DE2134672A1 - Acetylsalicyclic acid tris salt - with improved solubility and absorption - Google Patents
Acetylsalicyclic acid tris salt - with improved solubility and absorptionInfo
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Abstract
Description
Wasserlösliches Acetylsalicylsäuresalz, dessen Herstellung, Zubereitung und Anwendung. Water-soluble acetylsalicylic acid salt, its manufacture, preparation and application.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ein neues, wasserlösliches Acetylsäuresalz, nämlich das Salz der Acetylsalicylsäure Tris(hydromethyl)-amino-methan der nachfolgenden Konstitution: dessen Herstellung, Zubereitung und Anwendung.The present invention includes a new water-soluble one Acetyl acid salt, namely the salt of acetylsalicylic acid Tris (hydromethyl) -amino-methane of the following constitution: its manufacture, preparation and use.
Es ist bekannt, daß die Acetylsalicylsäure sehr leicht hydrolytisch in die Salicylsäure und Essigsäure gespalten wird.It is known that acetylsalicylic acid is very easily hydrolytic is split into salicylic acid and acetic acid.
Es ist weiterhin bekannt, daß die Acetylsalicylsäure in Wasser sehr wenig löslich ist (1 : 300), dadurch wird die Acetylsalicylsäure nur mehr langsam resorbiert, sie muß in höheren Dosen verbreicht werden, um die gute Wirkung als Analgeticum bei den verschiedenen Schmerzzuständen, insbesondere der Behandlung rheumatischer Schmerzzuständen, entfalten zu können.It is also known that acetylsalicylic acid in water is very is sparingly soluble (1: 300), so the acetylsalicylic acid is only slow absorbed, it must be administered in higher doses in order to be effective than Analgesic for various painful conditions, especially treatment rheumatic pain conditions.
Es war daher schon immer ein erstrebenswertes Ziel der Forschung gewesen, in der Acetylsalicylsäure in Wasser leicht lösliche Salze zu gewinnen, um die analgetische Wirkung der Acetylsalicylsäure durch rasche Resorption zu steigern.It has therefore always been a desirable goal of research to in the acetylsalicylic acid in water to win easily soluble salts to the analgesic To increase the effect of acetylsalicylic acid through rapid absorption.
Ein gewisser Erfolg konnte durch Herstellung der analgetischen Brausepulver, die neben Acetylsalicylsäure Natriumbicarbonat und organische Säuren enthalten, erreicht werden. Jedoch ist das Trinken großer Mengen Flüssigkeit unangenehmen und für die Behandlung chronischer Schmerzzustände wegen Zuführung großer Mengen von Natriumionen nicht unbedenklich.A certain degree of success was achieved through the production of the analgesic effervescent powder, which contain sodium bicarbonate and organic acids in addition to acetylsalicylic acid, can be achieved. However, drinking large amounts of fluids is uncomfortable and uncomfortable for the treatment of chronic pain conditions due to the supply of large amounts of Sodium ions are not harmless.
Ls wurde bereits wiederholt versucht, die Acetylsalicylsäure in die Alkali- und Erdalkalisalze zu überführen. Diesbezüglich sind verschiedene Arbeitsmethoden vorgeschlagen worden.Ls has already been tried repeatedly to convert the acetylsalicylic acid into the To transfer alkali and alkaline earth salts. There are different working methods in this regard has been proposed.
biese haben sich allerdings verren der leichten Hydrolysemöglichkeiten der Acetylsalicylsäure sowie der langwierigen und kostspieligen Arbeitsmanipul tionen in die Technik nicht einführen lassen. Salze der Acetylsalicylsäure mit organischen Basen sind euch nicht bekannt geworden. Das liegt daran, daß auch die organischen Basen die Acetylsalicylsäure, insbesondere in organischen Lösungsmitteln, sehr leicht hydrolysiren.However, these have lost the easy hydrolysis options the acetylsalicylic acid and the lengthy and costly Arbeitsmanipul functions not be introduced to the technology. Salts of acetylsalicylic acid with organic Bases are not known to you. That's because the organic too Bases acetylsalicylic acid very easily, especially in organic solvents hydrolyze.
