence or absence of a condensing agent and in Can react presence or absence of an organic solvent.



   Examples of suitable solvents are carboxylic acids such as formic acid, propionic acid, and lactic acid
Butyric acid, non-polar organic solvents such as cyclohexane, n-hexane. Benzene and toluene, or alcohols.



   The reaction generally takes place at temperatures between 50 and 2000C, preferably between 65 and 950C. Inorganic condensation agents can be used
Acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, metal halides such as zinc chloride and copper chloride, boron fluoride or
Polyphosphoric acid can be used.



   Examples of 1-acyl-3-indolylcarboxylic acid compounds produced by this procedure are:
1-phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indo] ylacetic acid.



   1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid,
1 -Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid methyl ester,
1 -Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl acetic acid ethyl ester and
1-phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid -tert. -butyl ester.
EMI12.3

EMI12.4
  



   A 1-acyl-3-indolylcarboxylic acid compound of the formula Ib can also be prepared by the process according to the invention if an N1-acylphenylhydrazone of the formula II is condensed with a malonic acid compound of the formula IIIa and simultaneously decarboxylated. This procedure is explained schematically below using the reaction equation:
EMI13.1

EMI13.2

Examples of compounds which can be prepared by this procedure are: 1-phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid and the like.



  1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.



   Suitable solvents for this procedure are carboxylic acids, such as acetic acid and formic acid. Propionic acid and lactic acid, non-polar solvents such as cyclohexane. n-hexane, benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane and diisopropyl ether, or other conventional organic solvents. Suitable condensing agents are inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and hydrogen chloride, metal halides such as zinc chloride, copper chloride, metal powders such as copper powder, Grignard compounds, borofluoride compounds, polyphosphoric acid or ion exchange resins. However, it is not always necessary to use a solvent or a condensing agent. The indole ring formation takes place when the reaction mixture is heated to 500 to 2000C and is complete within a few hours.

  The reaction is preferably carried out at 650 ° to 950 ° C. for 1 to 4 hours.



   When the reaction has ended, the reaction mixture is allowed to cool, the product generally separating out in crystalline form. If no crystals separate out, the solvent is distilled off or the reaction mixture is mixed with water or petroleum ether, the compound precipitating in crystalline form. The crude crystals are filtered off, washed with water and then recrystallized from a solvent.



   This embodiment is explained by the following reaction equation:
EMI14.1

Examples of l-acyl-3-indolylcarboxylic acid compounds which can be prepared by this procedure are: 1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl acetic acid,.



  1-phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid benzyl ester, 1-cinnamoyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, 1-cinnamoyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, sc- (l-cinnamoyl-S -methoxy-2-methyl-3-indolyl) -propionic acid, 1 (p-methylcinnamoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetic acid, 1 - (0-2-pyridylacryloyl) -2-methyl -5-methoxy-3-indolylacetic acid, 1Q3-styrylacryloyl) -2-methyl-3-indolylacetic acid, 1-cinnamoyl-2,5-dimethyl-3-indolylacetic acid, 1-cinnamoyl-2-methyl-5-chloro -3 -indolylacetic acid, 1-cinnamoyl-2-methyl-4-methoxy-3 -indolylacetic acid,

   1 -Cinnamoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylacetic acid, 1-cinnamoyl-2-methyl-5 -methylthio-3-indolylacetic acid, 1-cinnamoyl-2-methyl-3-indolylacetic acid and 1-cinnamoyl-2- ethyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid.



   If the reaction is carried out with an aliphatic ketocarboxylic acid derivative of the formula III, it takes the following course:
EMI14.2
  
EMI15.1

The N1-acylphenylhydrazone of the formula II is dissolved or suspended in a suitable solvent such as alcohol, ether, benzene or toluene. Good yields are obtained when using anhydrous alcohol. More than 1 equivalent of dry hydrogen chloride gas is passed into the solution or suspension obtained. The hydrochloride of Nl-acylphenylhydrazine of the formula IIa is obtained in crystalline form in good yield. Instead of hydrogen chloride gas, sulfuric acid or another acid can also be used. When using ether, benzene or toluene as solvents, a small amount of alcohol should be added.

  The reaction temperature is preferably 0 to 250C, but it can also be below 0C.



   Examples of N'-acylphenyl hydrazones of formula II are the hydrazones of acetaldehyde, chloral, benzaldehyde, acetal, i. Acetaldehyde diethyl acetal, ethyl acetoacetate and methoxyacetone. These hydrazones can generally easily be decomposed to the corresponding N1 -acylphenylhydrazines of the formula IIa.



  The hydrazone of acetaldehyde is particularly advantageous for economic reasons.



