Verfahren zur Herstellung eines substituierten Tetrazols und seine Verwendung als Süssungsmittel
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen in 5-Stellung substituierten Tetrazols und nicht toxischer, physiologisch annehmbarer Salze davon sowie auf ihre Verwendung als Süssstoff.
Synthetische Süssungsmittel nehmen seit vielen Jahren einen bedeutenden Platz in der Nahrung von Personen ein, die wie zum Beispiel Diabetiker gezwungen sind ihre Zuckeraufnahme zu beschränken. In jün- gerer Zeit ist eine viel grössere Gruppe von Menschen auf synthetische Süssungsmittel aufmerksam geworden, da bei der Behandlung von Fettleibigkeit grosser Wert auf eine Ernährung mit niedrigem Kaloriengehalt gelegt wird. Es gibt jedoch nur verhältnismässig wenig technisch erzeugte Substanzen, die einen süssen Geschmack haben. Zu den zur Zeit im Handel befind lichen Verbindungen der Klasse der synthetischen Süs sungsmittel gehören u. a. Natriumcyclamat, Saccharin und Kombinationen daraus.
Saccharin, das vermutlich einer der ältesten bekannten Zuckerersatzstoffe ist, zeigt einen intensiven süssen Geschmack. wenn es in reiner Form vorliegt.
Wird diese Verbindung jedoch in wirksamen Mengen verwendet, dann hinterlässt sie einen sehr bitteren Nachgeschmack. Obwohl Saccharin an sich brauchbar ist, wurde deshalb weiterhin nach besseren Zuckerer satzstoffen gesucht.
Als Ergebnis der Suche nach einem Saccharin überlegenen Zuckerersatzstoff wurde eine neue Verbindung, Natriumcyclamat, gefunden, die den Vorteil hat, dass sie einen weniger bitteren Nachgeschmack im Mund des Verbrauchers, hinterlässt. Natriumcyclamat ist jedoch nur etwa 11io so süss wie Saccharin (auf vergleichbarer Basis), und seine Herstellung ist verhältnismässig schwierig. In reinem Zustand kann daher Natriumcyclamat auf dem Markt mit Saccharin nicht konkurrieren.
Man war daher bestrebt einen neuen und besseren Zuckerersatzstoff zu finden, der von den Nachteilen der bisherigen synthetischen Süssungsmittel frei ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazols der Formel I
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und seiner nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, wasserlöslichen Salze, das sich dadurch auszeichnet, dass man 5-(3 -Acyloxyphenoxy)- lH-tetrazol hydrolysiert und das 5-(3-IIydroxyphenoxy) iH-tetrazol als solches oder in Form seiner nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, wasserlöslichen Salze isoliert.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung des nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 5-(34iydroxyphenoxy)-1H-tetrazols der Formel I undíoder eines nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes dieser Verbindung als Süsstoff.
Eine Verbindung, die der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindung nahe verwandt ist, nämlich 5-Phenoxy-lH-tetrazol und Verfah ren zu deren Herstellung sind in den folgenden Literaturstellen beschrieben:
E. Grigat et al., Chem. Ber., 98. 3777 (1965); Martin et al., Angew. Chem., Internat. Edit., 4, 73, (1965); und Belgische Patentschrift 665 681 (bekanntgemacht am 18. Oktober, 1965). Die Verwendung dieser Verbindung als Zwischenprodukt zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen ist die einzige Brauchbarkeit, die im Stand der Technik genannt ist.
Zu nichttoxischen, physiologisch annehmbaren wasserlöslichen Salzen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, gehören u. a. das Natrium-, Calcium- und Ammoniumsalz.
Das 5-(3-IIydroxyphenoxy)-1H-tetrazol ist überraschenderweise etwa 200 ml so süss wie Saccharose. Sowohl diese neue Verbindung selbst als auch ihre nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, was serlöslichen Salze sind als Zuckerersatzstoffe oder synthetische Süssungsmittel gewerblich verwertbar. Dabei treten die Nachteile und Beschränkungen nicht auf, die mit der Verwendung von bisher entwickelten synthetischen Süssungsmitteln verbunden sind.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass 5-(3-Hydroxyphenoxy)-lH-tetrazol und seine nichttoxischen, wasserlöslichen, physiologisch annehmbaren Salze allein oder in Kombination mit anderen Materialien für die Verabreichung an Lebewesen einen angenehm süssen Geschmack haben, ohne gleichzeitig einen bitteren Nachgeschmack zu hinterlassen. Die Verbindungen sind daher zum Süssen von Substraten die von Lebewesen konsumiert werden sollen, insbesondere von Nahrungsmitteln, geeignet, wobei man zu diesem Zweck den Substraten eine wirksame Menge des 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazols und/oder eines nichttoxischen, löslichen, physiologisch annehmbaren Salzes zusetzt.
