CH509353A - Phosphoric and thiophosphoric acid ester amides with - Google Patents

Phosphoric and thiophosphoric acid ester amides with

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CH509353A CH1880170A CH1880170A CH509353A CH 509353 A CH509353 A CH 509353A CH 1880170 A CH1880170 A CH 1880170A CH 1880170 A CH1880170 A CH 1880170A CH 509353 A CH509353 A CH 509353A
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    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
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    • C07F9/65842Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring

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Abstract

Phosphoric and thiophosphoric acid ester amides: (I) R1 = 1-4 C alkyl substd. by halogen X1 = O or S Y = O, NH, NAlkyl or NR2 R2 = 1-4C hydroxy- or halo-alkyl Z = H, 1-4C alkyl, halogen, OH, or CH2OH m = 2 or 3 X = ethyleneimino or X(CZZ)mNr R = H or 1-4C alkyl opt. substd. by OH X = halogen or OH. Cytostatic agents without high toxicity; good water solubility to give stable solns.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorsäure- und Thiophosphorsäurederivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur   Henstellung    von neuen cyclischen Phosphorsäureund   Thiophosphorsäurederivaten    der allgemeinen For   mell   
EMI1.1     
 worin   Rt    ein niedermolekularer Alkylrest mit   12    Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrere Halogenatome trägt,   Xt    Sauerstoff oder Schwefel, Y Sauerstoff, -NH- oder die mit einer gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen tragenden, niedermolekularen Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, Z Wasserstoff, ein niedermolekularer Alkylrest mit   14    Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom,

   die Hydroxylgruppe oder die Hydroxymethylgruppe, m 2 oder 3 und   X    der   Äthylenimino-Rest    oder die Gruppe
EMI1.2     
 ist, worin R Wasserstoff oder ein niedermolekularer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen tragen kann, X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist und Z und m die oben angegebene Bedeutung haben.



   Wegen ihrer besonders guten Eigenschaften sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der X Sauerstoff ist. Unter diesen Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II bevorzugt:
EMI1.3     
 worin R1,   X    und m die gleiche Bedeutung wie in For   mel 1    haben.



   Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel III
EMI1.4     
 worin R2 der   ss-Chloräthyl    oder der   y-Chlorpropyl-    Rest, vorzugsweise jedoch der ss-Chloräthyl-Rest, und R3 Wasserstoff, die Methylgruppe oder die gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe in   ss-Stellung    substituierte   Athylgruppe    ist.  



   Unter den Verbindungen der Formel III haben die besten Eigenschaften die Verbindungen der Formeln IV und V
EMI2.1     

Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich nach dem durch die folgende Reaktionsgleichung gekennzeichneten Weg darstellen:
EMI2.2     


<tb>  <SEP> R4
<tb> I <SEP> c <SEP> SOCI2 <SEP> oder <SEP> dergl. <SEP> !
<tb>  <SEP> Y <SEP> m <SEP> VI
<tb> 
Die Symbole der Formel VI haben die für Formel I angegebene Bedeutung; ausserdem ist R4 ein niedermolekularer, eine oder mehrere Hydroxygruppen tragender Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Die Synthese erfolgt nach den üblichen Methoden zum Austausch aliphatischer Hydroxygruppen durch Halogenatome. Die zur Anwendung kommende Reaktionskomponente VI lässt sich nach aus der Literatur bekannten Verfahrensweisen darstellen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen cyclischen Phosphorsäure- und   Tiliophos-      phorsäurederivate    der allgemeinen Formel I ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man eine cyclische N'-Hydroxyalkyl-phosphorsäure- oder   -thiophosphorsäureamid-Verbindung    der Formel VI
EMI2.3     
 worin R4 eine niedermolekulare, eine oder mehrere Hydroxygruppen tragende Alkylgruppe mit 14 Koh   lenstoffatomen    ist und X1, X2, Y, Z und m die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I, mit einem Halogenierungsmttel in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.



   Vorzugsweise wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. einem niedermolekularen Halogenalkyl, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder in einem Äther wie Diäthyläther oder Dioxan durchgeführt. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur wie bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Halogenierungsmittel zum Austausch aliphatisch gebundener Hydroxygruppen gegen Halogenatome sind dem Fachmann ebenfalls bekannt.