   According to the invention e.g. the following N'-acylphenylhydrazines of the formula IIa are produced: N1-cinnamoyl-N '- (p-methoxyphenyl) hydrazine, Nl-cinnamoyl-N' - (p-methylphenyl) hydrazine, N'-cinnamoyl-N '- ( p-chlorophenyl) hydrazine, N1-cinnamoyl-N1- (p-methylthiophenyl) hydrazine N1-cinnamoyl-N '- (p-ethoxyphenyl) hydrazine, N' - (5'-phenyl-2 ', 4'- pentadienoyl) -N1 - (p-methoxyphenyl) hydrazine, N '- (5'-phenyl-2', 4'-pentadienoyl) -N '- (p-ethoxyphenyl) -hydrazine, N1-cinnamoyl-N1- (p -methylphenylhydrazine, N1- (4'-phenyl-3'-butenoyl) -N '- (p-methoxyphenyl) hydrazine, Nl- (m-nitrocinnamoyl) -N' - (m-methoxyphenyl) hydrazine, N1 - (m-Nitrocinnamoyl) -N1 - (p-chlorophenyl) -hydrazine, <RTI

    ID = 15.11> Nl- (m-nitrocinnamoyl) -Nl- (p-methylphenyl) -hydrazine, N1- (m-nitrocinnamoyl) -N '- (p-methylthiophenyl) -hydrazine, N5- (m-nitrocinnamoyl) -N '- (p-ethoxyphenyl) -hydrazine, N1 - (p-methoxycinnamoyl) -N' - (p-methoxyphenyl) - -hydrazine, N1- (methylthiocinnamoyl) -N1- (p- methoxyphenyl) - -hydrazine, N '- (p-chlorocinnamoyl) -N' - (p-methoxyphenyl) hydrazine, N '- [5' - (p-chlorophenyl) -2 ', 4' -pentadienoyl] -N '- (p-meth- oxyphenyl) hydrazine, N1 - (, a-phenyl-p-chlorocinnamoyl) -N1- (p-methoxyphenyl) - hydrazine, N '- (0-p-tolylacryloyl) -N' - (p-methoxyphenyl) hydrazine N1- (, rx-methyl-p-chlorocinnamoyl) -N1- (p-methoxyphenyl) - hydrazine, <RTI

    ID = 15.17> N '- (p-chlorocinnamoyl) -N1- (m-methoxyphenyl) -hydrazine, N1-phenylacetyl-N1- (p-methoxyphenyl) -hydrazine, N1-phenylacetyl-N1- (p-chlorophenyl) -hydrazine , N1-phenylacetyl-N1- (p-methylthiophenyl) -hydrazine, N1-phenylacetyl-N1 - (p-ethoxyphenyl) -hydrazine, N1 - (p-methylphenylacetyl) -N1 - (p-methoxyphenyl) -hydrazine, N1-phenylacetyl -N1-phenylhydrazine, N1- (3'-pyridylacetyl) - (p-methoxyphenyl) -hydrazine, N1- (4'-pyridylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) -hydrazine, N1 - (2'-pyridylacetyl) - N1 - (p-methoxyphenyl) hydrazine, N1 - (2 '-thienylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) -hydrazine, N' - (2'-furylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine, N1 - (5 '-Chlor-2' -thienylacetyl) -N1 - (p-methoxyphenyl) - hydrazine, N1 - (diphenylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine, <RTI

    ID = 15.23> N1- (2-phenyl-n-butyroyl) -N5- (p-methoxyphenyl) -hydrazine, N1- (Igc-naphthylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) -hydrazine, N1-OP-naphthylacetyl ) -N1- (p-methoxyphenyl) -hydrazine, N1- (m, p-dimethoxyphenylacetyl) -Nl- (p-methoxyphenyl) - -hydrazine, N1- (4 '-p-methoxyphenyl-n-butyroyl) -N1- (p-methoxyphenyl) -hydrazine, N1- (5'-phenyl-n-pentanoyl) -N1- (p-methoxyphenyl) - -hydrazine, Nl- (5 '-phenyl-n-pentanoyl) -N'- (p-ethoxyphenyl) - -hydrazine, N1-phenylacetyl-N1- (m-methoxyphenyl) -hydrazine, N1-phenylacetyl-N1 - (m-methylphenyl) -hydrazine, Nl - (4 '-phenyl-n-butyroyl) - N1- (p-methoxyphenyl) - hydrazine, Nl- (γ-2'-thienylacryloyl) -Nl- (p-methoxyphenyl) - hydrazine.

