Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-2-on-derivaten
Die votliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen 1,4-B enzodiazepin-2-on-derivaten der Formel
EMI1.1
worin der Rest Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und der Rest R ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethylgruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel:
EMI1.2
bedeuten, worin der Rest Rt ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und A eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder von Salzen davon.
Dieses Verfahren besteht darin, dass man ein 2-Aminomethylindol-derivat der Formel:
EMI1.3
worin die Reste R und X die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem geeigneten Oxydationsmittel behandelt.
In den durch die Formel (I) wiedergegebenen 1,4 Benzodiazepin-2-on-derivaten kommen als Halogenatome Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome in Frage.
Niedrige Alkylreste sind Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Butylreste, sowie isomere Formen davon. Cycloalkylmethylgruppen sind beispielsweise Cyclopropylmethyl- Cyclobutylmethyl-, Cycloheptylmethyl- und Cyclohexylmethylgruppen. Die Mono- oder Dialkylaminoalkyl- gruppe der Formel
EMI1.4
umfasst beispielsweise die Methylaminoäthyl-, Äthylaminoäthyl-, Methylaminopropyl-, Äthylaminopropyl-, Dimethylaminopropyl-, Dimethylaminomethyl-, oder 2-Diäthylamino-1-methyläthylgruppe.
Die 1,4-Benzodiazepin-2-on-derivate der Formel (I) sind hervorragende Tranquillizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytica und Hypnotika und eignen sich daher in hervorragender Weise als Arzneimittel.
Es sind bisher einige Methoden für die Herstellung dieser Benzodiazepinderivate beschrieben worden. So kann man beispielsweise 7-Trifluormethoxy-1,4-benzodiazepin-2-on-derivate durch Acylieren eines 2-Amino7-trifluormethoxy-benzophenons mit Carbobenzyloxyglycin und Dicyclohexylcarbodiimid, durch Beseitigen der blockierenden Gruppe im erhaltenen Carbobenzyl oxyglycylamid-benzophenon-derivat und durch Erhit zen des so erhaltenen Glycylamidobenzophenonderivates und ferner, gewünschtenfalls durch Alkylieren der erhaltenen Verbindung [F. J. Mc Froy et al., Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 1.1, S. 1248 (1968] herstellen.
Es wurde nun überraschenderweise und im Gegensatz zu den bekannten Methoden festgestellt, dass man 1,4-B enzodiazepin-2-on-derivate der Formel (I) leicht und in wirtschaftlicher Weise bei hohen Ausbeuten und bei hohem Reinheitsgrad dadurch erhalten kann, dass man ein 2-Aminomethyl-indolderivat der Formel (II) oder ein Salz davon mit einem geeigneten Oxydationsmittel umsetzt. Ein derartiges Verfahren zur Überfüh- rung einer 5-gliedrigen Ringverbindung in eine 7-gliedrige Ringverbindung durch Ringexpansionsreaktion ist bisher noch nicht beschrieben oder in der Literatur geoffenbart worden. Dieses neue und wertvolle Verfahren unterscheidet sich wesentlich von den bekannten Methoden und muss als eine Verbesserung angesehen werden.
Die 2-Aminomethyl-indolderivate der Formel (II), die man als Ausgangsmaterialien beim vorliegenden Verfahren verwendet, sind neue Verbindungen. Sie lassen sich leicht durch Reduktion der entsprechenden Indo-2-carbonitrilderivate herstellen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin2-on-derivaten der Formel (I) und besteht darin, dass man ein 2-Aminomethyl-indolderivat der Formel (11) oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren erfolgt durch eine Ringexpansionsreaktion, indem man die Indolringe in Benzodiazepinringe überführt. Eine solche Umsetzung ist neu und bisher in der Literatur nicht beschrieben worden.
Bei der Herstellung der Benzodiazepinderivate gemäss vorliegender Erfindung werden 2-Aminomethylindolderivate der Formel (II) oder Salze davon mit einem geeigneten Oxydationsmittel umgesetzt. Beispiele von Salzen sind Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate. Die für das vorliegende Verfahren geeigneten Oxydationsmittel sind beispielsweise Ozon, Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie z. B. Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, Chromsäure, Kaliumpermanganat und Mangandioxyd. Selbstverständlich lassen sich auch andere Oxydationsmittel verwenden. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung rasch bei Zimmertemperatur, doch kann man auch nötigenfalls höhere oder niedrigere Temperaturen anwenden, um den Reaktionsverlauf in erwünschter Weise zu lenken. Vorzugsweise wird Chromsäure oder Ozon als Oxydationsmittel verwendet.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Die Wahl des Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Als Lösungsmittel kommen Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure usw., in Frage. Das Oxydationsmittel wird in der Regel in stöchiometrischer Menge oder in einer grösseren Menge verwendet. Die Reaktionstemperatur schwankt je nach dem verwendeten Oxydationsmittel.