Es wurde nun die überraschende Beobachtung gemacht, daß die Acetylsalicylsäure mit Tris(hydroxymethyl)-amino-methan in molaren Verhältnissen nachfolgende Formel ausgezeichnet kristallisierende Salze in praktisch quantitativer Ausbeute ergibt. Diese Salze haben einen angenehmen, schwach bitteren Geschmack. Sie werden bereits auf der Zunge momenten resorbiert. 1 g ist in 1 ml wasser bei gewöhnlicher Temperatur glatt löslich, PH der Lösung beträgt 7 - 7,2, je nach Konzcntrt tion.The surprising observation has now been made that acetylsalicylic acid with tris (hydroxymethyl) amino methane in molar ratios using the formula below gives excellent crystallizing salts in practically quantitative yield. These salts have a pleasant, slightly bitter taste. They are reabsorbed in moments on the tongue. 1 g is readily soluble in 1 ml of water at normal temperature, the pH of the solution is 7 - 7.2, depending on the concentration.
Die Herstellung dieser Salze ist einfach und kann manigfaltig variiert
werden. So kann man Acetylsalicylsäure mit Tris(hydroxym thyl)amino-methan in molaren
Verhältnissen mischen. In
Es i-t überraschend, daß zur Herstellung dieses erfindungsgemäßen Salzes nur geringe Mengen anorganischer Lösungsmittel notwendig sind und daß diese Mittel zuruckgewonnen werden können.It is surprising that for the production of this invention Salt only small amounts of inorganic solvents are necessary and that these Funds can be recovered.
Man kann jedoch auch direkt wässrige Lösungen des erfindungsgemäßen
Salzes erhalten, wenn Tris(hydroxymethyl)-amino-methan zuerst in Wasser gelöst wird
und die zur Salzbildung berechnete Menge an Acetylsalicylsäure eingetragen wird.
Durch die Salzbildung tritt vollständige Lösung ein. Andererweits ist es auch möglich,
die Acetylsalicylsäure mit Tris(hydroxymethyl)-aminomethan in molarer Menge zu mischen,
mit wenig Wasser zu befeuchten, so daß auch hicr Salzbildung eintritt. Es ist deswegen
ein erweitertes und ableitbares Kennzeichen der vorliegcnden Erfindungen, daß auch
Gemische von Tris(hydroxymethyl)-aminomcthan und Acetylsalicylsaure in
Die vorliegende Erfindung der Bildung leicht wasserlöslicher und insbesondere kristalliner Salze der Acetylsalicylsäuren Tris(hydroxymethyl)-amino-methans ist durchaus überraschend und war in keiner Weise vorherzusehen gewesen, wenn man bedenkt, daß die Salicylsäure infolge der zwei sauren Gruppen, tinte Phenol- und einer 2-Carboxygruppe, mit organischen Basen viel leichter kristalline Salze zu geben vermag, als die Acetylsalicylsäure, die schon bei Umkristallisation mehr oder weniger stark hydrolysiert wird, Die Salicylsäure vermag jedoch mit Tris (hydroxymethyl )-amino-methan zwar wasserlösliche Salge zu geben, diese sind Jedoch nicht kristallin, hygroskopisch und durch keine Arbeitsmethoden in eine kristalline Beschaffenheit zu bringen. Aus diesen Gründen konnten kristalline und unbegrenzt haltbare Salze zwischen Acetylsalicylsäure und Tris(hydroxy methyl)-amino-methan uch vom Fachmann nie vorausgesehen oder gar erwartet werden.The present invention of the formation of readily water-soluble and in particular crystalline salts of acetylsalicylic acids is tris (hydroxymethyl) amino methane quite surprising and could not have been foreseen in any way if you consider that salicylic acid due to the two acidic groups, ink phenolic and a 2-carboxy group, with organic bases much more easily crystalline salts able to give than acetylsalicylic acid, which is already more when recrystallized or is less hydrolyzed, but the salicylic acid can work with tris (hydroxymethyl ) -amino-methane to give water-soluble salts, but these are not crystalline, hygroscopic and by no working methods in a crystalline nature bring to. For these reasons, crystalline and indefinitely stable salts could be used between acetylsalicylic acid and tris (hydroxymethyl) -amino-methane uch by a specialist never be foreseen or even expected.
