Sprühtrockenverfahren zur Herstellung leicht wasserlöslicher, rieselfähiger
Trockenpulver oder Granulate und Anwendung desselben
Zur Gewinnung empfindlicher Trockensubstanzen aus Lösungen lassen sich nur Trockenverfahren, welche bei niedriger Temperatur arbeiten, anwenden. Die sogenannte Gefriertrocknung gewährleistet zwar eine optimale Schonung des Trockengutes und eignet sich somit insbesondere für hydrolyseempfindliche Arzneimittel, jedoch haben Gefriertrocknungsanlagen den Nachteil, sowohl in der Anschaffung als auch im Betrieb ausserordentlich teuer zu sein; weiterhin ist die Leistungsfähigkeit derartiger Anlagen durch die zwangläufig diskontinuierliche Arbeitsweise und den vergleichsweise hohen apparativen Aufwand relativ gering.
Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, die Gefriertrocknung durch das billigere und einfachere Verfahren der Sprühtrocknung bei niedriger Temperatur zu ersetzen; die Versuche scheiterten jedoch daran, dass die beim Zersprühen von sehr viskosen oder hygroskopischen Flüssigkeiten gebildeten Tröpfchen sich lediglich zu Hohlkugeln mit kerngebundenem Restwasser aufblähten und sich schliesslich zu Klumpen zusammenballten, welche nur sehr schlecht wieder aufgelöst werden konnten. Diesem unerwünschten Effekt kann zwar durch drastische Erhöhung der Trockentemperatur entgegengewirkt werden; dies führt aber auch bei sehr kurzen Trockenzeiten zur Schädigung des Trockengutes.
Zur Lösung des Problems wurde schon vor längerer Zeit vorgeschlagen, wässrigen Lösungen oder Suspensionen vor dem Sprühtrocknen ein leicht siedendes Lösungsmittel zuzugeben, welches die oben genannten Hohlkugeln durch seinen hohen Dampfdruck während des Trocknungsverfahrens sprengen sollte (Chemiker-Zeitung 15/16, s. 156 [1942]).
Bei eigenen Versuchen hat sich nun herausgestellt, dass der angestrebte Effekt beim Trocknen hygroskopischer und/oder viskoser Flüssigkeit ausbleibt. Es bilden sich zwar die in der oben genannten Literaturstelle erwähnten Hohlkugeln durch die Verdampfung des Lösungsmittels, sie werden aber noch vor der Ausbildung einer getrockneten und damit hinreichend stabilen Haut gesprengt und fallen deshalb wieder in sich zusammen. Die geringe Menge Lösungsmittel (2-6%) hat sich inzwischen verflüchtigt, so dass sich ebenso wie beim Sprühtrocknen ohne Lösungsmittelzusatz Verklumpungen bilden, die sowohl die weitere Trocknung als auch die Wiederauflösung der Trockensubstanz stark beeinträchtigen. Es kommt hinzu, dass das Trockengut nicht unbeträchtliche Mengen des Lösungsmittels hartnäckig festhält, wodurch dieses als Arzneimittel für parenterale Applikation unbrauchbar wird.
Es wurde nun gefunden, dass man die oben erwähnten Nachteile mit einfachen Mitteln dadurch vermeiden kann, dass man einer wässrigen Lösung der zu trocknenden Substanz vor dem Sprühtrocknen Ammoniumsalze flüchtiger oder leicht in flüchtige Bestandteile zersetzbarer Säuren in einer Konzentration von 2 bis 5 Gew. % zusetzt und das Trockengut während des Trocknungsvorganges auf eine Temperatur bringt, bei der sich die zugegebenen Ammoniumsalze in Ammoniak und die Säurekomponente zersetzen.
Als Ammoniumsalze flüchtiger Säuren kommt insbesondere Ammoniumbicarbonat in Frage; es kann jedoch beispielsweise auch Ammoniumnitrit verwendet werden.
Sowohl das Schüttvolumen als auch die Restfeuchte des Trockenproduktes ist abhängig von der Konzentration der Ammoniumsalze im Nassgut. Da diese Eigenschaften zudem auch stark produktabhängig sind, sollte das Konzentrationsoptimum durch Versuchstrocknungen vorher ermittelt werden. Die Konzentration wird sich jedoch etwa in den Grenzen von 2-5% halten; für Ammoniumbicarbonat beträgt sie etwa 3%.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Trockenpulvern von flüssigen Nahrungs- und Genussmitteln.