 

  N1- (ss-2'-thienylacryloyl) -N1- (p-methylphenyl) -hydrazine, N1 - (8-2 '-thienylacryloyl) -N1 - (p-chlorophenyl) -hydrazine, Nl- (p-2'- Thienylacryloyl) -N1- (p-methylthiophenyl) -hydrazine, N '- (-2' -thienylacryloyl) -N '- (p-ethoxyphenyl) -hydrazine, N1 - ((- 2' -thienylacryloyl) -N1- (m -methoxyphenyl) - -hydrazine, Nl - (, B-2'-furylacryloyl) -Nl- (p-ethoxyphenyl) -hydrazine, Nl- (8-2'-pyridylacryloyl) -Nl- (m-methoxyphenyl) -hydrazine , N1 - (, 8-2'-Pyridylacryloyl) Ní- (m-methylphenyl) -hydrazine, Nt -2 '-Furylacryloyl) -N1- (p-methoxyphenyl) -hydrazine and NX naphthyl) -acryloyl] -Nl- ( p-methoxyphenyl) hydrazine.



   The salts of the process products, e.g. the hydrochlorides, sulfates and phosphates, are easy to make. All compounds are new and have not yet been described in the literature.



   The compounds obtainable according to the invention have psychological, stimulating, anti-tumor, bactericidal and fungicidal effects and they are important intermediate products for the production of highly effective anti-inflammatory drugs, analgesics and antipyretics.



   If the compound of the formula II is a phenylhydrazine derivative of the formula
EMI16.1
 in which R1, R6 and A have the same meaning as before, used and reacted with an aliphatic ketocarboxylic acid derivative of the formula III, the latter proceeds as follows:
EMI16.2

EMI16.3

If Z in formula II represents an imino group, the reaction product is subjected to hydrolysis with the following course of the reaction:
EMI16.4
  
EMI17.1
  
The production of the starting materials is explained by the following sections:
Section I.
13.8 g of phenylacetyl chloride are added dropwise to a solution of 13.1 g of acetaldehyde N1- (p-methoxyphenyl) hydrazone in 50 ml of pyridine while cooling with ice. The reaction mixture is then stirred further overnight while being cooled with ice and then poured into 250 ml of cold water.

  The resulting crystalline precipitate is filtered off, washed with water and dried. 20 g of acetaldehyde-N1- (phenylacetyl) .N1. (P.methoxy.



  phenyl) hydrazone of m.p. 980-1010C.



   The hydrazones mentioned in Sections 2 to 14 are produced in a manner similar to that in Section 1.



   Section 2 Acetaldehyde Nl - (, 5-phenylpropionyl) N1- (p-methoxyphenyl) hydrazone, m.p. 1340-1350C.



   Section 3
Acetaldehyde-N1- (p'-chlorophenylacetyl) -N1- (p.meth-oxyphenyl) -hydrazone, m.p. 930-960C.



   Section 4
Acetaldehyde-N1- [y- (p'-methoxyphenyl) -n-butyroyl] -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazone, m.p. 960-980C.



   Section 5
Acetaldehyde N1 - (α-chlorophenylacetyl) N1- (p-methoxyphenyl) hydrazone, m.p. 107-110 C.



   Section 6 Acetaldehyde-N1 -naphthylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) -hydrazone, m.p. 100-103 C.



   Section 7
Acetaldehyde-N1- (m, p-dimethoxyphenylacetyl) -N1- - (p-methoxyphenyl) hydrazone, m.p. 880-90C.



   Section 8 Acetaldehyde-N1-cinnamoyl-N1- (p-methoxyphenyl) - -hydrazone, m.p. 1660-17O0C.



   Section 9
Acetaldehyde-N1 - (α-methylcinnamoyl) -N1 - (p-methoxyphenyl) -hydrazone, m.p. 1140-1150C.



   Section 10
Acetaldehyde-N1- (p -chlorocinnamoyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazone, m.p. 1680-1740C.



   Section 11 Acetaldehyde-N1 - (p-methoxycinnamoyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazone, m.p. 172-179 C.



   Section 12
Acetaldehyde-N1- (p-tolylacryloyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazone, m.p. 1690.1 720C.



   Section 13 Acetaldehyde-N1- (m-nitrocinnamoyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazone, m.p. 170-180 C.



   Section 14
Acetaldehyde-N1- (ss-2'-furylacryloyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazone, m.p. 1430-1460C.



   Section 15
20 g of acetaldehyde-N1-cinnamoyl-N1- (p-methoxyphenyl) hydrazone are suspended in 100 ml of ethanol, and 30 g of hydrogen chloride gas are passed into the reaction mixture for one hour while cooling with ice. The crystals formed are filtered off, washed with 100 ml of ether and dried. There are 18.5 g of N1-cinnamoyl.



  -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride of m.p.



     1 840C (decomposition) obtained.



   In a similar way to section 1, the connections mentioned in sections 16 to 35 are made:
Section 16
N1- (m-nitrocinnamoyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride, m.p. 165-170 ° C. (decomposition).