Der physiologische Mechanismus, auf grund dessen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen einen süssen Geschmack zeigen, ist noch nicht geklärt. Es fehlt offenbar an einer logischen Grundlage für die Feststellung der Wirkung von strukturellen Veränderungen von chemischen Verbindungen, weshalb die Verbindung hergestellt und auf ihren Geschmack geprüft werden muss. Hierbei wurde gefunden, dass bereits geringe strukturelle Veränderungen den süssen Geschmack vollständig beseitigen.
In der folgenden Tabelle wird der Geschmack verschiedener 5-Aryloxy-1H-tetrazole mit unterschiedlichen Substituenten angegeben:
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Rl Geschmack 3-COOH geschmacklos 3OOCH3 geschmacklos 3-CO0C2H5 geschmacklos SCO0(:
:2Hs geschmacklos 3-CONH2 bitter 3-CONHCH3 bitter 3-C6H5CH2O geschmacklos Rt Geschmack C5II5cH20 geschmacklos 2-tert.-butyl geschmacklos 4 tert.-butyl geschmacklos 3-tert.-butyl bitter 2CH3 geschmacklos 3-CH3 geschmacklos 4CH3 geschmacklos 3-C2Hs geschmacklos 4-C2Hs geschmacklos 3XH3O geschmacklos 4-CH30 geschmacklos geschmacklos 3-C1 geschmacklos geschmacklos 4-Br butter 3-CH3CONH bitter 4-CH3CONH bitter 3,5-di-CH3 geschmacklos 3 ,4-di-CH3
bitter H sehr schwach süss 3-OH sehr süss 3-OH Na-Salz sehr süss 3-OH Ca-Salz sehr süss 3-OH. NH4-Salz sehr süss
Es wurde eine Reihe von Stoffzusammensetzungen hergestellt und geprüft, um die besten und annehmbar sten Werte für den Einsatz von
5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol und seinen nichttoxischen Salzen in Verbindung mit verschiedenen Stoffen für den tierischen und menschlichen Verbrauch zu ermitteln. Die folgenden Präpa rate mögen zur Erläuterung dienen.
Beispiel 1
Ein Teelöffel einer 0,0150/oigen wässrigen Lösung von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol wurde zu einer Tasse Kaffee (180 ml) gegeben. Dabei zeigte sich, dass sich die wässrige Lösung gut mit dem Kaffee vermischte. Bei der Geschmacksprüfung wurde festgestellt, dass die Süsse derjenigen von Kaffee äquivalent war, der mit einem Teelöffel Zucker gesüsst war.
Beispiel 2
Ein Teelöffel einer 0,0150/oigen wässrigen Lösung von 5-(3 -Hydroxyphenoxy)- 1H-tetrazoil wurde zu einem Glas kalten Tees gegeben. Wie in Beispiel 1 wurde wiederum gefunden, dass dadurch ein süsser Geschmack erzielt wird, der dem mit einem Teelöffel Zucker (Saccharose) erzielten äquivalent ist.
Beispiel 3
Frisch zerteilte Grapefruit wurde mit einer 0,5880/oigen wässrigen Lösung von 5-(3-Hydroxypll enoxy- 1H-tetrazol, nach Geschmack gesüsst. Der erzielte süsse Geschmack unterschied sich praktisch nicht von dem mit einem Teelöffel Zucker erreichten.
Beispiel 4
Eine Schüssel voll einer im Handel erhältlichen Trockenfrühstücksspeise und Milch wurde mit einer 0,5880/oigen wässrigen Lösung von 5-(3-TIydroxyphenoxy)-lH-tetrazol nach Geschmack gesüsst Die Süsse der erhaltenen Spcise war im Geschmack derjenigen sehr ähnlich, die bei Verwendung von Zucker erzielt wird, und ein Nachgeschmack war nicht festzustellen.