Überraschenderweise werden durch das erfindungsgemässe Verfahren Trockenprodukte gewonnen, welche optimale Lösungseigenschaften besitzen und ausserdem in hohem Masse rieselfähig sind. Selbst so ausserordentlich hygroskopische Medikamente, wie Chloramphenicol Succinat-Natruim werden in einer Trocknungsqualität erhalten, welche auch durch die wesentlich teurere Ge friertrocknung nicht übertroffen wird. Die Zusatzstoffe haben ausserdem den Vorteil, dass sie sich restlos verflüchtigen, d. h. im fertigen Produkt auch mit modernen Analysenmethoden, wie z. B. der Gaschromatographie, nicht mehr nachweisen lassen.
Zudem werden die einzelnen Teilchen des Trockengutes während des Trocknungsvorgangs von einer sich dauernd erneuernden reduzierenden ammoniakhaltigen Atmosphäre umgeben, welche insbesondere für oxydationsempfindliche Medikamente einen zusätzlichen Schutz gegen oxydative Zersetzung bildet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Trockensubstanzen lösen sich aufgrund der durch die charakteristische Mikrostruktur bedingten grossen Oberfläche sehr schnell wieder auf und enthalten, wegen der niedrigen Trockentemperaturen im Normalfall keine Zersetzungsprodukte, so dass sich so hergestellte Arzneimittel insbesondere für die parenterale Applikation eignen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in den üblichen Apparaturen für die Sprühtrocknung ohne jede Veränderung kontinuierlich durchgeführt werden, so dass nunmehr eine gegenüber der Gefriertrocknung wesentlich wirtschaftlichere Trocknungsmethode zur Verfügung steht.
Als Trocknungsanlagen haben sich insbesondere jene bewährt, die das Produkt im Gleichstrom trocknen und eine keimfreie Abscheidung im Zyklon ermöglichen. Die Zerstäubung kann sowohl mit Einstoff- oder Zweistoffdüsen als auch über Zerstäuberscheiben erfolgen. Die Lufteintrittstemperatur wird je nach Verdampfungsleistung und Anfangsfeuchte so eingestellt, dass eine Luftaustrittstemperatur von 80"C möglichst nicht überschritten wird. Bei einem Zerstäubungstrockner mit einer maximalen Verdampfungsleistung von 10 Litern Wasser pro Stunde ergibt sich bei einem Luftdurchsatz von 300 m3/h eine Eintrittstemperatur von 200 C, wobei die Austrittstemperatur 70-73"C beträgt.
Da sofort ein durchgetrocknetes und rieselfähiges Trockengut entsteht, wird von vornherein verhindert, dass das zerstäubte Nassgut als klebrige Masse in der Apparatur hängen bleibt oder als noch feuchtes und unbrauchbares Trockengut in die Abfangvorrichtung gelangt. Aus diesem Grunde lassen sich durch das erfindungsgemässe Verfahren auch leichtlösliche rieselfähige Trockensubstanzen von zuckerhaltigen Sirupen, wie z. B. Zuckercouleur, gezuckerte Kondensmilch oder Malzzuckersirup herstellen.
auch dünnflüssige Nahrungs- und Genussmittel, wie Kaffee, Kakao oder Tee, ergeben eine sehr leicht lösliche und rieselfähige Trockensubstanz, welche gewünschtenfalls anschliessend granuliert werden kann.
Da während des Trocknungsvorgangs weder brennbare Lösungsmitteldämpfe noch aggressive Gase entstehen, kann auf einen zusätzlichen Explosions- und Korrisionsschutz der Anlagen verzichtet werden.
In den nachfolgenden Beispielen wird das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert. Unter den genannten Sprühtrocknungsbedingungen zersetzt sich das zugegebene Ammoniumsalz jeweils in Ammoniak und die Säurekomponente; letztere ist entweder direkt flüchtig oder zersetzt sich unter den Sprühtrocknungsbedingungen weiter in flüchtige Bestandteile. Alle diese Zersetzungsprodukte werden mit dem Trockengas restlos entfernt und gehen nicht in das getrocknete Produkt ein.
Beispiel 1 Chloramphenicolsuccinat-Natrium
Durch Auflösen von Chloramphenicol-monobernsteinsäure-ester in Wasser und vorsichtige Neutralisation mit einer lOVigen Natriumhydroxydlösung stellt man eine 50%ige wässrige Lösung von Chloramphenicolsuccinat-Natrium her. Nach Beendigung der Neutralisation (pH 6,9) wird noch einige Zeit weitergerührt, bis sich die gelbliche Lösung geklärt hat. Zu dieser Lösung gibt man bis zu einem Gehalt von 3% (bezogen auf das Trockenprodukt) eine 15%ige wässrige Lösung von Ammoniumbicarbonat und unterwirft die Lösung einer Sterilfiltration. Die Sprühtrocknung wird in einem Zerstäubungstrockner mit einer Trockenleistung von 10 Litern Wasser pro Stunde durchgeführt.
