verfahren zur Herstellung basisch substituierter Cumarinderivate Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, pharmakologisch wertvoller, basisch substituierter Derivate des Cumarins der Formel
EMI0001.0001
worin
EMI0001.0002
R <SEP> einen <SEP> über <SEP> sein <SEP> N-Atom <SEP> gebundenen <SEP> Rest <SEP> eines <SEP> ali phatischen, <SEP> cycloaliphatischen, <SEP> araliphatischen, <SEP> aro matischen <SEP> Amins <SEP> oder <SEP> einer <SEP> von <SEP> Acyloxygruppen
<tb> freien <SEP> 5- <SEP> oder <SEP> 6ringgliedrigen <SEP> heterocyclischen <SEP> Stick stoffbase,
<tb> R, <SEP> niedrigmolekulares <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> Aryl,
<tb> R_ <SEP> Alkoxygruppen, <SEP> die <SEP> in <SEP> 5,7-, <SEP> 6,7- <SEP> oder <SEP> 7,8-Stellung
<tb> stehen,
<tb> R3 <SEP> Alkoxy,
<tb> m <SEP> die <SEP> Zahlen <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> oder <SEP> 3 bedeuten. Der über sein N-Atom gebundene Rest eines Amins R kann sich in der aliphatischen Reihe von Mono- und Diaminen, wie Alkylaminen, Dialkylaminen, Alkenyl- aminen, Alkylendiaminen, Hydroxyalkylaminen, Alkoxy- alkylaminen und Acyloxyalkylaminen, ableiten.
Derartige Amine sind beispielsweise: Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin, Di- methylamin, Diäthylamin, Allylmethylamin, N,N-Di- äthyl-N'-methyl-äthylendiamin, N,N-Diäthyl-N'-methyl- propylendiamin, N-Methyläthanolamin, N-Methyl-propa- nolamin, N-Isopropyläthanolamin, N-Butyläthanolamin, N-Benzyläthanolamin, wobei die Hydroxygruppen der vorstehenden Hydroxyalkylamine mit einer Carbonsäure verestert sein können. Als Carbonsäuren kommen hier für beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Kohlensäu rehalbester und Alkoxybenzoesäure in Frage.
Amine der araliphatischen Reihe können beispiels weise sein: Phenalkyl-alkylamine, wie Benzyl-methyl- amin, 3,4-Dimethoxy-phenäthyl-methylamin, 2,3,4-Tri- methoxyphenäthyl-methylamin, 3,4-Dimethoxyphenyliso- propyl-methylamin, 2, 3, 4 -Trimethoxyphenylisopropyl- -methylamin.
Als aromatische Amine kommen beispielsweise in Be tracht: N-Methylanilin, N-Methyl-p-anisidin, N-Methyl-3,4- -dimethoxyanilin, N-Methyl-3,4,5-trimethoxyanilin, N- -Methyl-p-chloranilin.
Als von Acyloxygruppen freie heterocyclische Stick stoffbasen können beispielsweise enthalten sein: 5- und 6gliedrige heterocyclische Stickstoffbasen, wie Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, N-Methylpiperazin, N- -(ss-Hydroxyäthyl)-piperazin, N-(γ-Hydroxypropyl)-piper- azin, N-(p-Chlorphenyl)-piperazin, N-(2,3,4-Trimethoxy- benzyl)-piperazin, N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-piperazin, N- -(2,6-Dimethylphenylcarbamoylmethyl)-piperazin, N-(3,- 4,5-Trimethoxyphenylca.rbamoylmethyl)-piperazin.
Die Cumarinderivate werden erfindungsgemäss so erhalten, indem man Cumarinderivate der Formel
EMI0002.0000
worin Hal für ein Halogenatom steht, mit einer Verbin dung der Formel RH, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, umsetzt.
Als Verbindungen, d.h. Amine bzw. Basen der For mel RH kommen für dieses Verfahren alle Verbindun gen in Betracht, die bereits eingangs zur Erläuterung der Definition des Restes R angegeben wurden.
Die Ausgangsstoffe der Formel Il können durch Acy- lierung der entsprechenden 3-γ-Halogen-ss-hydroxy-pro- pyl-cumarine mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemei nen Formel
EMI0002.0005
bzw. einem funktionellen Derivat derselben erhalten wer den. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden. Als niedrigmolekulare Alkylreste R1 und als Alkoxy- reste R2 bzw. R3 kommen insbesondere solche mit 1-4 C-Atomen in Betracht. .
Die erfindungsgemäss erzeugten Derivate des Cuma rins sind wertvolle Arzneimittel; sie besitzen z. B. eine spezifische, coronargefässerweiternde Wirkung und sind in dieser Hinsicht bekannten Stoffen dieser Art überlegen. Ihre Salze sind farblose, kristalline, in Wasser leicht lös liche Substanzen.