   Section 17 Nl-Cinnamoyl-Nl- (p-tolyl) hydrazine hydrochloride, m.p.



  1730-1750C (decomposition).



   Section 18
N1 - (α-phenylcinnamoyl) -N1- (p-methoxyphenyl) -hydrazine hydrochloride. Mp. 145-160 C (decomposition).



     Section 19 N1- (8.p.Tolylacryloyl) .N l- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride. M.p. 1870C (decomposition).



   Section 20 Nl - (, sc-Methylcinnamoyl) -Nl - (p.methoxyphenyl) .hy.



  drazine hydrochloride, m.p. 174 C (decomposition).



   Section 21
N1- (p-chlorocinnamoyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride. Mp 179-182 C (decomposition).



   Section 22 N '- (p-methoxycinnamoyl) -N' - (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride, m.p. 1780C (decomposition).



   Section 23 Nl - (, - methyl-m-nitrocinnamoyl) -N '- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride, m.p. 1680.171 ° C. (decomposition).



   Section 24
N1- (phenylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride, m.p. 1650-1660C (decomp.).



   Section 25 N 1 - ((- Phenylpropionyl) -Nl- (p-methoxyphe) -hydrazine hydrochloride, m.p. 1 790C (decomposition).



   Section 26
N1- (p'-chlorophenylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) - hydrazine hydrochloride, m.p. 2020.203 0C (decomposition).



   Section 27
N1- [y- (p'-methoxyphenyl) -n-butyroyl] -N1 - (p-methoxy.



     phenyl) hydrazine hydrochloride, m.p. 1660C (decomposition).



   Section 28
N1 - (α-Chlorophenylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) - -hydrazine hydrochloride, m.p. 1300C (decomp.).



   Section 29
N1- (Diphenylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) -hydrazine- hydrochloride, m.p. 1440-1460C (decomposition).



   Section 30 N '. (P' -Nitrophenylacetyl) -N1 - (p-methoxyphenyl) -hydrazifl-hydrochloride, m.p. 204-205 C (decomp.).



   Section 31 N '- (x -Naphthylacetyl) -N 1 - (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride, m.p. 173 ° C (decomposition).



   Section 32
N1-phenylacetyl-N1- (p-methylphenyl) hydrazine hydrochloride, m.p. 1510-1520C (decomp.).



   Section 33
N1- (phenylacetyl) -N1-phenylhydrazine hydrochloride, m.p. 1450-1490C (decomposition).



   Section 34
N1- (phenylacetyl) -N1- (p-chlorophenyl) hydrazine hydrochloride, m.p. 1 670C (decomposition).



   Section 35 N '- (m, p-dimethoxyphenylacetyl) -N' - (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride, m.p. 1,650C (decomposition).



   Section 36
58 g of acetaldehyde-N '- (P-2' -furylacryloyl) -N '- (p-methoxyphenyl) -hydrazone are suspended in 400 ml of ethanol and 30 g of hydrogen chloride gas are passed in within one hour. The resulting crystals are filtered off. washed with 1 () 0 ml of ether and dried. 35.0 g of N1- (ss-2'-furylacryloyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride with a melting point of 1660C (decomp.) Are obtained. The Nl - (, B-2'-thienyl-acryloyl) -N '- (p-methoxyphenyl) -hydn.zine hydrochloride is obtained in a similar manner.



   Section 37
7.7 g of phenylacetyl chloride are added dropwise to a solution of 6.1 g of p-tolylhydrazine and 5 g of triethylamine in 150 ml of toluene while cooling with ice. The temperature of the reaction mixture is then slowly increased to 70 to 750 ° C. and the mixture is heated at this temperature for a further 20 minutes. The reaction mixture is then allowed to cool, the crystals formed are filtered off, the filtrate is evaporated and the oily residue is recrystallized from aqueous ethanol. The N-phenylacetyl-p-tolylhydrate is obtained with a melting point of 86-870C. This compound is converted into the corresponding hydrochloride of melting point 151-1520C (decomposition) using an ethereal solution of hydrogen chloride.



   Section 38
A mixture of 8.7 g of p-methoxyphenylhydrazine hydrochloride, 10.1 g of triethylamine and 200 ml of toluene is admixed dropwise with 60 g of cinnamoyl chloride while cooling at -5 to 0 C. The reaction mixture is stirred for one hour at 20-250 ° C., the precipitate which separates out is filtered off, and hydrogen chloride gas is passed into the filtrate. The crystals of Ni-cinnamoyl-N1- (p-methoxyphenyl) -hydrazine-hydrochloride formed are filtered off. washed with 20 ml of ether and dried. The compound melts at 1790C (decomp.).



   In a manner similar to Section 38, make the following connections.



   Section 39
N1- (phenylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride, m.p. 166-1670C (dec.).