Technische Daten:
Luftmenge: 300 m3 pro Stunde Lufteintrittstemperatur: 200 C
Luftaustrittstemperatur: 70 0C
Durchsatz: 5 kg Trockensubstanz pro Stunde
Man erhält ein Trockenprodukt, welches 98,7% Chloramphenicolsuccinat-Natrium und nur 1,3% Wasser enthält; das Schüttgewicht beträgt 10 g/30 cm3. Da der Teilchendurchmesser des so erhaltenen Produktes nur 10-30 4m beträgt, erfolgt die Auflösung in Wasser ausserordentlich schnell und vollständig.
Beispiel 2 Cchloramphenicolsuccinat-Argininsalz
800 g Chloramphenicol-monobernsteinsäure-ester werden in 1000 ml entmineralisiertem Wasser unter Rühren langsam gelöst. Anschliessend werden 326,3 g L (+) Arginin portionsweise eingetragen. Die Lösung wird noch bis zur vollständigen Klärung etwa 45 Minuten gerührt und nach Zusatz von 3% Ammoniumbicarbonat (bezogen auf den Feststoffgehalt) der Sterilfiltration unterworfen.
Die Sprühtrocknung erfolgt in einem Zerstäubungstrockner mit einer Leistung von 10 Litern Wasser pro Stunde.
Technische Daten:
Luftmenge: 300 m3 pro Stunde Lufteintrittstemperatur: 190"C
Luftaustrittstemperatur: 78"C
Durchsatz: 5 kg Trockensubstanz pro Stunde
Das so erhaltene Trockenprodukt enthält 98,5% Chloramphenicolsuccinat-Argininsalz und 0,9% Wasser, hat ein Schüttgewicht von 10 g/30 cm3 und liefert unter dem Mikroskop ein charakteristisches Bild scherbenförmiger- bzw. kugelförmiger Teilchen mit einem Durchmesser von 10-70,um.
Das Chloramphenicolsuccinat-Argininsalz löst sich innerhalb von 30 Sekunden in der 3-fachen Menge Wasser von 20"C vollständig auf.
Beispiel 3 Chloramphenicolsuccinat-Magnesiunz
In 1,4 Liter entmineralisiertes Wasser gibt man unter Rühren 84 g Magnesiumhydroxyd-Carbonat. In die so erhaltene Mischung werden anschliessend portionsweise 735 g Chloramphenicol-monobernsteinsäure-ester eingetragen. Nach mehrstündigem Rühren entsteht eine klare gelbliche Lösung, welche nach Zusatz von 3% Ammoniumbicarbonat (bezogen auf den Feststoffgehalt) und nach Sterilfiltration unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen dem Sprühtrockenverfahren zugeführt wird.
Das so erhaltene Trockenprodukt enthält 98,5V Chloramphenicolsuccinat-Magnesium, 0,9 %Wasser und hat ein Schüttgewicht von 10 g/30 cm3.
Beispiel 4 Rieselfähige Zuckercouleur
11,7 kg einer 73%igen Zuckercouleurlösung werden mit 5,3 kg Wasser verdünnt, so dass eine 50%ige Lösung mit einem pH-Wert von 4,1 entsteht. Unter intensivem Rühren werden portionsweise nach und nach 470 g Ammoniumbicarbonat eingetragen, wobei der pH-Wert auf 7 ansteigt. Die so vorbereitete Lösung wird dem Sprühtrockenverfahren unterworfen.
Technische Daten: Eintrittstemperatur: 150"C
Austrittstemperatur: 70"C
Luftmenge: 400 m3/h
Man erhält ein lockeres und gut rieselfähiges Pulver, welches sich in Wasser spontan auflöst.
Beispiel 5 Rieselfähige Zuckercouleur
11,7 kg einer 73%igen Zuckercouleurlösung werden mit 5,3 kg Wasser verdünnt, so dass eine 50%ige Lösung mit einem pH-Wert von 4,1 entsteht. Unter intensivem Rühren werden portionsweise nach und nach 470 g Ammoniumnitrit eingetragen, wobei der pH-Wert auf 7 ansteigt. Die so vorbereitete Lösung wird dem Sprühtrockenverfahren unterworfen.