Die pharmakologische Untersuchung der coronarge- fässerweiternden Wirkung wurde anhand der Änderung des Sauerstoffdruckes im coronarvenösen Blut nach der von W.K.A. Schaper und Mitarbeitern beschriebenen Methode am Hund durchgeführt [siehe W.K.A. Schaper, R. Xhonneux und J.M. Bogaard Über die kontinuierli che Messung des Sauerstoffdrucks im venösen Coro- narblut , Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. und Pharmak. 245, 383-389 (1963)]. Die narkotisierten, spon tan atmenden Tiere erhielten die Untersuchungspräpa rate intravenös appliziert.
Bei dieser Versuchsanordnung führt eine durch die Untersuchungssubstanz hervorgeru fene Erweiterung der Coronararterien und die damit ver bundene Erhöhung des Coronardurchflusses zu einem Anstieg des Sauerstoffdruckes im coronarvenösen Blut. Die Messung des Sauerstoffdruckes erfolgte polarogra- phisch mit einer Platin-Elektrode nach Gleichmann-Lüb- bers [siehe U. Gleichmann und D.W. Lübbers Die Mes sung des Sauerstoffdruckes in Gasen und Flüssigkeiten mit der Platin-Elektrode unter besonderer Berücksichti gung der Messung im Blut , Pflügers Arch. 271, 431-455 (1960)]. Die Herzfrequenz wurde kontinuierlich elektro nisch aus den systolischen Maxima des arteriellen Blut druckes bestimmt.
Der arterielle Blutdruck wurde in be kannter Weise mit einem Statham-strain-gauge-Elektro manometer in der Arteria femoralis gemessen.
In nachfolgender Tabelle sind die Ergebnisse der durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen zu- sammengefasst. Die Präparate wurden jeweils in Form ihrer Dihydrochloride geprüft:
EMI0003.0000
EMI0004.0000
EMI0005.0000
Bei der Herstellung von Dragées und Tabletten mit den erfindungsgemäss herstellbaren Cumarinderivaten als Wirkstoffanteil können diese Substanzen mit den üblichen Tablettierungshilfsmitteln, wie Stärke, Laktose, Talkum und ähnlichen vermischt werden. Alle in der Pharmazie üblichen Tablettierungs- und Dragiermaterialien können eingesetzt werden.
Für die Herstellung von Injektionslö- <I>Beispiel</I>
EMI0006.0001
50,6 g (0,1 Mol) 3-[γ-Chlor-p-(3,4,5-trimethoxybenz- oxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin u. 10,6 g (0,1 Mol) Soda werden in 120 ml wasserfreiem Chlorbenzol suspendiert und nach Zugabe von 8 g (0,107 Mol) N-Methyläthanolamin 12 Stunden bei 120 - 125 gerührt. Nach dem Erkalten saugt man vom ausge schiedenen Kochsalz ab und engt das Filtrat im Vakuum ein.
Den so erhaltenen Rückstand löst man in ca. 300 ml Essigester und schüttelt dann mit verdünnter Salzsäure. Die wässrige, salzsaure Phase wird abgetrennt und dann durch Eintragen von fester Pottasche alkalisch gestellt. Das sich ölig abscheidende Reaktionsprodukt nimmt man in Äther auf. Nach dem Trocknen der ätherischen Lö sung über Pottasche fällt man durch Einleiten von Chlor wasserstoffgas das Hydrochlorid des 3-[γ-N-Methyl-N-p -hydroxyäthyl-amino-#-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-pro- pyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarins in Form farbloser Kristalle vom Zers. P. 70 . Ausbeute: 24 g = 41,3% der Theorie.
Das als Ausgangsprodukt erforderliche 3-[γ-Chlor-f -(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimeth- oxy-cumarin kann wie folgt hergestellt werden: 31,2 g (0,1 Mol) 3-(γ-Chlor-ss-hydroxy-propyl)-4-me- thyl-7,8-dimethoxy-cumarin (hergestellt nach der im bri tischen Patent 1 135 907, Beispiel 2, Absatz 2, angegebe nen Methode) und 25 g (0,108 Mol) 3,4,5-Trimethoxy- benzoylchlorid werden gemischt und dann unter Rühren auf ca. 100 erhitzt. Man rührt ca. 5 Stunden bei l00 und lässt dann erkalten.
Die feste Reaktionsmasse löst man in Essigester und wäscht dann einige Male mit ver dünnter Sodalösung. Anschliessend wird die über wasser freiem Natriumsulfat getrocknete Essigesterlösung im Va kuum eingeengt. Man erhält so 3-[γ-Chlor-p-(3,4,5-tri methoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cuma- rin in Form farbloser Nadeln vom Fp. 165-167 . Aus beute: 41 g = 81% der Theorie.