   Section 40
N1- (p'-methoxycinnamoyl) -N1- (p-methoxyphenyl) - hydrazine hydrochloride, m.p. 178 ° C. (dec.).



   Section 41
N1- (p-chlorophenylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) - hydrazine hydrochloride, m.p. 2020C (dec.).



   Section 42 N1 - (3-2 '-Furylacryloyl) -Nl - (p-methoxyphenyl) -hydrazine hydrochloride, mp. 166 ° C. (dec.).



   Section 43
N1 - (α-chlorophenylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) - hydrazine hydrochloride, m.p. 1230C (dec.).



   Section 44
N1- (Diphenylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride, m.p. 1400-1450C (dec.).



   Section 45 N1- (x-Phenyl-n-butyroyl) -N1 - (p-methoxyphenyl) -hydrazine hydrochloride, m.p. 1590C (dec.).



   Section 46 N2. (8-Phenylpropionyl) .N1 - (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride, m.p. 1790C (dec.).



   Section 47
N1-cinnamoyl-N1- (m-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride, m.p. 168-1 690C (dec.).



   Example I.
A mixture of 10 g of N1- (phenylacetimidoyl) .N1- (p- methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride, 5 g of levulinic acid and 30 ml of acetic acid is heated to 80 to 850 ° C. for 3 hours with vigorous stirring. The reaction mixture is then allowed to cool and 50 ml of water are added. The crystals formed are filtered off, washed with 50 ml of water and recrystallized from aqueous acetone. 1-phenylacetyl.2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid is obtained with a melting point of 138-1390C.

 

   The compounds mentioned in Examples 2 to 11 are prepared in a manner similar to that in Example 1.



   Example 2
1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, m.p. 164-1650C.



   Example 3 y- (1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -butyric acid, m.p. 125-1260C.



   Example 4 - (1-. Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -propionic acid, m.p. 189-1900C.



   Example 5
1 - (p-2-Furylacryloyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetic acid, m.p. 163-1640C.



   Example 6
1 -tp-methoxycinnamoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indo-lylacetic acid, m.p. 193-1950C.



   Example 7
1 - (p-Chlorophenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl acetic acid, m.p. 180-1820C.



   Example 8
1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid ethyl ester, m.p. 162-1630C.



   Example 9
1 - (sc-Phenylbutyroyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetic acid, m.p. 123-1250C.



   Example 10 1 (3 ', 4'.Dimethoxyphenyl) -2-methyl-5-nethoxy-3-indolylacetic acid, m.p. 1 69-1700C.



   Example 11
1 - (oc-Chlorophenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, m.p. 165-1660C.



   Example 12
30 g of levulinic acid are mixed with 20 g of N1- (phenylacetyl) - -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride, u.



  the mixture is heated to 760 ° C. for 3 hours and then left to stand at room temperature overnight. The crystalline precipitate is filtered off, washed with water and dried. The crude 1- (phenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid is recrystallized from aqueous acetone. Yield 9.7g. M.p. 141.51430C.



   Calc .: C 71.20% H 5.68% N 4.15%
Found: C 71.54% H 5.84% N 3.96%
According to the procedure described above, 1- (phenyl-acetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyles- acetic acid is prepared in a similar yield using a mixture of 10 g of levulinic acid and 25 ml of acetic acid instead of 30 g of levulinic acid.



   Example 13
A mixture of 10 g of Nl- (diphenylacetyl) -Nl- (p- methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride and 20 g of levulinic acid is heated to 75 to 830 ° C. for 21/2 hours while stirring. After the reaction has ended, the reaction mixture is poured into water and the precipitated crystals are filtered off, washed with water and recrystallized from aqueous acetone. Light gray crystals of 1-diphenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid with a melting point of 150-1510C are obtained.



   Calc .: C 75.53% H 5.61% N 3.39%
Found: C 74.92%. H 5.56% N 3.69%
Example 14
In a manner similar to Example 13, 1- (cc-chlorophenyl-acetyl) -2-methyl-5-methoxy -3-indolylacetic acid of melting point 165-1660C is obtained from N1- (a.Chiorphenylacetyl) -N1- (p - Methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride and levulinic acid.



   Calc .: C 64.18% H 4.88% N 3.77% Cl 9.54%
Found: C 63.70% H 4.89% N 3.86% Cl 9.77%
Example 15
In a manner similar to Example 13, 1- (z- -Phenyl-butyroyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid of melting point 123.5-1250C is obtained from N1- (a-phenylbutyroyl) -N'- - (p-methoxypbenyl) .hydrin hydrochloride and levulinic acid.