Technische Daten: Eintrittstemperatur: 150"C
Austrittstemperatur: 70"C
Luftmenge: 400 m3/h
Man erhält ein lockeres und gut rieselfähiges Pulver, welches sich in Wasser spontan auflöst.
Spray-dry process for the production of easily water-soluble, free-flowing
Dry powder or granules and application of the same
To obtain sensitive dry substances from solutions, only dry processes that work at low temperatures can be used. The so-called freeze-drying ensures optimal protection of the dry material and is therefore particularly suitable for drugs that are sensitive to hydrolysis, but freeze-drying systems have the disadvantage that they are extremely expensive both to purchase and to operate; Furthermore, the performance of such systems is relatively low due to the inevitably discontinuous mode of operation and the comparatively high expenditure on equipment.
There has therefore been no lack of attempts to replace freeze-drying with the cheaper and simpler method of spray-drying at low temperatures; However, the attempts failed because the droplets formed when spraying very viscous or hygroscopic liquids only expanded into hollow spheres with residual water bound in the nucleus and finally clumped into lumps that could only be dissolved again with great difficulty. This undesirable effect can be counteracted by drastically increasing the drying temperature; However, this leads to damage to the dry goods even with very short drying times.
To solve the problem, it was proposed some time ago to add a low-boiling solvent to aqueous solutions or suspensions before spray-drying, which should burst the above-mentioned hollow spheres due to its high vapor pressure during the drying process (Chemiker-Zeitung 15/16, p. 156 [ 1942]).
Our own tests have now shown that the desired effect does not occur when hygroscopic and / or viscous liquids are dried. Although the hollow spheres mentioned in the above-mentioned reference are formed by the evaporation of the solvent, they are burst before the formation of a dried and therefore sufficiently stable skin and therefore collapse again. The small amount of solvent (2-6%) has meanwhile evaporated, so that, just as with spray drying without the addition of solvent, clumps are formed, which greatly impair both further drying and the redissolution of the dry substance. In addition, the dry material stubbornly holds on to not inconsiderable quantities of the solvent, making it unusable as a medicament for parenteral administration.
It has now been found that the above-mentioned disadvantages can be avoided with simple means by adding ammonium salts of volatile or easily decomposable acids in a concentration of 2 to 5% by weight to an aqueous solution of the substance to be dried before spray-drying and during the drying process the material to be dried is brought to a temperature at which the added ammonium salts decompose into ammonia and the acid component.
Particularly suitable ammonium salts of volatile acids are ammonium bicarbonate; however, ammonium nitrite, for example, can also be used.
Both the bulk volume and the residual moisture of the dry product depend on the concentration of the ammonium salts in the wet material. Since these properties are also highly product-dependent, the optimum concentration should be determined beforehand by test drying. The concentration will, however, be kept within the limits of 2-5%; for ammonium bicarbonate it is about 3%.
The invention furthermore relates to the use of the method according to the invention for the production of dry powders of liquid food and beverages.
Surprisingly, the method according to the invention gives dry products which have optimal solution properties and, moreover, are free-flowing to a high degree. Even so extraordinarily hygroscopic drugs like Chloramphenicol Succinat-Natruim are obtained in a drying quality that is not surpassed by the much more expensive Ge freeze-drying. The additives also have the advantage that they evaporate completely, i. H. in the finished product also with modern analysis methods, such as B. gas chromatography, can no longer be detected.
In addition, the individual particles of the material to be dried are surrounded by a constantly renewing, reducing ammonia-containing atmosphere during the drying process, which provides additional protection against oxidative decomposition, especially for drugs that are sensitive to oxidation.
The dry substances produced according to the invention dissolve again very quickly due to the large surface area caused by the characteristic microstructure and normally contain no decomposition products due to the low drying temperatures, so that pharmaceuticals produced in this way are particularly suitable for parenteral administration.
The process according to the invention can be carried out continuously in the customary apparatus for spray drying without any change, so that a drying method that is much more economical than freeze drying is now available.
As drying systems, those that dry the product in cocurrent and enable germ-free separation in the cyclone have proven particularly effective. The atomization can take place either with single-substance or two-substance nozzles or with atomizer disks. Depending on the evaporation capacity and the initial humidity, the air inlet temperature is set so that an air outlet temperature of 80 "C is not exceeded if possible. With an atomization dryer with a maximum evaporation capacity of 10 liters of water per hour, an air throughput of 300 m3 / h results in an inlet temperature of 200 C, the outlet temperature being 70-73 "C.