Beispiel 5
Es wurden braune Schokoladenkuchen hergestellt, wobei in dem Rezept eine halbe Tasse Zucker durch einen Esslöffel einer 50/obigen wässrigen Lösung von 5-(3 -Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol-Natriums alz ersetzt wurde. Das gebackene Produkt zeigte einen angenehm süssen Geschmack der gleichen Stärke, wie er durch den Zucker erzeugt wird.
Beispiel 6
Ein Sprudelwasser mit Zitronellengeschmack wurde hergestellt, das 0,0450/o 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol als Süssungsmittel cnthielt. Das erhaltene Getränk zeigte einen angenehmen Geschmack, der demjenigen vergleichbar war, der bei Verwendung von 0,21 50/0 Calciumcyclamat als Süssungsmittel erhalten wird.
Die vorstehend erläuternden Beispiele wurden wiederholt, wobei eine Reihe von Produkten eingesetzt wurden, die normalerweise gesüsst werden. In jedem Fall wurde gefunden, dass das erhaltene Produkt einen süssen Geschmack hatte, der für den von Saccharose charakteristisch ist. Die Dosierung lag je nach Anwendungszweck zwischen 10 und 100 mg/100g des normal gesüssten Materials. Der Ausdruck Stoffe für den Verbrauch durch Lebewesen , wie er hierin gebraucht wird, umfasst Trockenstoffe sowie wässrige Lösungen.
Der Ausdruck schliesst auch Wasser selbst ein.
Üblicherweise werden die erfindungsgemässen Zusammensetzungen für den menschlichen Verbrauch eingesetzt. In manchen Fällen können sie jedoch auch aus den verschiedensten Gründen für andere Lebewesen als Menschen hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können ferner aus verschiedenen Gründen und für verschiedene Zwecke mit anderen Zuckerersatzstoffen kombiniert werden. So kann man 5-(3-Hydroxypllenoxy)-lH-tetrazol und Salze davon mit Saccharin und/oder Natriumcyclamat oder mit Maltol kombinieren. Die erfindungsgemässen Tetrazolverbindungen eignen sich sowohl für kalorienhaltige als auch für kalorienfreie Materialien.
Zu kalorienhaltigen Materialien gehören Nahrungsmittel für Menschen und Tiere, die einen Nähr- oder Kalorienwert haben. Zu kalorienfreien Stoffen gehören z. B. Nahrungsmittelergänzungsstoffe wie Vitamine und dgl. Die Erfindung ist in Verbindung mit allen solchen Stoffen von Nutzen.
Die Herstellung von 5-(3-Rydroxyphenoxy)-lH-tetrazol wird wie das von E. Grigat et al., Chem. Ber., 98, 3777 (1965) beschriebene Verfahren durchgeführt. Ein Gemisch aus einem Halogencyan, beispielsweise Bromcyan, Natriumazid und einem Resorzinmonoester, worin eine der Hydroxylgruppen des Resorzins durch eine Acylgruppe geschützt ist, lässt man in Wasser reagieren. Zu geeigneten Schutzacylgruppen gehören u.a.
die Acetyl-, Benzoyl-, 2,4-Dinitrobenzoyl- und 3,4 Dichlorbenzoylgruppe.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann zur Entfernung der Acylgruppe einer Hydrolyse unterworfen, zweckmässigerweise indem man den pH-Wert auf einen stark basischen Wert einstellt und etwa 1-3 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Das Hydrolysegemisch wird angesäuert, die Mischung wird erschöpfend mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus siedendem Wasser umkristallisiert, wodurch man 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol erhält
Man kann aber auch das zunächst gebildete 5-(3-Acyloxyphenoxy)-lH-tetrazol durch Ansäuern des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Säure, beispielsweise 6n wässriger Salzsäure, Kühlen über Nacht und Abfiltrieren des kristallinen Produkts isolieren.
Die Acyloxyverbindung wird unter basischen Bedingungen zur Entferung der Acylgruppe hydrolysiert. Das Ansäuern und die Abtrennung des Hydroxyphenoxytetrazols wird dann wie oben beschrieben durchgeführt.