  Beispiele sind die Phosphortrihalogenide wie Phos   phortrichlorid,    Phosphortribromid, die Phosphorsäurehalogenide wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und Phosphoroxybromid, die Schweflig- und Schwefelsäurehalogenide wie Sulfurylchlorid und Thionylchlorid oder Phosgen u. dgl. Wegen seiner leichten Handhabbarkeit wird für den Austausch von Hydroxygruppen gegen Chloratome bevorzugt das Thionylchlorid verwendet. Reaktionsempfindliche Gruppen sind gegebenenfalls durch vorherige Einführung von bekannten Schutzgruppen und nachträgliche Abspaltung derselben zu schützen. Andererseits kann es auch erwünscht sein,   Hydroxylgrnppen    in Formel VI, in der sowohl R4 als auch der Rest X2 Hydroxygruppen enthält, gleichzeitig gegen Halogenatome auszutauschen.



   Die verfahrensgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sind in der Human und Veterinärmedizin als zytostatisch wirksame Verbindungen   wertvoll°.   



  In der nachfolgenden Tabelle I sind die pharmakologischen Testergebnisse mit einer der neuen Verbindungen wiedergegeben:
Tabelle I
Mass-Zahlen der curativen und letalen Wirkung verschiedener cyclischer Phosphamidester der Formel:
EMI2.4     
 bei intraperitonealer Applikation.  



  Substanz   R2    R2   DL 50    (1)   DC 50    (4) Index des Beispiels mg/kg mmol/kg mg/kg mmol/kg DL 50 (1) Nr.



   DC 50 (4) A   -CH2CH2CI    -H 160 0,57 12 0,04 13 1   -CH2CH2Cl      -cH2CH2CI    75 0,23 8 0,025 9 TestsubstanzA =   NN-Bis-p-chloräthylamino-N',O-propylenphosphorsäureesterdiamid.   



  Bestimmung der DC 50 (4) am Yoshida-Ascites-Sarkom der Ratte bei Verteilung der Gesamtdosis D auf 4 aufeinanderfolgende Tage.



  Therapiebeginn am Tage der   Impfung;    Beobachtungsdauer 90 Tage.



  Ermittlung der DL 50 (1) bei einmaliger Applikation an Ratten des gleichen Stammes; Beobachtungsdauer 14 Tage.



   Die Verbindung   des    Beispiels 1 zeichnet sich durch eine sehr gute chemotherapeutische Wirksamkeit an den   chemotherapieresistenten      Mäusegeschwülsten    Sarkom 37 und   Ehrlich-Carcinom    aus, an denen die bekannte Vergleichssubstanz A unwirksam ist bzw. erst in subtoxischer Dosis wirkt. Die Verbindung der Formel V zeichnet sich gegenüber der Vergleichssubstanz dadurch   ausl,    dass die Kumulation der toxischen Wirkkomponente im Letalitätsversuch geringer ist. So liegt der DL 50 (4)-Wert für die Substanz A bei 140 mg/kg und damit niedriger als der DL 50 (1)-Wert, während bei der Verbindung des Beispiels 4 der DL 50 (4)-Wert mit 190 mg/kg eindeutig höher als der DL 50 (1)-Wert liegt. Die geringere toxische Kumulation ist bei der längeren Applikation von Bedeutung.



   Ausserdem zeichnet sich die Verbindung der Formel V durch eine gute Wasserlöslichkeit aus und stellt zudem einen neuen zytostatischen Wirkungstyp dar, in welchem die beiden 2-Chloräthyl-Gruppen nicht mehr wie bei den Stickstofflost-Verbindungen am gleichen Stickstoffatom, sondern an zwei verschiedenen säureamidverknüpften Stickstoffatomen stehen.



   Schliesslich zeichnen sich die neuen Verbindungen gegenüber dem in der Praxis gut eingeführten, zytostatisch wirksamen   N,N-Bis-p-chloräthylamino-N',O- propylenvphosphorsäureesterdiamid    (Testsubstanz A) durch eine grössere Stabilität in wässriger Lösung aus, wie aus der Tabelle II ersichtlich ist.



  In Bicarbonat-Pufferlösung (pH 7,5) sind bei 37,50 C nach 10 Tagen nur etwa 1/6 der Menge   Chiorionen    wie bei der bekannten Substanz abgespalten.