In entsprechender Weise, wie in vorstehendem Bei spiel beschrieben, werden durch Umsetzung der 3-γ-Ha- logen-#-(alkoxybenzoxy-propyl)-4-alkyl- (bzw. -aryl-)-5,7- bzw. -6,7- bzw. -7,8-dialkoxy-cumarinderivate mit den sungen sind z.B. die Hydrochloride der Cumarinderivate besonders geeignet, da diese zumeist gut wasserlöslich sind. Selbstverständlich können auch Injektionslösungen nicht wasserlöslicher Produkte unter Mitverwendung be kannter Suspendierungsmittel, Emulgatoren und/oder Lösungsvermittlern in bekannter Weise hergestellt wer den.
jeweiligen Aminen die in nachstehender Tabelle beschrie benen erfindungsgemässen Cumarinderivate hergestellt: Allgemeine Formel:
EMI0006.0030
EMI0007.0000
EMI0008.0000
EMI0009.0000
EMI0010.0000
Process for the Production of Basically Substituted Coumarin Derivatives The invention relates to a process for the production of new, pharmacologically valuable, base substituted derivatives of coumarin of the formula
EMI0001.0001
wherein
EMI0001.0002
R <SEP> a <SEP> via <SEP> its <SEP> N atom <SEP> bound <SEP> radical <SEP> of a <SEP> aliphatic, <SEP> cycloaliphatic, <SEP> araliphatic, <SEP> aromatic <SEP> amine <SEP> or <SEP> of a <SEP> of <SEP> acyloxy groups
<tb> free <SEP> 5- <SEP> or <SEP> 6-membered <SEP> heterocyclic <SEP> nitrogen base,
<tb> R, <SEP> low molecular weight <SEP> alkyl <SEP> or <SEP> aryl,
<tb> R_ <SEP> alkoxy groups, <SEP> the <SEP> in <SEP> 5,7-, <SEP> 6,7- <SEP> or <SEP> 7,8-position
<tb> stand,
<tb> R3 <SEP> alkoxy,
<tb> m <SEP> the <SEP> numbers <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> or <SEP> 3 mean. The radical of an amine R bonded via its N atom can be derived from the aliphatic series of mono- and diamines, such as alkylamines, dialkylamines, alkenylamines, alkylenediamines, hydroxyalkylamines, alkoxyalkylamines and acyloxyalkylamines.
Such amines are for example: methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, dimethylamine, diethylamine, allylmethylamine, N, N-diethyl-N'-methyl-ethylenediamine, N, N-diethyl-N'-methyl-propylenediamine, N -Methylethanolamine, N-methylpropanolamine, N-isopropylethanolamine, N-butylethanolamine, N-benzylethanolamine, it being possible for the hydroxyl groups of the above hydroxyalkylamines to be esterified with a carboxylic acid. Possible carboxylic acids here are, for example, formic acid, acetic acid, carbonic acid and alkoxybenzoic acid.
Amines of the araliphatic series can be, for example: Phenalkyl-alkylamines, such as benzyl-methyl-amine, 3,4-dimethoxy-phenethyl-methylamine, 2,3,4-trimethoxyphenethyl-methylamine, 3,4-dimethoxyphenylisopropyl methylamine, 2, 3, 4 -trimethoxyphenylisopropyl-methylamine.
Possible aromatic amines are, for example: N-methylaniline, N-methyl-p-anisidine, N-methyl-3,4-dimethoxyaniline, N-methyl-3,4,5-trimethoxyaniline, N-methyl-p -chloraniline.
As heterocyclic nitrogen bases free of acyloxy groups, for example: 5- and 6-membered heterocyclic nitrogen bases, such as pyrrolidine, morpholine, piperidine, N-methylpiperazine, N- (β-hydroxyethyl) piperazine, N - (γ-hydroxypropyl) piper- azine, N- (p-chlorophenyl) -piperazine, N- (2,3,4-trimethoxybenzyl) -piperazine, N- (3,4-dimethoxybenzyl) -piperazine, N- - (2,6- Dimethylphenylcarbamoylmethyl) piperazine, N- (3, - 4,5-trimethoxyphenylca.rbamoylmethyl) piperazine.
According to the invention, the coumarin derivatives are obtained by adding coumarin derivatives of the formula
EMI0002.0000
wherein Hal stands for a halogen atom with a compound of the formula RH, optionally in the presence of an acid-binding agent.
As connections, i.e. Amines or bases of the formula RH come into consideration for this process, all compounds which were already given at the beginning to explain the definition of the radical R.
The starting materials of the formula II can be prepared by acylation of the corresponding 3-γ-halo-β-hydroxy-propyl-coumarins with an alkoxybenzoic acid of the general formula
EMI0002.0005
or a functional derivative thereof obtained who. The reaction can be carried out in the presence or absence of an inert solvent and, if appropriate, in the presence of an acid-binding agent. Low molecular weight alkyl radicals R1 and alkoxy radicals R2 and R3 are particularly those with 1-4 carbon atoms. .