Die vorliegende Erfindung stellt deshalb dank der so günstigen physikalischen Sigensehaften der neuen Verbindung eine unerwartete und nicht vorausschaubare Überraschung dar. Durch diese günstigen physikalischen Eigenschaften ergeben sich naturgemäß auch überaus vorteilhafte pharmakodynamische Eigenschaften, die eine wesentliche B-reicherung und Ergänzung therapeutischer Maßnahmen ergeben.The present invention therefore represents thanks to the so favorable physical Characteristic of the new connection an unexpected and unforeseeable surprise These favorable physical properties result naturally also extremely beneficial pharmacodynamic properties, which are an essential B-enrichment and supplementation of therapeutic measures result.
Ein weiteres Kennzeichen der Erfindung ist folglich die Anwendung als Therapeutikum, insbesondere zur Beeinflussung von Schmerzen jeglicher Genese, vor allem chronischer Schmelzzustände, die von der Salicyl- und Acetylsäuretherapie bekannt sind.A further characteristic of the invention is consequently the application as a therapeutic agent, especially for influencing pain of any origin, especially chronic enamel conditions, those of the salicylic and Acetic acid therapy are known.
Es soll zunächst einmal die pharmakologische Überlegenheit des neuen Acetylsalicylsauren Tris(hydroxymethyl)-amino-methans gezeigt werden.First of all, the pharmacological superiority of the new one is supposed to be Acetylsalicylic acid tris (hydroxymethyl) -amino-methane are shown.
Toxizität: Es wurden weiße Mäuse im Gewicht von 18 bis 21 g verwendet.Toxicity: White mice weighing 18 to 21 g were used.
Acetylsalicylsäure als Vergleichssubstanz wie die erfindungsgemäße substanz acetylsalicylsaures Tris(hydroxymethyl)-amino-methan wurden wurden in 2/olgem Gummi Acalia oral durch Schlundsonde verabreicht.Acetylsalicylic acid as a comparison substance such as that according to the invention Substance acetylsalicylic acid tris (hydroxymethyl) -amino-methane were used in 2 / olgem Gum Acalia administered orally by gavage.
Die Auswertung erfolgte nach der Methode von V.T. Lichtfield und F. Wilcoxon (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeuties Vol. 96 S. 99 (1949). Als DL50 wurden ermittelt in mg/kg Maus oral Acetylsalicylsäure 956 Acetylsäure-Tris(hydroxymethyl)-amino-methan 1790 Die erfindungsgemäße neue Verbindung i;-;t also ungiftiger als Acetylsalicylsäure.The evaluation was carried out according to the method of V.T. Lichtfield and F. Wilcoxon (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeuties Vol. 96 p. 99 (1949). The DL50 determined in mg / kg mouse oral acetylsalicylic acid 956 acetylic acid-tris (hydroxymethyl) -amino-methane 1790 The new compound according to the invention i; -; t is therefore less toxic than acetylsalicylic acid.
Analgetische und antiphlogistische Wirkung.Analgesic and anti-inflammatory effects.
Die analgetische Wirkung wurde nach der Methode von L.O. Randall und J.J. Salitto (Arch. Int. Pharmacodyn. 3, 409 - 419 (1957) bestimmt. Die Schmerzerzeugung erfolgt mit 0,1 ml einer 20 igen Brewer's Hofesuspension in destilliertem Wasser.The analgesic effect was measured according to the method of L.O. Randall and J.J. Salitto (Arch. Int. Pharmacodyn. 3, 409-419 (1957)). The production of pain takes place with 0.1 ml of a 20 igen Brewer's farm suspension in distilled Water.
Die Testsubstanzen wurden durch Schlundsonde in Wassersuspension (Acutylsalicylsäure = Asfrin) bzw. die erfindungsgemäße Substanz in Wasser gelöst. Volumen des Wassers 10 ml/kg Ratte.The test substances were placed in water suspension (acutylsalicylic acid = Asfrin) or the substance according to the invention dissolved in water. Volume of water 10 ml / kg rat.
Versuchstiere Ratten.Experimental animals rats.
Dic Zuführung der analgetischen Testsubstanzen erfolgtc 45 Minuten nach Applikation der Hefe suspension. Die Schmerzlinderung wurde 1, 2, 4 und 6 Stunden nach Zuführung der analgetischen Körpcr mit einem Analgesiemeter registriert und die ED50 bestimmt.The analgesic test substances are added for 45 minutes after application of the yeast suspension. The pain relief was 1, 2, 4 and 6 hours after the analgesic bodies have been fed in, they are registered with an analgesia meter and the ED50 determines.