   Tabelle   11   
Substanz des val/mol   Chlorid-Ionen   
Beispiels Nr. abgespalten in 10 Tagen
A 1,26
1 0,12
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren:
Beispiel 1    N,N,N'-Tris-(2-chloräthyl)-N',O- propylen-phosphorsäureester-diamid   
30,5 g N-(2-Hydroxyäthyl)-N,N'-bis-(2-chlor   äthyl)-N' ,O-propylenphosphorsäureester-diamid    werden in 100 ml Chloroform gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 30,6 g Thionylchlorid in 50   mi    Chloroform versetzt. Danach wird unter Durchleiten von Stickstoff 5 Stunden auf   400 C    Innentemperatur erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Lösung bis zur neutralen Reaktion mit einer verdünnten Natriumbi   carbonatlösung    durchgeschüttelt.

  Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird im 10-fachen Volumen Äther gelöst, über Kohle filtriert und bis auf 100   mi    eingeengt. Beim Auskühlen auf   -5     C kristallisiert das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit wenig kaltem Äther nachgewaschen.



  Ausbeute: 15,2 g =   47 /o    d. Th.



  F:   50-51     C.



   Beispiel 2    N,N-Bis-(2-chloräthyl)-N'-(3 -chlorpropyl)-N',O-    propylen-phosphorsäureester-diamid
31,9 g (1/10 Mol) N,N-Bis-(2-chloräthyl)   -N'-(3-hydiroxypropyl)-      N',O-propylenphosphorsäure-ester-diamid    werden in 80 ml   Chloroform    gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 14 ml (2/10 Mol)   SOCl2    in 20 ml Chloroform versetzt. Es tritt eine schwache exotherme Reaktion ein. Nach beendetem Eintropfen wird unter Durchleiten von Stickstoff auf   38-40  C    Innentemperatur erhitzt. Nach 3 Stunden ist die Entwicklung von   HC1    und   SO2    beendet. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit 0,1 N Salzsäure bis zur bleibenden sauren Reaktion durchgeschüttelt. 

  Dann wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und die   Chloroformiösung    mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Absaugen des Natriumsulfats wird das Chloroform im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand gut getrocknet.



  Ausbeute: 16 g =   47,40/0    der Theorie. 



  
 



  Process for the production of new phosphoric acid and thiophosphoric acid derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new cyclic phosphoric acid and thiophosphoric acid derivatives of the general formula
EMI1.1
 wherein Rt is a low molecular weight alkyl radical with 12 carbon atoms which carries one or more halogen atoms, Xt is oxygen or sulfur, Y is oxygen, -NH- or the imino group which is substituted with one or more halogen atoms or one or more hydroxyl groups, low molecular weight alkyl group with 14 carbon atoms , Z hydrogen, a low molecular weight alkyl radical with 14 carbon atoms, a halogen atom,

   the hydroxyl group or the hydroxymethyl group, m 2 or 3 and X the ethyleneimino radical or the group
EMI1.2
 where R is hydrogen or a low molecular weight alkyl radical having 1-4 carbon atoms which can carry one or more halogen atoms or one or more hydroxyl groups, X is a halogen atom or a hydroxyl group and Z and m have the meanings given above.



   Because of their particularly good properties, the compounds of general formula I in which X is oxygen are preferred. Among these compounds, the compounds of the general formula II are preferred:
EMI1.3
 wherein R1, X and m have the same meaning as in For mel 1.



   The compounds of the formula III are very particularly preferred
EMI1.4
 where R2 is the ß-chloroethyl or γ-chloropropyl radical, but preferably the ß-chloroethyl radical, and R3 is hydrogen, the methyl group or the ethyl group optionally substituted by a chlorine atom or a hydroxyl group in the ß-position.



   Among the compounds of the formula III, the compounds of the formulas IV and V have the best properties
EMI2.1

The new compounds of the formula I can be prepared in the way characterized by the following reaction equation:
EMI2.2


<tb> <SEP> R4
<tb> I <SEP> c <SEP> SOCI2 <SEP> or <SEP> the like <SEP>!
<tb> <SEP> Y <SEP> m <SEP> VI
<tb>
The symbols of the formula VI have the meaning given for formula I; in addition, R4 is a low molecular weight alkyl radical bearing one or more hydroxyl groups and having 1-4 carbon atoms. The synthesis takes place according to the usual methods for replacing aliphatic hydroxyl groups with halogen atoms. The reaction component VI used can be prepared according to procedures known from the literature.



   The process according to the invention for preparing the new cyclic phosphoric acid and tiliophosphoric acid derivatives of the general formula I is thus characterized in that a cyclic N'-hydroxyalkyl phosphoric acid or thiophosphoric acid amide compound of the formula VI
EMI2.3
 wherein R4 is a low molecular weight, one or more hydroxyl group-bearing alkyl group with 14 carbon atoms and X1, X2, Y, Z and m have the same meaning as in formula I, with a halogenating agent in an inert solvent.