   Calc .: C 72.33% H 6.30% N 3.84%
Found: C 72.51% H 6.38% N 3.94%
Example 16
In a manner similar to Example 13, 1- (x- -naphthylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, melting point 165.5-166.50C, is obtained from N1- (a-naphthylacetylD-N1- (p .



  methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride and levulinic acid.



   Calc .: C 74.39% H 5.42% N 3.62%
Found: C 74.43% H 5.54% N 3.70%
Example 17
A mixture of 10 g of Nl- (diphenylacetyl) -Nl- (p- methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride and 20 g of ethyl levulinate in 20 ml of ethanol is heated to 80 to 830 ° C. for 61/2 hours with stirring. When the reaction has ended, the reaction mixture is allowed to cool and poured into water. A dark blue homogeneous solution is obtained, which is extracted with ether.



  The ether solution is dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated. There remain pale yellow crystals of 1-diphenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid ethyl ester, which melts after recrystallization from a mixture of ether and alcohol at 121 to 1220C.



   Calc .: C 76.19% H 6.12% N 3.17%
Found: C 75.59% H 6.21% N 3.13%
Example 18
In a manner similar to that in Example 13, l- (p -chlorophenyl-acetyl) -2-methyl -5-methoxy -3 -indolylacetic acid of melting point 1780C is obtained by reacting 10 g of N1- (p -chlorophenylacetyl) -N '- (p-methoxyphenyl) - hydrazine hydrochloride made with 30 ml of levulinic acid.



   Calc .: C 64.60% H 4.89% N 3.77%
Found: C 64.45% H 4.96% N 3.86%
Example 19
5 g of N1- (p.nitrophenylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) - hydrazine hydrochloride and 10 g of levulinic acid are added to 30 ml of acetic acid. The mixture is heated to 90 to 95 ° C. for 2 hours while stirring and then poured into 150 ml of water. The resulting crystalline precipitate is filtered off and washed with water. and recrystallized from dioxane. The l- (p-nitrophenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy -5-indolylacetic acid melts at 2070C.



   Calc .: C 62.82% H 4.75% N 7.33%
Found: C 63.11% H 4.77% N 7.26%
Example 20
In a manner similar to Example 13, 1- (γ-p -methoxy-phenyl-n-butyroyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, melting point 1630C, is converted from N1- (γ-p-methoxyphe.



     nyl-n-butyroyl) -N1- (p.methoxyphenyl) hydrazine sulfate and the like.



  Levulinic acid produced.



   Example 21
In a manner similar to Example 13, 1- (m, p -dimethoxy.phenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid of melting point 169-1700C is obtained from N1- (m, p-dimethoxyphenylacetyl) - N1- (p - methoxy - phenyl) - hydrazine hydrochloride and levulinic acid.



   Calc .: C 66.49% H 5.83% N 3.55%
Found: C 66.46% H 5.93% N 3.41%
Example 22
In a manner similar to Example 13, l- (lp-phenyl-n-propionyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid of melting point 163-1640C is obtained from N1- (lp-phenyl-n- propionyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride and levulinic acid.



   Calc .: C 71.78% H 6.02% N 3.98%
Found: C 71.85% H 6.07% N 4.08%
Example 23
30 g of N'-cinnamoyl-N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine.



  hydrochloride are added to 50 g of levulinic acid and the mixture is heated to 750C for 2 hours while stirring. The reaction mixture is then poured into 200 ml of water with vigorous stirring and the crystals obtained are filtered off and dried. 34 g of crude 1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid with a melting point of 158-160 ° C. are obtained. After two recrystallizations from acetone, the melting point rises to 164-1650C.



   Example 24
In a manner similar to that in Example 23, 1 - ((- p- -Tolyl-acryloyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid of melting point 1950C is obtained by reaction of N1-Pp-tolyl-acryloyl) -N1 - (p-methoxyphenyl) hydrazine - hydrochloride made with levulinic acid.



   Example 25
In a manner similar to that in Example 23, l- (p- -Chlorcinnamoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid of melting point 220-221 ° C. is obtained by reacting N1- (p-chloro cinnamoyl) -N - ( p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride produced with levulinic acid.



   Calc .: C 65.71% H 4.69% N 3.65% Cl 9.26%
Found: C 65.46% H 4.64% N 3.56% Cl 8.93%
Example 26
In a manner similar to that in Example 23, 1- (cc-methylcinnamoyl) -2-methyl-5-methoxy -3-indolylacetic acid of melting point 153.5-154.50C is obtained by reaction of N1- (a- -methylcinnamoyl ) - N1- (p-methoxy - phenyl) - hydrazine hydrochloride made with levulinic acid.



   Example 27
20 g of N'-cinnamoyl-Nl- (pb methoxyphenyl) hydrazine.