The derivatives of cuma rins produced according to the invention are valuable drugs; they have z. B. have a specific, coronary vasodilator effect and are superior in this regard to known substances of this type. Their salts are colorless, crystalline substances that are easily soluble in water.
The pharmacological investigation of the coronary vasodilator effect was based on the change in the oxygen pressure in the coronary venous blood according to the method described by W.K.A. Schaper and co-workers carried out the method described on the dog [see W.K.A. Schaper, R. Xhonneux and J.M. Bogaard On the continuous measurement of the oxygen pressure in the venous coronary blood, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Exp. Path. and pharmac. 245: 383-389 (1963)]. The anesthetized, spontaneously breathing animals received the test preparations intravenously.
In this test arrangement, an expansion of the coronary arteries caused by the substance under investigation and the associated increase in the coronary flow leads to an increase in the oxygen pressure in the coronary venous blood. The oxygen pressure was measured polarographically with a platinum electrode according to Gleichmann-Lübbers [see U. Gleichmann and D.W. Lübbers The measurement of the oxygen pressure in gases and liquids with the platinum electrode with special consideration of the measurement in the blood, Pflügers Arch. 271, 431-455 (1960)]. The heart rate was continuously determined electronically from the systolic maxima of the arterial blood pressure.
The arterial blood pressure was measured in a known manner with a Statham strain gauge electro manometer in the femoral artery.
The results of the pharmacological tests carried out are summarized in the following table. The preparations were each tested in the form of their dihydrochloride:
EMI0003.0000
EMI0004.0000
EMI0005.0000
In the production of dragees and tablets with the coumarin derivatives that can be produced according to the invention as the active ingredient, these substances can be mixed with the usual tableting auxiliaries, such as starch, lactose, talc and the like. All tableting and coating materials customary in pharmacy can be used.
For the production of injection solution <I> Example </I>
EMI0006.0001
50.6 g (0.1 mol) of 3 - [γ-chloro-p- (3,4,5-trimethoxybenzoxy) propyl] -4-methyl-7,8-dimethoxy-coumarin and the like. 10.6 g (0.1 mol) of soda are suspended in 120 ml of anhydrous chlorobenzene and, after the addition of 8 g (0.107 mol) of N-methylethanolamine, stirred for 12 hours at 120-125. After cooling, the precipitated common salt is filtered off with suction and the filtrate is concentrated in vacuo.
The residue obtained in this way is dissolved in approx. 300 ml of ethyl acetate and then shaken with dilute hydrochloric acid. The aqueous, hydrochloric acid phase is separated off and then made alkaline by adding solid potash. The oily reaction product is taken up in ether. After the ethereal solution has been dried over potash, the hydrochloride of 3 - [γ-N-methyl-Np-hydroxyethylamino - # - (3,4,5-trimethoxybenzoxy) propyl is precipitated by introducing hydrogen chloride gas ] -4-methyl-7,8-dimethoxy-coumarins in the form of colorless crystals from decomp. P. 70. Yield: 24 g = 41.3% of theory.
The 3 - [γ-chlorine-f - (3,4,5-trimethoxybenzoxy) propyl] -4-methyl-7,8-dimethoxy-coumarin required as the starting product can be prepared as follows: 31.2 g (0.1 mol) 3 - (γ-chloro-ss-hydroxypropyl) -4-methyl-7,8-dimethoxy-coumarin (prepared according to the method described in British Patent 1,135,907, Example 2, paragraph 2, specified method) and 25 g (0.108 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride are mixed and then heated to about 100 with stirring. The mixture is stirred for about 5 hours at 100 and then allowed to cool.
The solid reaction mass is dissolved in ethyl acetate and then washed a few times with dilute soda solution. The ethyl acetate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, is then concentrated in vacuo. This gives 3 - [γ-chloro-p- (3,4,5-tri methoxybenzoxy) propyl] -4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarine in the form of colorless needles with a melting point of 165-167 . From booty: 41 g = 81% of theory.
In a corresponding manner, as described in the above example, by reacting the 3- γ-halogens - # - (alkoxybenzoxy-propyl) -4-alkyl- (or -aryl -) -5,7- or -6,7- or -7,8-dialkoxy-coumarin derivatives with the solutions are for example the hydrochlorides of the coumarin derivatives are particularly suitable, as these are usually readily soluble in water. Injection solutions of non-water-soluble products can of course also be prepared in a known manner using known suspending agents, emulsifiers and / or solubilizers.
the respective amines produced the coumarin derivatives according to the invention described in the table below: General formula:
EMI0006.0030
EMI0007.0000
EMI0008.0000
EMI0009.0000
EMI0010.0000