Der Ausdruck wasserlösliche Salze , wie er hierin gebraucht wird, umfasst solche Salze, wie sie mit Kationen enthaltenden Stoffen erhalten werden, die für die Umsetzung mit 5-(3 -Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol unter Salzbildung ausreichend basisch sind. Soweit es sich um anorgansiche Stoffe handelt, wurde gefunden, dass das Natrium-, Calcium- und Ammoniumkation für die Salzbildung am beslten geeignet ist. Dies gilt insbesondere unter Berücksichtigung der toxischen Wirkung der Verbindungen als auch der Wirtschaftlichkeit.
Dass die mit den oben genannten anorganischen Kationen gebildeten Salze von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol ausreichend wasserlöslich sind, ergibt sich aus ihrer Fähigkeit, bei Zimmertemperatur wässrige Lösungen zu bilden, die bis zu etwa 25 /o des Natrium- oder Ammoniumsalzes und bis zu etwa 500/o des Calciumsalzes enthalten. Ausserdem sei darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen, da sie sauren Charakter haben, mit organischen Basen reagieren, deren Basizität zur Salzbildung ausreicht. Beispielsweise reagieren die erfindungsgemässen Verbindungen auch mit Aminen oder Alkaloiden.
Als Einzelbeispiel sei das d-3-Meíhyl-4-dimethyl-amino-1,2- diphenyl-2-propionoxybutansalz von 5-(3-Hydro.xyphenoxy)-lH-tetrazol (F. 167-168 C) genannt. Im Gegensatz zu der freien Propionoxybutanbase ist dieses Salz nicht bitter. Der Ausdruck Salze , wie er hierin gebraucht wird, umfasst somit die Verbindung von anorganischen und organischen Kationen mit dem definierten Tetrazol.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der im Rahmen der Erfindung brauchbaren Verbindungen.
Beispiel 7 5-(3 Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol
Ein Gemisch aus 75 mI Chloroform, 9 g Resorzin monoacetat und 6,15 g Bromcyan, die bei einer Temperatur von etwa 0-5 C gehalten wird, wird mit 5,9 g Triäthylamin innerhalb von etwa 15 Minuten versetzt.
Zu dem so erhaltenen Gemisch wird rasch eine Lösung von 3,8 g Natriumazid in 50 mi Wasser ohne weitere Kühlung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 2 Stunden gerührt und anschliessend mit überschüssiger 6n wässriger Salzsäure angesäuert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 50 ml Ather extrahiert. Die mit den Ätherextrakten vereinigte Chiorofomischicht wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zu rückbleibende feste Rückstand wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert und liefert ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 100-1020 C, das durch Analyse als 5-(3-Acetoxyphenoxy)-1H-tetrazol identifiziert wird.
2 g 5-(3-Acetoxyphenoxy) -lH-tetrazol werden etwa eine Stunde mit überschüssiger wässriger Natronlauge erwärmt. Das Hydrolysegemisch wird abgekühlt und mit konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Gemisch wird mit mehreren Volumina Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherex- trakte werden im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert und liefert 1,5 g kristallines 5-(3-EIydroxyphenoxy)-1EI-tetrazoI mit einem Schmelzpunkt von etwa 141-143 C.
Beispiel 8 5-(3-Hydroxyphenoxy)-lH-tetrazoI
Ein Gemisch aus 32,0 g Brom und 15 ml Wasser in einem mit Rüllrer, Rückflusskühler, Thermometer und Tropftrichter ausgerüsteten Rundkolben wird mit einer Lösung von 10,4 g Natriumcyanid in 50 mg Wasser versetzt, wobei die Zugabe so vorgenommen wird, dass die Temperatur des Gemischs bei etwa 20-30 C bleibt. Nach Zugabe einer Lösung von etwa 42,8 g Resorzinmonobenzoat in 100 mol Chloroform wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad auf 0-5 C gekühlt und tropfenweise mit 20,2 g Triäthylamin versetzt, wobei die Temperatur bei 0-5 C gehalten wird.
Dann wird rasch eine Lösung von 13,0 Natriumazid in 100 ml Wasser tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemischs auf etwa 400 C ansteigen lässt, und setzt das Rühren nach der vollständigen Zugabe noch 30 Minuten fort. Das Gemisch wird mit Hilfe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Der Reaktionskolben wird mit einer Dean Stark-Sammelfalle verbunden, und das Reaktionsge- misch wird unter Rühren etwa 2-3 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erhitzt, um das Chloroform zu entfernen und den Benzoesäureester zu verseifen. Das Gemisch wird abgekühlt, mit kalter konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert, und dreimal mit je 150 ml Benzol zur Entfernung der Benzoesäure gewaschen, wobei die Waschflüssigkeiten verworfen werden.