Erfolgt die Oxydation unter Verwendung von Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure, so wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis 3-fachen äquimolaren Menge zugesetzt, während die Umsetzung bei Zimmertemperatur erfolgt. Die 2-Aminomethylindolderivate werden im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, worauf man das Oxydationsmittel der Lösung bzw. Suspension unter Rühren hinzugibt. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb von 24 Stunden beendet.
Erfolgt die Oxydation durch Verwendung von Ozon, so kann man die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchführen. Die 2-Aminomethylindolderivate werden im Lösungsmittel, z. B. in Ameisensäure, Essigsäure, Tetrachlorkohlenstoff usw., gelöst oder suspendiert, worauf man ozonisierten Sauerstoff in die Lösung bzw. Suspension unter Rühren einbläst.
Das gewünschte Benzodiazepinderivat lässt sich aus dem Reaktionsgemisch in roher Form durch Extraktion bei vorheriger Neutralisation oder ohne vorherige Neutralisation und durch Eindampfen zur Trockne abtrennen. Das Produkt kann man gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Isopropanol, oder dergleichen, in an sich üblicher Weise weiter reinigen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen 1 ,4-Benzodiazepin-2-on-derivate lassen sich auch in Form eines Säureadditionssalzes durch Behandeln mit einer Säure, wie z. B. einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Chromsäure, oder mit einer organischen Säure, wie z. B. Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, isolieren.
Beim Arbeiten gemäss vorliegender Erfindung kann man beispielsweise die folgenden Benzodiazepinderivate und Säureadditionssalze davon herstellen: 5-Phenyl-7-trifluormethoxy-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-phenyl-7-trifluormethoxy-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-phenyl-8- oder-6-trifluormethoxy-1,3dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-phenyl-9-trifluormethoxy-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-trifluormethoxy 1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-trifluormethoxy 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-Methyl-5-phenyl-7-trifluormethoxy-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
1 -Propyl-5-phenyl-7-trifluormethoxy-1,3 dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-trifluormethoxy 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7- trifluormethoxy-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Cvclobutylmethyl-5-phenyl-7-trifluormethoxy- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(ss-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7 trifluormethoxy-1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ss-Dimethylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)- 7-trifluormethoxy-1,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, l-(ss-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-7- trifluormethoxy-1,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ss-Diäthylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)- 7-trifluormethoxy-1 ,
3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, l-(y-Dimethylaminopropyl)-5-phenyl-7 trifluormethoxy- 1, 3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(y-Diäthylaminopropyl)-5-phenyl-7 trifluormethoxy-1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ss-Athylaminoäthyl)-5-phenyl-7- trifluormethoxy-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Methyl-5-(p-chlorphenyl)-7- trifluormethoxy-1,3-dihydro-2H1,4-benzodiazepin-2-on.
Beispiel 1
Ozonisierter Sauerstoff wird in eine Mischung von 2 g 1 -Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-trifluormethoxyindol-hydrochlorid in 30 cm3 Essigsäure bei 15 bis 200 C während ungefähr 2 Stunden unter Rühren eingeblasen, Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ammoniakwasser unter Eiskühlung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Schwefelsäure unter Kühlen behandelt, unter vermindertem Druck eingeengt und abgekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man l-Methyl-5-phenyl-7-trifluormethoxy 1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-sulfat erhält, das aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 234 bis 2360 C (unter Zersetzung).
Beispiel 2
Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 cm3 Wasser wird tropfenweise einer Mischung von 3,5 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5 trifluormethoxyindolhydrochlorid und 40 cm3 Eisessig bei einer unterhalb 200 C liegenden Temperatur hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch über Nacht gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und hierauf mittels einer wässrigen Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Dann wird das Gemisch mittels Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 1-Methyl- 5-phenyl- 7-trifluormethoxy- 1,3- dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-sulfat erhält. Schmelzpunkt 234 bis 2360 C (unter Zersetzung).