Die antiphlogistische Wirkung wurde durch Ödemerzeugung mittels Injektion von 0,1 ml einer 1%igen Lösung von Carrageenin in destilliertem Wasser nach bekannten Methoden bestimmt.The anti-inflammatory effect was due to the production of edema by injection of 0.1 ml of a 1% solution of carrageenin in distilled water according to known Methods determined.
Aspirin wurde in einer 1%igen Carboxymethylcellulose in destilliertem Wasser, Tris(hydroxymethyl)-amino-methan in Wasser gelöst durch Schlundsonde 45 Linuten vor der Injektion des Carrageen verabreicht. Es wurde die ED50 alsdann bestimmt.Aspirin was distilled in a 1% carboxymethyl cellulose Water, tris (hydroxymethyl) -amino-methane dissolved in water through a pharynx 45 Linuten administered before the injection of the carrageenan. The ED50 was then determined.
Diese bezieht sich für eine jede Substanz 3 3/4 Stunde nach Verabreichen derselben.This applies to each substance 3 3/4 hours after administration the same.
Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse an.The following table shows the results.
Versuchstiere Ratten.
Recorption: Fiir den Resorptionsnachweis wurden zwei normale, gesunde "beagle" Wunde verwendet. Der eine erhielt in einer Kapsel 500 mg Acetylsalicylsäure (Aspirin), der andere 500 mg in einer Kapsel Tris(hydroxymethyl)-amino-methan. Nach Intervallen von 10, 15, 30 und 60 Minuten wurden aus der Vene Blut entnommen und der Gehalt von Salicylsäure mittels lerrinitrat bestimmt.Absorption: For the proof of absorption, two normal, healthy "beagle" wound used. One received 500 mg of acetylsalicylic acid in a capsule (Aspirin), the other 500 mg in a capsule tris (hydroxymethyl) -amino-methane. To Blood was drawn from the vein and at intervals of 10, 15, 30 and 60 minutes the content of salicylic acid is determined by means of lerrin nitrate.
Dic nachfolg:nde Tebelle gibt die Lrgebnisse an, wobei die Salicylsäure
in | G mma pro mg ml Blut angegeben ist.
Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse an.
In einer weiteren Versuchsreihe nahmen drei Versuchspersonen Dosen von 2 g Tris(hydroxymethyl)-amino-methan als Pulver in Einzeldosis direkt oral ein, ohne dß irgendwelche Magenbeschwerden oder Unverträglichkeiten (an fünf aufeinanderfolgenden T gen) auftreten, ährend solche nach Einnahme von Acetylsalicylsäure in solch hoher Dosierung immcr konstatiert werden.In a further series of experiments, three test subjects took doses of 2 g tris (hydroxymethyl) -amino-methane as powder in a single dose directly orally, without any stomach discomfort or intolerance (on five consecutive T gen) occur, while those after ingestion of acetylsalicylic acid in such high dosage can always be noted.
vie neue erfindungsgemäße Verbindung kEnn nun bei r'er Behandlung verschiedener Schmcrzzustände, insbesondere rheumatischer Schmerzen, in Porm von Pulvern, Tabletten Dragees, in Kapseln peroral nch konventioneller Art, verabfolgt werden.many new compounds according to the invention can now be found on treatment various states of pain, especially rheumatic pain, in the form of Powders, tablets, coated tablets, in capsules orally in the conventional way will.
Durch die besonders gute Wasserlöslichkeit und den nur schwach bitteren Geschmack, der sogar angenehm ist, ergeben sich für ein Analgetikum auch besonders vorteilhafte Zubereitungen und Zuführungsformen. So kann die erfindungsgemäße Verbindung lls Pulver aromatisiert werden, in rorm von Pulvergemischgetranken der verschiedenen Art, wie Fruchtsäften, aber auch Kaffee oder sowie/ Tee, /Bier, Likören usw. zugefügt und aufgelöst werden.Due to the particularly good solubility in water and the only slightly bitter Taste that is even pleasant also result particularly for an analgesic advantageous preparations and delivery forms. Thus, the compound according to the invention Can be flavored as powder, in the form of mixed powder beverages of the various Kind, like fruit juices, but also coffee or as well as / tea, / beer, liqueurs etc. added and be resolved.