Since a completely dried and free-flowing dry material is created immediately, the atomized wet material is prevented from getting stuck in the apparatus as a sticky mass or from getting into the intercepting device as still moist and unusable dry material. For this reason, easily soluble, free-flowing dry substances of sugar-containing syrups, such as. B. Make caramel, sweetened condensed milk or malt syrup.
Even low-viscosity foods and beverages, such as coffee, cocoa or tea, result in a very easily soluble and free-flowing dry substance, which can then be granulated if desired.
Since neither flammable solvent vapors nor aggressive gases are produced during the drying process, there is no need for additional explosion and corrosion protection for the systems.
The process according to the invention is explained in more detail in the following examples. Under the spray-drying conditions mentioned, the ammonium salt added decomposes into ammonia and the acid component; the latter is either directly volatile or decomposes further into volatile components under the spray-drying conditions. All of these decomposition products are completely removed with the drying gas and do not go into the dried product.
Example 1 Chloramphenicol Succinate Sodium
A 50% aqueous solution of sodium chloramphenicol succinate is prepared by dissolving chloramphenicol monosuccinic acid ester in water and carefully neutralizing it with a 10% sodium hydroxide solution. After the end of the neutralization (pH 6.9), stirring is continued for some time until the yellowish solution has cleared. A 15% aqueous solution of ammonium bicarbonate is added to this solution up to a content of 3% (based on the dry product) and the solution is subjected to sterile filtration. The spray drying is carried out in an atomization dryer with a drying capacity of 10 liters of water per hour.
Technical specifications:
Air volume: 300 m3 per hour Air inlet temperature: 200 C
Air outlet temperature: 70 0C
Throughput: 5 kg dry matter per hour
A dry product is obtained which contains 98.7% sodium chloramphenicol succinate and only 1.3% water; the bulk density is 10 g / 30 cm3. Since the particle diameter of the product obtained in this way is only 10-30 4m, it dissolves in water extremely quickly and completely.
Example 2 Chloramphenicol succinate arginine salt
800 g of chloramphenicol monosuccinic acid ester are slowly dissolved in 1000 ml of demineralized water while stirring. Then 326.3 g of L (+) arginine are added in portions. The solution is stirred for about 45 minutes until it is completely clear and, after adding 3% ammonium bicarbonate (based on the solids content), subjected to sterile filtration.
The spray drying takes place in an atomization dryer with an output of 10 liters of water per hour.
Technical specifications:
Air volume: 300 m3 per hour Air inlet temperature: 190 "C
Air outlet temperature: 78 "C
Throughput: 5 kg dry matter per hour
The dry product obtained in this way contains 98.5% chloramphenicol succinate arginine salt and 0.9% water, has a bulk density of 10 g / 30 cm3 and, under the microscope, provides a characteristic image of shard-shaped or spherical particles with a diameter of 10-70, around.
The chloramphenicol succinate arginine salt dissolves completely within 30 seconds in 3 times the amount of water at 20 ° C.
Example 3 Chloramphenicol succinate magnesia
84 g of magnesium hydroxide carbonate are added to 1.4 liters of demineralized water while stirring. 735 g of chloramphenicol monosuccinic acid ester are then added in portions to the mixture thus obtained. After several hours of stirring, a clear, yellowish solution is formed which, after adding 3% ammonium bicarbonate (based on the solids content) and after sterile filtration, is fed to the spray-drying process under the conditions specified in Example 2.
The dry product obtained in this way contains 98.5V chloramphenicol succinate magnesium, 0.9% water and has a bulk density of 10 g / 30 cm3.
Example 4 Free-flowing caramel colors
11.7 kg of a 73% caramel solution are diluted with 5.3 kg of water so that a 50% solution with a pH of 4.1 is produced. 470 g of ammonium bicarbonate are gradually added in portions with vigorous stirring, the pH rising to 7. The solution prepared in this way is subjected to the spray-drying process.
Technical data: Inlet temperature: 150 "C
Outlet temperature: 70 "C
Air volume: 400 m3 / h
A loose and free-flowing powder is obtained which spontaneously dissolves in water.
Example 5 Free-flowing caramel colors
11.7 kg of a 73% caramel solution are diluted with 5.3 kg of water so that a 50% solution with a pH of 4.1 is produced. With vigorous stirring, 470 g of ammonium nitrite are gradually added in portions, the pH increasing to 7. The solution prepared in this way is subjected to the spray-drying process.
Technical data: Inlet temperature: 150 "C
Outlet temperature: 70 "C
Air volume: 400 m3 / h
A loose and free-flowing powder is obtained which spontaneously dissolves in water.