Process for the preparation of 1,4-benzodiazepin-2-one derivatives
The present invention relates to the preparation of new 1,4-benzodiazepin-2-one derivatives of the formula
EMI1.1
wherein the radical Y is a hydrogen atom or a halogen atom and the radical R is a hydrogen atom, a lower alkyl group with up to 4 carbon atoms, a cycloalkylmethyl group or a group of the following formula:
EMI1.2
mean in which the radical Rt represents a hydrogen atom or a lower alkyl group with up to 4 carbon atoms, R2 represents a lower alkyl group with up to 4 carbon atoms and A represents an alkylene group with 1 to 4 carbon atoms, or of salts thereof.
This procedure consists in making a 2-aminomethylindole derivative of the formula:
EMI1.3
in which the radicals R and X have the above meanings, or a salt thereof is treated with a suitable oxidizing agent.
In the 1,4 benzodiazepin-2-one derivatives represented by the formula (I), possible halogen atoms are chlorine, bromine, iodine and fluorine atoms.
Lower alkyl radicals are methyl, ethyl, propyl or butyl radicals, and isomeric forms thereof. Cycloalkylmethyl groups are, for example, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cycloheptylmethyl and cyclohexylmethyl groups. The mono- or dialkylaminoalkyl group of the formula
EMI1.4
includes, for example, the methylaminoethyl, ethylaminoethyl, methylaminopropyl, ethylaminopropyl, dimethylaminopropyl, dimethylaminomethyl, or 2-diethylamino-1-methylethyl group.
The 1,4-benzodiazepin-2-one derivatives of the formula (I) are excellent tranquillizers, muscle relaxants, spasmolytics and hypnotics and are therefore outstandingly suitable as medicaments.
Some methods for the preparation of these benzodiazepine derivatives have been described so far. For example, 7-trifluoromethoxy-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives can be obtained by acylating a 2-amino7-trifluoromethoxy-benzophenone with carbobenzyloxyglycine and dicyclohexylcarbodiimide, by removing the blocking group in the resulting carbobenzyl oxyglycylamide derivative benzophenonoxyglycylamide zen of the glycylamidobenzophenone derivative thus obtained and further, if desired by alkylating the compound obtained [F. J. Mc Froy et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 1.1, p. 1248 (1968].
It has now been found, surprisingly and in contrast to the known methods, that 1,4-benzodiazepin-2-one derivatives of the formula (I) can be obtained easily and economically in high yields and with a high degree of purity by a 2-aminomethyl-indole derivative of the formula (II) or a salt thereof is reacted with a suitable oxidizing agent. Such a method for converting a 5-membered ring compound into a 7-membered ring compound by means of a ring expansion reaction has not yet been described or disclosed in the literature. This new and valuable method differs significantly from the known methods and must be viewed as an improvement.
The 2-aminomethyl-indole derivatives of the formula (II) which are used as starting materials in the present process are new compounds. They can be easily produced by reducing the corresponding indo-2-carbonitrile derivatives.
The present invention therefore relates to a process for the preparation of 1,4-benzodiazepin2-one derivatives of the formula (I) and consists in that a 2-aminomethylindole derivative of the formula (11) or a salt thereof with an oxidizing agent implements.
The process according to the invention is carried out by a ring expansion reaction by converting the indole rings into benzodiazepine rings. Such a conversion is new and has not yet been described in the literature.
In the preparation of the benzodiazepine derivatives according to the present invention, 2-aminomethylindole derivatives of the formula (II) or salts thereof are reacted with a suitable oxidizing agent. Examples of salts are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates or phosphates. The oxidizing agents suitable for the present process are, for example, ozone, hydrogen peroxide, peracids, such as. B. performic acid, peracetic acid or perbenzoic acid, chromic acid, potassium permanganate and manganese dioxide. Of course, other oxidizing agents can also be used. In general, the reaction takes place rapidly at room temperature, but higher or lower temperatures can be used if necessary in order to control the course of the reaction as desired. Chromic acid or ozone is preferably used as the oxidizing agent.
The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent. The choice of solvent depends on the oxidizing agent used. The solvents used are water, acetone, carbon tetrachloride, acetic acid, sulfuric acid, etc., in question. The oxidizing agent is usually used in a stoichiometric amount or in a larger amount. The reaction temperature varies depending on the oxidizing agent used.