Die wässrige Schicht wird angesäuert und erschöpfend mit Äthyläther extrahiert, bis der Kupferacetattest auf die Gegenwart von Tetrazol in der wässrigen Schicht negativ verläuft. Die Atherlösung wird eingedampft, und der Rückstand wird aus siedendem Wasser (3 ml/g Rückstand) umkristallisiert, wobei mit Aktivkohle entfärbt und während des Fortschreitens der Kristallisation gerührt wird. Man erhält 33,7 g (Ausbeute 95 /o) festes 5-(3-Hydroxyphenoxy)- I H-tetr ol mit einem Schmelzpunkt von etwa 141-1430 C.
Beispiel 9 5-(3 -Hydroxyphenoxy)- 1H-tetrazol-Natriumsalz
Ein Gemisch aus 35 g 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol, 12 g Natriumcarbonat, 3 g Entfärbungskohle (Darco G60), 300 ml Acetonitril und 15 ml Wasser wird etwa 21/2 Stunden zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch einen erwärmten Trichter abfiltriert und abgekühlt. Der sich abscheidende, nahezu farblose Niederschlag wird abfiItriert, mit Acetonitril gewaschen, getrocknet und als Dihydrat des Natriumsalzes von 5-(3-Hydrnxyphenoxy)-1H-tetrazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 130-135 identifiziert. Man erhält 35 g Substanz.
Beispiel 10 5- (3-Hydroxyplienoxy)- 1H-tetrazol-Calciumsalz
Eine Lösung von 35 g 5-(3-Hydroxyphenoxy)-lH-tetrazol in 200 ml Wasser wird mit Calciumcarbonat neutra3i- siert, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der sirupartige Rückstand wird mit Äthyläther verrieben, wodurch er sich verfestigt. Die farblose feste Substanz wird abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet Sie wird als Monohydrat des Calciumsalzes von Hydroxyphenoxy)-lH-tetrazol mit einem Schmelzpunkt von über 250 C identifiziert.
Beispiel 11 5-(3-Hydroxyphenoxy)-lH-tetrazol-Ammoniumsalz
Eine Lösung von 10 g 5-(3-I-{ydrox) phenoxy)-1H-tetrazol in 100 ml Acetonitril wird mit 4,0 m konzentriertem Ammoniumhydroxyd versetzt. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, um die Kristallisation zu Ende zu führen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 10,8 g des Ammoniumsalzes von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1H-tetrazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 145-1480 C.
Process for the preparation of a substituted tetrazole and its use as a sweetener
The invention relates to a process for the preparation of a new 5-substituted tetrazole and non-toxic, physiologically acceptable salts thereof, and to their use as a sweetener.
For many years, synthetic sweeteners have played an important role in the diet of people who, such as diabetics, are forced to limit their sugar intake. More recently, a much larger group of people have become aware of synthetic sweeteners because of the emphasis placed on a low calorie diet in the treatment of obesity. However, there are relatively few technically produced substances that have a sweet taste. The compounds of the class of synthetic sweeteners currently on the market include u. a. Sodium cyclamate, saccharin, and combinations thereof.
Saccharin, which is probably one of the oldest known sugar substitutes, has an intense sweet taste. when it is in pure form.
However, when this compound is used in effective amounts it leaves a very bitter aftertaste. Therefore, although saccharin itself is useful, the search for better sugar substitutes continued.
As a result of the search for a sugar substitute superior to saccharin, a new compound, sodium cyclamate, was found which has the advantage of leaving a less bitter aftertaste in the consumer's mouth. Sodium cyclamate, however, is only about 11io as sweet as saccharin (on a comparable basis) and its production is relatively difficult. In its pure state, sodium cyclamate cannot therefore compete with saccharin on the market.
Efforts were therefore made to find a new and better sugar substitute which is free from the disadvantages of the synthetic sweeteners used to date.
The present invention relates to a process for the preparation of 5- (3-hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole of the formula I.
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and its non-toxic, physiologically acceptable, water-soluble salts, which are characterized in that 5- (3-acyloxyphenoxy) - 1H-tetrazole is hydrolyzed and 5- (3-IIydroxyphenoxy) 1H-tetrazole as such or in the form of its nontoxic, physiological acceptable, water-soluble salts isolated.