  Hydrochloride and 12 g of acetyl-n-butyric acid are added to 30 ml of acetic acid, and the mixture is heated to 750 ° C. for 2 hours while stirring. After the reaction has ended, the reaction mixture is allowed to cool, poured into 150 ml of water, and the crystals formed are filtered off, washed with water and dried. 18 g of crude - (1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -propionic acid with a melting point of 1821860C are obtained. After recrystallization from aqueous acetone, 9.3 g of pure compound with a melting point of 1891900C are obtained.



   Calc .: C 72.71% H 5.83% N 3.58%
Found: C 72.59% H 5.96% N 3.43%
Example 28
In a similar manner as in Example 27, y- (l-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -butyric acid of melting point 125-1260C is obtained by reacting N1-cinnamoyl -Nt- (p-methoxyphenyl) - hydrazine hydrochloride produced with a-acetyl-n-valeric acid.



   Calc .: C 73.19% H 6.14% N 3.71%
Found: C 73.23% H 6.14% N 3.61%
Example 29
In a manner similar to that in Example 27, 1 - (m-nitrocinnamoyl) -2-methyl-5-methoxy -3-indolylacetic acid is obtained by reacting N1- (m-nitrocinnamoyl) -N1- (p -methoxyphenyl) hydrazine- hydrochloride made with levulinic acid. The compound crystallizes in yellow needles with a melting point of 203-2040C.



   Calcd .: C 63.94% H 4.60% N 7.10 So
Found: C 63.98% H 4.66% N 7.01%
Example 30
5 g of N1- (8-2'-furylacryloyl) .N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride are added to 15 g of levulinic acid, and the mixture is heated to 75 to 80 ° C. for 2 hours while stirring. The reaction mixture is then allowed to cool and poured into cold water. The resulting brown precipitate is filtered off and washed thoroughly with water. The washing solution and the precipitate are combined and ether is added. The mixture is then carried out and the ethereal solution is separated off. This procedure is repeated several times, the ether solutions are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The oily residue is recrystallized twice from methanol.



  3 g of yellow crystals of 1- (8-2'-furylacryloyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid with a melting point of 163.51650C are obtained.



   Calc .: C 67.26% H 5.01% N 4.13%
Found: C 67.26% H 5.13% N 3.94%
Example 31
10 g of N1 CinnamoyI-N1 (p-methoxypheny1) hydrazine hydrochloride and 20 g of o-methyl levulinic acid are added to 10 ml of acetic acid, and the mixture is heated to 80 ° C. for 2 hours while stirring. The reaction mixture is then allowed to cool and poured into water. The oily compound which separates out is washed thoroughly with water and extracted three times with 100 ml of ether each time. The ether solutions are combined and dried under anhydrous sodium sulfate. The ether is distilled off and the residue is taken up in ethyl acetate and chromatographed on neutral aluminum oxide.

  The o- (1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) propionic acid obtained is obtained in pale yellow crystals which, after recrystallization from aqueous acetone, melt at 154.5-155.50C.



   Calc .: C 72.73% H 5.79% N 3.86%
Found: C 72.97% H 5.70% N 3.92%
Example 32
In a manner similar to Example 27, 1- (p -methoxycinnamoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid is obtained by reacting N1- (p-methoxycinnamoyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride and levulinic acid. The compound melts at 193 1950C.



   Calc .: C 70.68% H 5.72% N 3.90%
Found: C 69.97% H 5.68% N 3.79%
Example 33
In a manner similar to that in Example 23, 1-cinnamoyl-2,5-dimethyl-3-indolylacetic acid ethyl ester of melting point 1980-2000C is prepared by reacting N1-cinnamoyl -N1- (p-tolyl) hydrazine hydrochloride and levulinic acid ethyl ester .



   Example 34
In a manner similar to that in Example 23, iflc-phenylcinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid has a melting point of 1740-1750C by reacting N1m-phenylcinnamoyl-N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride and levulinic acid.



   Example 35
In a manner similar to that in Example 23, 1-phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid from Sp.



     1370, 1390C from N1- (phenylacetyl) -N1- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride and levulinic acid.



   Example 36
In a manner similar to Example 23, 1 - (p- -Chlorcinnamoyl) -2-methyl -5-methoxy-3-indolylacetic acid, melting point 2200-2210C, is converted from N1- (p-chlorocinnamoyl) -Nl- (p- -methoxyphenyl) ) hydrazine hydrochloride and levulinic acid.



   Example 37
A mixture of 4.0 g of N1- (a-chlorophenylacetyl) .N '.



     - (p-Methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride and 2.4 g of acetonylmalonic acid in 10 ml of acetic acid are heated to 850 ° C. for 4 hours while stirring. The reaction mixture is then allowed to cool, poured into 25 ml of cold water and the crystals formed are filtered off and dried. The crude 1- (oc-chlorophenylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid is obtained after recrystallization from aqueous acetone in the form of fine white needles which melt at 1650.1660C.