If the oxidation is carried out using chromic acid in the presence of acetic acid, the chromic acid is preferably added in 2 to 3 times the equimolar amount, while the reaction takes place at room temperature. The 2-aminomethylindole derivatives are dissolved or suspended in the solvent, whereupon the oxidizing agent is added to the solution or suspension with stirring. In general, the reaction is complete within 24 hours.
If the oxidation is carried out by using ozone, the reaction can preferably be carried out at room temperature. The 2-aminomethylindole derivatives are in the solvent, e.g. B. in formic acid, acetic acid, carbon tetrachloride, etc., dissolved or suspended, whereupon ozonated oxygen is blown into the solution or suspension with stirring.
The desired benzodiazepine derivative can be separated from the reaction mixture in crude form by extraction with prior neutralization or without prior neutralization and by evaporation to dryness. The product can, if desired, by recrystallization from a suitable solvent, such as. B. ethanol, isopropanol, or the like, further clean in a conventional manner.
The 1, 4-benzodiazepin-2-one derivatives obtainable by the process according to the invention can also be obtained in the form of an acid addition salt by treatment with an acid, such as. B. a mineral acid, for example hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or chromic acid, or with an organic acid, such as. B. maleic acid, fumaric acid, succinic acid, formic acid or acetic acid isolate.
When working according to the present invention, for example, the following benzodiazepine derivatives and acid addition salts thereof can be prepared: 5-phenyl-7-trifluoromethoxy-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 1-methyl-5-phenyl-7- trifluoromethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 1-methyl-5-phenyl-8- or-6-trifluoromethoxy-1,3dihydro-2H-1, 4-benzodiazepine-2- one, 1-methyl-5-phenyl-9-trifluoromethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 1-methyl-5- (o-chlorophenyl) -7-trifluoromethoxy 1,3 -dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, 1-methyl-5- (o-fluorophenyl) -7-trifluoromethoxy 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, l- Methyl-5-phenyl-7-trifluoromethoxy-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,
1-propyl-5-phenyl-7-trifluoromethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 1-cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-trifluoromethoxy 1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, 1-cyclopropylmethyl-5- (o-fluorophenyl) -7- trifluoromethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 1-clobutylmethyl-5-phenyl- 7-trifluoromethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 1 - (β-dimethylaminoethyl) -5-phenyl-7-trifluoromethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine -2-one, 1- (ss-dimethylaminoethyl) -5- (o-fluorophenyl) - 7-trifluoromethoxy-1,3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one, 1- (ss-diethylaminoethyl) -5-phenyl-7-trifluoromethoxy-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, 1- (ss-diethylaminoethyl) -5- (o-fluorophenyl) - 7-trifluoromethoxy-1,
3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 1- (γ-dimethylaminopropyl) -5-phenyl-7 trifluoromethoxy-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 1 - (γ-Diethylaminopropyl) -5-phenyl-7 trifluoromethoxy-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, 1- (s-ethylaminoethyl) -5-phenyl-7-trifluoromethoxy-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 1-methyl-5- (p -chlorophenyl) -7-trifluoromethoxy-1,3-dihydro-2H1,4-benzodiazepin-2-one.
example 1
Ozonized oxygen is blown into a mixture of 2 g of 1-methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-trifluoromethoxyindole hydrochloride in 30 cm3 of acetic acid at 15 to 200 ° C. for about 2 hours while stirring. The reaction mixture is then mixed with ammonia water Ice cooling neutralized and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts are combined, washed with water, dried over sodium sulfate, treated with sulfuric acid with cooling, concentrated under reduced pressure and cooled. The precipitate is collected by filtration to give 1-methyl-5-phenyl-7-trifluoromethoxy 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one sulfate, which is recrystallized from a mixture of acetone and hexane becomes. Melting point 234 to 2360 C (with decomposition).
Example 2
A solution of 3 g of chromic anhydride in 3 cm3 of water is added dropwise to a mixture of 3.5 g of 1-methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-trifluoromethoxyindole hydrochloride and 40 cm3 of glacial acetic acid at a temperature below 200 C. When the addition is complete, the mixture is stirred overnight. The reaction mixture is then poured into water and made alkaline with an aqueous ammonia solution. Then the mixture is extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer is treated in a manner similar to Example 1 to give 1-methyl-5-phenyl-7-trifluoromethoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one sulfate. Melting point 234 to 2360 C (with decomposition).