   Preferably the reaction is carried out in an inert solvent such as. B. a low molecular weight haloalkyl such as chloroform or methylene chloride, or in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, or in an ether such as diethyl ether or dioxane. The reaction can be carried out at room temperature or at an elevated temperature, such as up to the boiling point of the solvent at an elevated temperature. Halogenating agents for replacing aliphatically bonded hydroxyl groups with halogen atoms are also known to the person skilled in the art.



  Examples are the phosphorus trihalides such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, the phosphoric acid halides such as phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride and phosphorus oxybromide, the sulfuric and sulfuric acid halides such as sulfuryl chloride and thionyl chloride or phosgene and the like. Like. Thionyl chloride is preferably used for the replacement of hydroxyl groups by chlorine atoms because of its easy handling. Reaction-sensitive groups may need to be protected by introducing known protective groups beforehand and subsequently splitting them off. On the other hand, it may also be desirable to simultaneously exchange hydroxyl groups in formula VI in which both R4 and the radical X2 contain hydroxyl groups for halogen atoms.



   The compounds of the formula I which can be prepared according to the process are valuable as cytostatically active compounds in human and veterinary medicine.



  The following Table I shows the pharmacological test results with one of the new compounds:
Table I.
Mass numbers of the curative and lethal effects of various cyclic phosphamide esters of the formula:
EMI2.4
 with intraperitoneal application.



  Substance R2 R2 DL 50 (1) DC 50 (4) Index of the example mg / kg mmol / kg mg / kg mmol / kg DL 50 (1) No.



   TLC 50 (4) A -CH2CH2CI -H 160 0.57 12 0.04 13 1 -CH2CH2Cl -cH2CH2CI 75 0.23 8 0.025 9 Test substance A = NN-bis-p-chloroethylamino-N ', O-propylene phosphoric acid ester diamide.



  Determination of the DC 50 (4) on Yoshida ascites sarcoma of the rat with distribution of the total dose D over 4 consecutive days.



  Start of therapy on the day of vaccination; Observation period 90 days.



  Determination of the DL 50 (1) for a single application to rats of the same strain; Observation period 14 days.



   The compound of Example 1 is distinguished by a very good chemotherapeutic effectiveness on the chemotherapy-resistant mouse tumors sarcoma 37 and Ehrlich's carcinoma, on which the known comparison substance A is ineffective or only acts in a subtoxic dose. The compound of the formula V is distinguished from the comparison substance in that the accumulation of the toxic active component in the lethal test is lower. The DL 50 (4) value for substance A is 140 mg / kg and thus lower than the DL 50 (1) value, while for the compound of example 4 the DL 50 (4) value is 190 mg / kg is clearly higher than the DL 50 (1) value. The lower toxic accumulation is important for longer application.



   In addition, the compound of formula V is characterized by good water solubility and also represents a new type of cytostatic action in which the two 2-chloroethyl groups are no longer on the same nitrogen atom as in the nitrogen mustard compounds, but on two different acid amide-linked nitrogen atoms .



   Finally, compared to the cytostatically active N, N-bis-p-chloroethylamino-N ', O-propylenevphosphoric acid ester diamide (test substance A), which is well established in practice, the new compounds are distinguished by greater stability in aqueous solution, as can be seen from Table II can be seen.



  In bicarbonate buffer solution (pH 7.5) at 37.50 C after 10 days only about 1/6 of the amount of chlorine ions are split off as with the known substance.



   Table 11
Substance of val / mol chloride ions
Example no. Split off in 10 days
A 1.26
1 0.12
The following examples explain the process according to the invention:
Example 1 N, N, N'-Tris- (2-chloroethyl) -N ', O-propylene-phosphoric acid ester-diamide
30.5 g of N- (2-hydroxyethyl) -N, N'-bis- (2-chloroethyl) -N ', O-propylenephosphoric acid ester-diamide are dissolved in 100 ml of chloroform and mixed with a solution of 30.6 g of thionyl chloride in 50 ml of chloroform are added. The mixture is then heated to an internal temperature of 400 ° C. for 5 hours while passing nitrogen through. After cooling, the solution is shaken with a dilute sodium bicarbonate solution until it reacts neutral.