 

   In a manner similar to Example 37, the following compounds were prepared.



   Example 38
1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, m.p. 1640-1650C.



   Example 39
1-phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, m.p. 141.50-1430C.



   Example 40
1 - (oc-Naphthylacetyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyles-acetic acid, m.p. 165.50-166.50C.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung eines l-Acyl-3-indolylcar- bonsäurederivates der Formel EMI22.1 in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein unsubstituierter oder durch eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Nitro- oder Cyangruppe oder ein Halogenatom substituierter aromatischer Rest ist, wobei die Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen bis zu 4 C-Atome enthal ton, oder ein unsubstituierter oder durch eine Methyloder Äthylgruppe oder ein Halogenatom substituierter 5oder 6gliedriger heterocyclischer Rest ist, der ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit bis zu 3 C-Atomen sind, R4 ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen ist, R5 eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Benzyloxy-, Process for the preparation of a l-acyl-3-indolylcar- bonsäurederivates of the formula EMI22.1 in the R1 is a hydrogen atom or an aromatic radical which is unsubstituted or substituted by a lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, nitro or cyano group or a halogen atom, the alkyl, alkoxy or alkylthio groups containing up to 4 carbon atoms , or a 5 or 6-membered heterocyclic radical which is unsubstituted or substituted by a methyl or ethyl group or a halogen atom and contains an oxygen, sulfur or nitrogen atom, R2 and R3 are hydrogen atoms or alkyl groups with up to 3 carbon atoms, R4 is a hydrogen atom, a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group with up to 4 carbon atoms, R5 is an alkoxy group with up to 4 carbon atoms, a benzyloxy, Tetrahydropyranyloxy-, Amino- oder Hydroxylgruppe ist, R6 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe, eine Alkenylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkenyloxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, ein Halogen- oder Wasserstoffatom ist, und A eine unsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine unsubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine halogensubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine halogensubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine phenylsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen oder eine phenylsubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen ist, wobei die Kohlenwasserstoffkette unverzweigt oder verzweigt ist, Is tetrahydropyranyloxy, amino or hydroxyl group, R6 is an alkyl group with up to 4 carbon atoms, an alkoxy group with up to 4 carbon atoms, an alkylthio group with up to 4 carbon atoms, a nitro group, an alkenyl group with up to 4 carbon atoms, an alkenyloxy group with up to 4 C atoms, a halogen or hydrogen atom, and A is an unsubstituted saturated hydrocarbon chain with up to 5 carbon atoms, an unsubstituted unsaturated hydrocarbon chain with up to 5 carbon atoms, a halogen-substituted saturated hydrocarbon chain with up to 5 carbon atoms, a halogen-substituted unsaturated hydrocarbon chain with up to 5 carbon atoms, a is phenyl-substituted saturated hydrocarbon chain with up to 5 carbon atoms or a phenyl-substituted unsaturated hydrocarbon chain with up to 5 carbon atoms, the hydrocarbon chain being unbranched or branched, m und p den Wert 0 oder 1 haben und n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI23.1 worin X = H2 oder einen um das Sauerstoffatom der Carbonylgruppe verringerten Rest eines Ketons bzw. Aldehyds und Z Sauerstoff bedeutet, oder - wenn X = H2 ist auch eine Iminogruppe darstellt, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung mit einem aliphatischen Ketocarbonsäurederivat der Formel EMI23.2 reagieren lässt, wobei, falls Z die Iminogruppe ist, das Reaktionsprodukt einer Hydrolyse unterworfen wird. m and p have the value 0 or 1 and n has the value 0, 1, 2 or 3, characterized in that a compound of the formula EMI23.1 wherein X = H2 or a residue of a ketone or aldehyde reduced by the oxygen atom of the carbonyl group and Z denotes oxygen, or - if X = H2 is also an imino group, or an acid addition salt of such a compound with an aliphatic ketocarboxylic acid derivative of the formula EMI23.2 lets react, wherein, if Z is the imino group, the reaction product is subjected to hydrolysis. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, gekennzeichnet durch die Verwendung einer anorganischen Säure als Kondensationsmittel. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized by the use of an inorganic acid as the condensing agent. 2. Verfahren nach Patentanspruch, gekennzeichnet durch die Verwendung einer Carboxylsäure als organisches Lösungsmittel. 2. The method according to claim, characterized by the use of a carboxylic acid as the organic solvent. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 500 und 2000C durchgeführt wird. 3. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out at a temperature between 500 and 2000C. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsverbindung der Formel II in Form ihres Hydrochlorids verwendet wird. 4. The method according to claim, characterized in that the starting compound of formula II is used in the form of its hydrochloride.
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