The invention also relates to the use of the 5- (34iydroxyphenoxy) -1H-tetrazole of the formula I and / or a non-toxic, physiologically acceptable, water-soluble salt of this compound as a sweetener, prepared by the process according to the invention.
A compound which is closely related to the compound prepared by the process according to the invention, namely 5-phenoxy-1H-tetrazole and processes for their preparation are described in the following references:
E. Grigat et al., Chem. Ber., 98, 3777 (1965); Martin et al., Angew. Chem., Internat. Edit., 4, 73, (1965); and Belgian Patent 665,681 (published October 18, 1965). The use of this compound as an intermediate for the preparation of pharmacologically active compounds is the only usefulness mentioned in the prior art.
Non-toxic, physiologically acceptable water-soluble salts which are prepared by the process of the invention include, inter alia. a. the sodium, calcium and ammonium salts.
The 5- (3-IIydroxyphenoxy) -1H-tetrazole is surprisingly about 200 ml as sweet as sucrose. Both this new compound itself and its non-toxic, physiologically acceptable, water-soluble salts are commercially useful as sugar substitutes or synthetic sweeteners. The disadvantages and limitations associated with the use of synthetic sweeteners developed to date do not arise.
Surprisingly, it has been found that 5- (3-hydroxyphenoxy) -lH-tetrazole and its non-toxic, water-soluble, physiologically acceptable salts alone or in combination with other materials for administration to living beings have a pleasantly sweet taste, without leaving a bitter aftertaste at the same time . The compounds are therefore suitable for sweetening substrates that are to be consumed by living things, in particular foods, for which purpose an effective amount of 5- (3-hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole and / or a non-toxic, soluble one is added to the substrates , physiologically acceptable salt added.
The physiological mechanism on the basis of which the compounds prepared by the process according to the invention show a sweet taste has not yet been clarified. Apparently there is no logical basis for determining the effect of structural changes in chemical compounds, which is why the compound must be made and tested for its taste. It was found here that even minor structural changes completely eliminate the sweet taste.
The following table shows the taste of various 5-aryloxy-1H-tetrazoles with different substituents:
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Rl taste 3-COOH tasteless 3OOCH3 tasteless 3-CO0C2H5 tasteless SCO0 (:
: 2Hs tasteless 3-CONH2 bitter 3-CONHCH3 bitter 3-C6H5CH2O tasteless Rt taste C5II5cH20 tasteless 2-tert.-butyl tasteless 4 tert-butyl tasteless 3-tert.-butyl bitter 2CH3 tasteless 3-CH3 tasteless 4CH3 tasteless 3-C2Hs tasteless 4-C2Hs tasteless 3XH3O tasteless 4-CH30 tasteless tasteless 3-C1 tasteless tasteless 4-Br butter 3-CH3CONH bitter 4-CH3CONH bitter 3,5-di-CH3 tasteless 3, 4-di-CH3
bitter H very weakly sweet 3-OH very sweet 3-OH Na salt very sweet 3-OH Ca salt very sweet 3-OH. NH4 salt very sweet
A number of compositions of matter have been prepared and tested to find the best and most acceptable values for use of
5- (3-Hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole and its non-toxic salts in connection with various substances for animal and human consumption. The following preparations may serve as an explanation.
example 1
One teaspoon of a 0.0150% aqueous solution of 5- (3-hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole was added to a cup of coffee (180 ml). It was found that the aqueous solution mixed well with the coffee. In the taste test, it was found that the sweetness was equivalent to that of coffee sweetened with a teaspoon of sugar.
Example 2
One teaspoon of a 0.0150% aqueous solution of 5- (3-hydroxyphenoxy) -1H-tetrazoil was added to a glass of cold tea. As in Example 1, it was again found that this produces a sweet taste which is equivalent to that obtained with a teaspoon of sugar (sucrose).
Example 3
Freshly cut grapefruit was sweetened to taste with a 0.5880% aqueous solution of 5- (3-hydroxyplleno-1H-tetrazole). The sweet taste obtained was practically no different from that obtained with a teaspoon of sugar.
Example 4
A bowl full of a commercially available dry breakfast dish and milk was sweetened to taste with a 0.5880% aqueous solution of 5- (3-hydroxyphenoxy) -lH-tetrazole. The sweetness of the resulting spices was very similar in taste to that when used of sugar and no aftertaste was observed.