Kopfschmerzen und ähnliche Schmerzen verschwinden sofort.Headaches and similar pains go away immediately.
Solche pulverförmigen Zuführungsformen eignen sich besonders für solche Fälle, bei denen quälend auftretende Schmerzen sofort zum Verschwinden gebracht werden sollen.Such powdery feed forms are particularly suitable for such Cases in which excruciating pain disappeared immediately should be.
Durch die neue erfindungsgemäße Verbindung wird also eine wertvolle Bereicherung der Arzneimittelverwendung erzielt.The new compound according to the invention thus becomes a valuable one Enrichment of drug use achieved.
Die Her--tellung und Zubereitung in Pulvern, Dragees, Tabletten, Kapseln, Zuckerbonbons (Retard-Formen)und dergleichen kenn nach konventionellen Metoden unter Mithilfe konventioneller geeigneter, inerter Träger und Hilfsmittel erfolgen.The manufacture and preparation in powders, coated tablets, tablets, capsules, Sugar candies (sustained release forms) and the like know conventional Methods with the help of conventional suitable, inert carriers and aids take place.
Die vorliegende erfindungsgemäße Verbindung kann aber auch in Form von Zuckersirups, Fruchtgetränken und dergl. Anwendung finden. Hierbei i--t es zweckmäßig, daß die Zubereitung solcher gestufter, löslicher Formen direkt vor Gebrauch als Arzneimittel erfolgt. In einem solchen Falle wird z.B. die erfindungsgemäße Substantz in der gewünschten Dosis in geeigneten Packungen abgefüllt.However, the present compound according to the invention can also be in the form of sugar syrups, fruit drinks and the like. Use. Here it is advisable to that the preparation of such graded, soluble forms immediately before use as Drug takes place. In such a case, for example, the substance of the present invention filled in the desired dose in suitable packs.
Auch für Injektionszwecke ist die vorliegende erfindungsgemäse Verbindung geeignet. Zweckmäßig wird das neue Salz vor Gebrauch in sterilem Wasser gelöst und vordosiert parenteral einvfrleibt.The present compound according to the invention is also suitable for injection purposes suitable. The new salt is expediently dissolved in sterile water before use pre-dosed parenterally incorporated.
Durch die gute Haltbarkeit und die ausgezeichnete Resorptionsbedingungen ergeben sich manigfaltige Zubereitungs- und Zuführungs formen. In dieser Hinsicht soll der Erfindung keine Beschränkung auferlegt Werden.Due to the good durability and the excellent resorption conditions there are various forms of preparation and delivery. In this regard No limitation should be imposed on the invention.
Als Dosis können 50 mg bis 5 g täglich gewählt werden. riese Mengen können als alleiniger Wirkstoff vorliegen, aber auch in Kombinationen mit anderen Wirkstoffen, so daß als weiteres Kcnnz ich.n der Erfindung die Kombinationsmöglichkeit des neuen erfindungsgemäßen Salzes mit anderen Wirkstoffen, wie Schmerzstillungsmitteln und Beruhiyungsmitteln der verschiedenen Art zu betrachten ist.A dose of 50 mg to 5 g per day can be selected. huge amounts can be present as the sole active ingredient, but also in combinations with others Active ingredients, so that as a further feature of the invention the possibility of combination of the new salt according to the invention with other active ingredients, such as pain relievers and tranquilizers of various kinds are to be considered.
Ohne die Erfindung einzuschränken, sollen inige Beispiele der Herstellung und Zubereitung derselben gegeben werden.Without limiting the invention, some examples of the production are intended and preparation of the same.
Bcispiel 1 : Tris(hydroxymetyl)-amino-methan - Acetylsalicylsäure.Example 1: Tris (hydroxymetyl) amino methane - acetylsalicylic acid.
19 g (1 g Überschuß !) Acetylsalicylsäure werden mit 12 g Tris(hydroxymethyl)-amino-methan vermischt. Nun werden unter Rühren 30 ml 95%iger Methanol zugefügt. Es löst sich alles auf und nach weiterem Riihren fallen schlagartig farblose Kristalle aus. Lian überläßt das Gsnze 1 bis 2 Stunden sich selbst und verdünnt alsdann mit 30 bis 40 ml Diäthyläther. Es entsteht ein dicker Kristallbrei farbloser Nadeln, die nach einstjindigem Stehen abgesaugt, mit Äther gewaschen und bei 30 bis 50°C getrocknet werden.19 g (1 g excess!) Of acetylsalicylic acid are mixed with 12 g of tris (hydroxymethyl) amino methane mixed. 30 ml of 95% strength methanol are then added with stirring. It dissolves everything on and after further stirring suddenly precipitates colorless crystals. Lian leaves the whole for 1 to 2 hours and then dilutes with 30 to 40 ml of diethyl ether. The result is a thick crystal paste of colorless needles, which after Once standing, suctioned off, washed with ether and dried at 30 to 50 ° C will.