  The chloroform solution is dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. The oily residue is dissolved in 10 times the volume of ether, filtered through charcoal and concentrated to 100 ml. The product crystallizes out on cooling to -5 ° C. It is suctioned off and washed with a little cold ether.



  Yield: 15.2 g = 47 / o d. Th.



  F: 50-51 C.



   Example 2 N, N-bis (2-chloroethyl) -N '- (3-chloropropyl) -N', O-propylene-phosphoric acid ester-diamide
31.9 g (1/10 mol) of N, N-bis (2-chloroethyl) -N '- (3-hydiroxypropyl) - N', O-propylenephosphoric acid ester-diamide are dissolved in 80 ml of chloroform and stirred a solution of 14 ml (2/10 mol) SOCl2 in 20 ml chloroform was added. A weak exothermic reaction occurs. After the end of the dropping in, the mixture is heated to an internal temperature of 38-40 ° C. while passing nitrogen through. After 3 hours, the development of HC1 and SO2 has ended. After cooling, the solution is shaken with 0.1 N hydrochloric acid until the acidic reaction persists.

  It is then neutralized with dilute sodium bicarbonate solution and the chloroform solution is dried with sodium sulfate. After the sodium sulfate has been filtered off with suction, the chloroform is distilled off in vacuo and the oily residue is dried thoroughly.



  Yield: 16 g = 47.40 / 0 of theory.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung cyclischer Phosphorsäure- und Thiophosphorsäurederivate der allgemeinen Formel I EMI4.1 worin Rt ein niedermolekularer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrere Halogenatome trägt, Xt Sauerstoff oder Schwefel, Y Sauerstoff, -NH- oder die mit einer gegebenenfalls ein oder meh rere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen tragenden, niedermolekularen Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, Z Wasserstoff, ein niedermolekularer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, die Hydroxyl gruppe oder die Hydroxymethylgruppe, m 2 oder 3 und X2 der Äthylenimino-Rest oder die Gruppe EMI4.2 ist, worin R Wasserstoff oder ein niedermolekularer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Process for the preparation of cyclic phosphoric acid and thiophosphoric acid derivatives of the general formula I. EMI4.1 wherein Rt is a low molecular weight alkyl radical with 1-4 carbon atoms which carries one or more halogen atoms, Xt is oxygen or sulfur, Y is oxygen, -NH- or the low molecular weight alkyl group with 14 optionally carrying one or more halogen atoms or one or more hydroxyl groups Imino group substituted by carbon atoms, Z is hydrogen, a low molecular weight alkyl radical with 1-4 carbon atoms, a halogen atom, the hydroxyl group or the hydroxymethyl group, m 2 or 3 and X2 is the ethyleneimino radical or the group EMI4.2 where R is hydrogen or a low molecular weight alkyl radical with 1-4 carbon atoms, der ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen; tragen kann, X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist und Z und m die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine cyclische N-Hydroxyalkylphosphorsäure- oder -thiophosphorsäureamid-Verbindung der Formel VI EMI4.3 worin R4 eine niedermolekulare, eine oder mehrere Hydroxygruppen tragende Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und Xl, X2, Y, Z und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einem Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. the one or more halogen atoms or one or more hydroxyl groups; can carry, X is a halogen atom or a hydroxyl group and Z and m have the meaning given above, characterized in that a cyclic N-hydroxyalkylphosphoric acid or thiophosphoric acid amide compound of the formula VI EMI4.3 wherein R4 is a low molecular weight, one or more hydroxyl group-bearing alkyl group with 1-4 carbon atoms and X1, X2, Y, Z and m have the same meaning as in formula I, is reacted with a halogenating agent in an inert solvent. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass von solchen Verbindungen der angegebenen Formeln ausgegangen wird, in denen Xt und Y Sauerstoff und Z Wasserstoff ist. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that compounds of the formulas given are used in which Xt and Y are oxygen and Z is hydrogen. 2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Verbindungen der angegebenen Formeln ausgeht, in denen X die Gruppe EMI4.4 ist, worin R2 Wasserstoff, die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die ss-Chloräthylgruppe oder die ss-Hydroxy- gruppe ist, und Rr die ss-Chloräthyl- oder die y-Chlorpropylgruppe und m = 3 ist. 2. The method according to dependent claim 1, characterized in that compounds of the formulas given are used in which X is the group EMI4.4 is where R2 is hydrogen, the methyl group, the ethyl group, the ß-chloroethyl group or the ß-hydroxy group, and Rr is the ß-chloroethyl or the γ-chloropropyl group and m = 3.
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