Example 5
Brown chocolate cakes were made, replacing half a cup of sugar with a tablespoon of a 50% above aqueous solution of 5- (3-hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole sodium salt in the recipe. The baked product exhibited a pleasantly sweet taste of the same strength as that produced by the sugar.
Example 6
A lemon-flavored sparkling water was prepared containing 0.0450 / o 5- (3-hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole as a sweetener. The drink obtained showed a pleasant taste which was comparable to that obtained when using 0.21 50/0 calcium cyclamate as a sweetener.
The above illustrative examples were repeated using a range of products that are normally sweetened. In each case, it was found that the product obtained had a sweet taste characteristic of that of sucrose. The dosage was between 10 and 100 mg / 100 g of the normally sweetened material, depending on the intended use. The term substances for consumption by living beings, as used herein, includes dry substances as well as aqueous solutions.
The term also includes water itself.
The compositions according to the invention are usually used for human consumption. In some cases, however, they can be made for living beings other than humans for a variety of reasons.
The compounds according to the invention can also be combined with other sugar substitutes for various reasons and for various purposes. So you can combine 5- (3-Hydroxypllenoxy) -lH-tetrazole and salts thereof with saccharin and / or sodium cyclamate or with maltol. The tetrazole compounds according to the invention are suitable for both calorie-containing and calorie-free materials.
Caloric materials include foods for humans and animals that have nutritional or caloric value. Calorie-free substances include e.g. B. Food supplements such as vitamins and the like. The invention is useful in connection with all such materials.
The preparation of 5- (3-hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole is carried out as the method described by E. Grigat et al., Chem. Ber., 98, 3777 (1965). A mixture of a cyanogen halide, for example cyanogen bromide, sodium azide and a resorcinol monoester, in which one of the hydroxyl groups of resorcinol is protected by an acyl group, is allowed to react in water. Suitable protecting acyl groups include i.a.
the acetyl, benzoyl, 2,4-dinitrobenzoyl and 3,4 dichlorobenzoyl groups.
The reaction mixture obtained is then subjected to hydrolysis to remove the acyl group, expediently by adjusting the pH to a strongly basic value and refluxing it for about 1-3 hours. The hydrolysis mixture is acidified, the mixture is extracted exhaustively with ether, and the combined ether extracts are evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from boiling water to give 5- (3-hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole
But you can also isolate the 5- (3-acyloxyphenoxy) -lH-tetrazole initially formed by acidifying the reaction mixture with an aqueous acid, for example 6N aqueous hydrochloric acid, cooling overnight and filtering off the crystalline product.
The acyloxy compound is hydrolyzed under basic conditions to remove the acyl group. The acidification and the separation of the hydroxyphenoxytetrazole is then carried out as described above.
The term water-soluble salts, as used herein, includes salts such as are obtained with substances containing cations which are sufficiently basic for the reaction with 5- (3-hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole with salt formation. As far as inorganic substances are concerned, it has been found that the sodium, calcium and ammonium cations are most suitable for salt formation. This applies in particular, taking into account the toxic effect of the compounds as well as the economy.
That the salts of 5- (3-hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole formed with the above-mentioned inorganic cations are sufficiently water-soluble, results from their ability to form aqueous solutions at room temperature that contain up to about 25 / o of the sodium or Ammonium salt and up to about 500 / o of the calcium salt. It should also be pointed out that the compounds according to the invention, since they have an acidic character, react with organic bases whose basicity is sufficient to form salts. For example, the compounds according to the invention also react with amines or alkaloids.
The d-3-methyl-4-dimethyl-amino-1,2-diphenyl-2-propionoxybutane salt of 5- (3-hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole (m.p. 167-168 ° C.) may be mentioned as an individual example. In contrast to the free propionoxybutane base, this salt is not bitter. The term salts, as used herein, thus includes the combination of inorganic and organic cations with the defined tetrazole.
The following examples illustrate the preparation of the compounds useful in the context of the invention.
Example 7 5- (3 hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole
A mixture of 75 ml of chloroform, 9 g of resorcinol monoacetate and 6.15 g of cyanogen bromide, which is kept at a temperature of about 0-5 ° C., is mixed with 5.9 g of triethylamine within about 15 minutes.