Ausbeute 28 g. Fp.: 84/860C.Yield 28g. M.p .: 84 / 860C.
Umkristallisation: lo g des Rohproduktes werden ohne Erwärmung in ca 10 ml Methanol gelöst. Daraufhin werden 15 ml Äther zugesetzt. Nach kurzer Zeit kristalisieren farblose Nadeln aus.Recrystallization: lo g of the crude product are converted into about 10 ml of methanol dissolved. Then 15 ml of ether are added. After a short time colorless needles crystallize out.
Fp.: 86/88°C. Ausbeute : 9 g.M.p .: 86/88 ° C. Yield: 9 g.
Bereits die Rohprodukte liegen in analysenreiner Beschaffenheit vor. 1 g lösen sich in 1 ml Wasser bei gewöhnlichcr Temperatur glatt Euf, PH 7,2, Volumen der Lösung auf 1 ml, pH 7.Even the raw products are analytically pure. 1 g dissolve smoothly in 1 ml of water at ordinary temperature, pH 7.2, volume of the solution to 1 ml, pH 7.
Die Lö. unUen sind also neutral. The lo. so we are neutral.
Eine 0,1%ige wässrige Lösung gibt Ferrichlorid einen fleischfarbenen Niederschlag.A 0.1% aqueous solution gives ferric chloride a flesh-colored Precipitation.
Aus wässrigen Lösungen wird durch Zusatz von Säuren Acetylsalicylsäure in perlglitzernden Kristallen gefällt.Acetylsalicylic acid is made from aqueous solutions by adding acids like in pearl glittering crystals.
Beispiel 2 : 19 g (Überschuß t) Acetylsalicylsäure und 12 g Tris(hydroxymethyl)-amino-methan werden miteinander gut verrieben. Daraufhin werden 10 ml Äthanol eingerührt. Es entsteht eine farblose, sirupöse Masse, die nach 30 Minuten Rühren mit 20 bis 30 ml Äther verrtihrt wird. Das Ganze erstarrt zu einem dicken Kristallbrei, der abgesaugt und getrocknet wird, Ep.s 88/900C, Ausbeute 28 g mit Eigenschaften wie Beispiel 1.Example 2: 19 g (excess t) acetylsalicylic acid and 12 g tris (hydroxymethyl) amino methane are well rubbed together. Then 10 ml of ethanol are stirred in. It the result is a colorless, syrupy mass, which after 30 minutes of stirring at 20 to 30 ml of ether is lost. The whole thing solidifies to a thick crystal pulp, which is sucked out and is dried, Ep.s 88 / 900C, yield 28 g with properties as in example 1.
Beispiel3 : 19-g Acetylsalicylsäure, 12 g Tris(hydroxymethyl)-amino-methan werden miteinander vrrrieben, dazu werden 20 ml destilliertes Wasser zugefügt, es- entsteht eine wässrige Lösung, die nach Verdünnen direkt, oder nach Zusatz von Alkohol und Äther zur Isolierung von Tris(hydroxymethyl)-amino-methan verwendet erden kann, odt:r aber durch Zusatz von Hilfsmitteln, wie Milchzucker und ähnlichen Hilfsmitteln zur Herstellung einer Tablettenmasse benutzt erden kann.Example 3: 19 g acetylsalicylic acid, 12 g tris (hydroxymethyl) amino methane are mixed together, 20 ml of distilled water are added to it, the result is an aqueous solution that can be diluted directly or after adding alcohol and ether can be used to isolate tris (hydroxymethyl) -amino-methane, odt: r but by adding aids such as milk sugar and similar aids can be used to produce a tablet mass.
Beispiel 4 : Kapseln Tris(hydroxymethyl)-amino-methan - 500 mg
Beispiel 5 : Briefchenpackung Tris(hydroxymethyl )-amino-methan 200 mg Es wird als Pulver möglichst luftdicht in Briefchen abgefiSllt und zum Auflösen in Getränken verwendet.Example 5: Tris (hydroxymethyl) amino methane 200 letter pack mg It is filled as a powder as airtight as possible in sachets and is ready to be dissolved used in beverages.
Beispiel 6 : Lutschtabletten
Ausführung : Die Mischung I. wird mit ca 50 bis 110 g II. befeuchtet und granuliert, evtl. kann von II. auch eine größere Menge verwendet werden. Ds Granulat wird bei max. 28°C getrocknet und alsfann mit der Lösung III. solange gleichmäßig vermischt, bis der Äther verdunstct ist. Es wird bei max. 280C getrocknet, mit IV vermischt und zu Lutschtabletten geprasst.Execution : The mixture I. is with approx. 50 to 110 g II. moistened and granulated, possibly a larger amount of II. can also be used will. The granulate is dried at a maximum of 28 ° C. and then mixed with solution III. mixed evenly until the ether has evaporated. It will be at max. 280C dried, mixed with IV and compressed into lozenges.
Beispiel 7 : Tabletten I. Tris(hydroxymethyl)-amino-methan 300 g Acetylsalicylsäure II. Amylum Maydis aut Solani So g (bei 350C vorher getrocknet) 1.000 Tabletten = ca 350 g Ausführung t I. und II. werden gemischt und brikettiert; daraufhin werden die Briketts durch ein Sieb Nr. 6 oder 7 zu Körnern gebrochen und mit mäßigem Druck zu Tabletten gepresst.Example 7: Tablets I. Tris (hydroxymethyl) -amino-methane 300 g of acetylsalicylic acid II. Amylum Maydis aut Solani So g (previously dried at 350C) 1,000 tablets = approx. 350 g version t I. and II. are mixed and briquetted; then be Break the briquettes into grains through a No. 6 or 7 sieve and apply moderate pressure pressed into tablets.
Stempeldurchmesser: 10 mm Tabletten form : bikonex. Stamp diameter: 10 mm Tablet shape: bikonex.
Beispiel 8 : ( Acidum Acetylsalicylicum 182 g I.Example 8: (Acidum Acetylsalicylicum 182 g I.
( Tris(hydroxymethyl)-amino-methan 120 g II. Spiritus Gelatinae 5 ; q.s III. Amylum Solani 48 g IV. Talcum 50 g 1.ooo Tabletten = ca. 400 g Die Mischung I.wird mit II.bef@uchtet, III. mit zugemischt, es wird granuliert, nötigenfalls mit Zusatz von mehr II. (Tris (hydroxymethyl) -amino-methane 120 g II. Spiritus Gelatinae 5 ; q.s III. Amylum Solani 48 g IV. Talc 50 g 1,000 tablets = approx. 400 g The mixture I. is bef@uchtet with II., III. mixed in, it is granulated, if necessary with the addition of more II.
Es wird bei Raumtemperatur getrocknet, mit IV. gemischt und tablettiert.It is dried at room temperature, mixed with IV. And tabletted.
Stempeldurchmesser: freigestellt.Stamp diameter: optional.
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---|---|---|---|---|
FR2360557A1 (en) * | 1976-08-05 | 1978-03-03 | Andreu Sa Dr | (N- (2-DIPHENYLMETHOXYETHYL) -N- (1-METHYL-2-PHENOXYETHYL) -N-METHYL) AMINE AND ITS SALTS, THEIR METHOD OF PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
JPS5673023A (en) * | 1979-09-27 | 1981-06-17 | Kahan Ilona | Waterrsoluble derivatives of nonsteroid antiinflammatory and their manufacture |
US4863908A (en) * | 1979-10-18 | 1989-09-05 | Zambon S.P.A. | Mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3 propanediol)(2R-cis)-3-methyloxiranyl)phosphonate, its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
GB2231570A (en) * | 1989-05-12 | 1990-11-21 | American Home Prod | Amine salts of a naphthalenepropionic acid derivative |
-
1971
- 1971-07-08 DE DE19712134672 patent/DE2134672A1/en active Pending
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GB2231570B (en) * | 1989-05-12 | 1992-05-20 | American Home Prod | Naphthalenepropionic acid salts |
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