A solution of 3.8 g of sodium azide in 50 ml of water is quickly added to the mixture thus obtained without further cooling. The reaction mixture is then stirred for about 2 hours and then acidified with excess 6N aqueous hydrochloric acid. The chloroform layer is separated and the aqueous layer is extracted twice with 50 ml of ether each time. The combined chloroform layer with the ether extracts is dried and evaporated in vacuo. The remaining solid residue is recrystallized from aqueous ethanol and gives a crystalline product with a melting point of about 100-1020 ° C., which is identified by analysis as 5- (3-acetoxyphenoxy) -1H-tetrazole.
2 g of 5- (3-acetoxyphenoxy) -lH-tetrazole are heated with excess aqueous sodium hydroxide solution for about an hour. The hydrolysis mixture is cooled and acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid. The mixture obtained is extracted with several volumes of ether. The combined ether extracts are evaporated to dryness in vacuo.
The residue is recrystallized from water and gives 1.5 g of crystalline 5- (3-EIydroxyphenoxy) -1EI-tetrazoI with a melting point of about 141-143 C.
Example 8 5- (3-Hydroxyphenoxy) -1H-tetrazoI
A mixture of 32.0 g of bromine and 15 ml of water in a round-bottom flask equipped with a Rüllrer, reflux condenser, thermometer and dropping funnel is mixed with a solution of 10.4 g of sodium cyanide in 50 mg of water, the addition being made so that the temperature of the mixture remains at around 20-30 ° C. After adding a solution of about 42.8 g of resorcinol monobenzoate in 100 mol of chloroform, the reaction mixture is cooled to 0-5 ° C. in an ice bath, and 20.2 g of triethylamine are added dropwise, the temperature being kept at 0-5 ° C.
A solution of 13.0 sodium azide in 100 ml of water is then rapidly added dropwise with stirring, the temperature of the reaction mixture being allowed to rise to about 400 ° C., and stirring is continued for 30 minutes after the addition is complete. The mixture is made alkaline with the aid of sodium carbonate. The reaction flask is connected to a Dean Stark collection trap and the reaction mixture is refluxed with stirring for about 2-3 hours to remove the chloroform and saponify the benzoic acid ester. The mixture is cooled, acidified with cold concentrated aqueous hydrochloric acid, and washed three times with 150 ml of benzene each time to remove the benzoic acid, the washing liquids being discarded.
The aqueous layer is acidified and extracted exhaustively with ethyl ether until the copper acetate test for the presence of tetrazole in the aqueous layer is negative. The ether solution is evaporated and the residue is recrystallized from boiling water (3 ml / g residue), decolorizing with activated charcoal and stirring as the crystallization proceeds. 33.7 g (yield 95%) of solid 5- (3-hydroxyphenoxy) - I H-tetrol with a melting point of about 141-1430 ° C. are obtained.
Example 9 5- (3-Hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole sodium salt
A mixture of 35 g of 5- (3-hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole, 12 g of sodium carbonate, 3 g of decolorizing charcoal (Darco G60), 300 ml of acetonitrile and 15 ml of water is refluxed for about 21/2 hours. The reaction mixture is then filtered off through a heated funnel and cooled. The almost colorless precipitate which separates out is filtered off, washed with acetonitrile, dried and identified as the dihydrate of the sodium salt of 5- (3-hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole with a melting point of about 130-135. 35 g of substance are obtained.
Example 10 5- (3-Hydroxyplienoxy) -1H-tetrazole calcium salt
A solution of 35 g of 5- (3-hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole in 200 ml of water is neutralized with calcium carbonate, filtered and concentrated in vacuo. The syrupy residue is triturated with ethyl ether, whereby it solidifies. The colorless solid substance is filtered off, washed with ethyl ether and dried. It is identified as the monohydrate of the calcium salt of hydroxyphenoxy) -lH-tetrazole with a melting point of over 250.degree.
Example 11 5- (3-Hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole ammonium salt
A solution of 10 g of 5- (3-I- {ydrox) phenoxy) -1H-tetrazole in 100 ml of acetonitrile is mixed with 4.0 M concentrated ammonium hydroxide. The solution is cooled in an ice bath to complete the crystallization. The crystalline product is filtered off and dried. 10.8 g of the ammonium salt of 5- (3-hydroxyphenoxy) -1H-tetrazole with a melting point of about 145-1480 ° C. are obtained.