Verfahren zur Herstellung von 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-9-Derivaten der allgemeinen Formel
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und seinen Salzen, worin mindestens einer der Reste R1, R2 und R., ein Halogenatom und die anderen Reste Wasserstoff- oder/und Halogenatome bedeuten. Als Halogenatome entsprechend der obigen Definition werden Cl, Br oder J verstanden, wobei die Substituenten R1 bis R in den Stellungen 2 bis 6 des Phenylkernes stehen können.
Diese Verbindungen finden in Form ihrer Salze als Antihypertonika bei der Therapie verschiedener Formen der Hypertonie Verwendung.
Die Herstellung dieser Verbindungen wie auch anderer 2-Arylaminoimidazolin-Derivate ist in zahlreichen Patenten beschrieben, wobei man entweder N-Aryl-thioharnstoffe bzw. entsprechende Isothiuroniumsalze in Anoder Abwesenheit von Lösungsmitteln mit Äthylendiamin umsetzt oder N-Aryl-N'-z-aminoäthyl-harnstoffe bzw. die entsprechenden Thioharnstoffe mit Äthylendiamin pyrolysiert.
Neben diesen Methoden zur Herstellung von 2-Arylamino-imidazolinen, die bereits früher an anderer Stelle erwähnt wurden [J. org. Chemistry 24, 819-820 und 884886 (1959), US-Patentschrift 2899426 vom 11.8.1959, BRD-Patentschrift 842065 vom 23.6.1952], sind noch Darstellungsmethoden bekannt geworden, die bei bestimmten Substituenten im Arylrest versagen. So gelingt nach H. Najer und Mitarbeitern (Bull. Sos. Chim. France 1961, 2114 die Darstellung von 2-Phenylamino-imidazolin-2 durch Reaktion von 1,3-Imidazolidinon-(2) mit Phosphorpentachlorid und Anilin, nicht aber die von 2-(2',6'-lDimethylphenylamino)-imidazolin-2 durch Umsetzung mit 2,6-Dimethylanilin.
Ebenso verläuft die Synthese von 2-Arylamino-imidazolin-2-Derivaten aus 2-A1- kylmercapto-imidazolin-2 und Anilin bzw. substituierten Anilinen, wie sie für andere Amine von Aspinell und Bianco [J. Amer. chem. Soc. 73, 602 (1951)l beschrieben wurden, entweder mit sehr schlechten Ausbeuten oder gelingt mit substituierten Anilinen überhaupt nicht. Schliesslich ist auch die Darstellung von 2-Arylamino-imidazolin -2- Derivaten durch Umsetzung von 1 -Aryl-3 -nitroguani- dinen mit Äthylendiamin gelungen (J. chem. Soc. 1965, 474).
Nachteile aller erwähnten Herstellungsmethoden von 2-Arylamino-imidazolin-2-Derivaten sind die niedrigen bis sehr niedrigen Ausbeuten, die teilweise mühsame Herstellung der Ausgangsprodukte, ungewöhnlich grosse Schwierigkeiten bei der Isolierung und Reinigung der Endprodukte, die teilweise erforderlichen hohen Reaktionstemperaturen und teilweise Belästigungen durch gebildete Mercaptane.
Die Erfindung hat die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, welches diese Nachteile vermeidet und die Herstellung von 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaten in guten Ausbeuten und grosser Reinheit bei leichter Abtrennung der Nebenprodukte ohne Geruchsbelästigungen ermöglicht.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Herstellung von 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin -2-Derivaten durch Umsetzung von entsprechend substituierten Halogenphenylcyanamiden mit Äthylendiamin oder seinen Monosalzen in guten Ausbeuten gelingt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Ha logenphenylcyanamide mit Äthylendiamin oder Monosalzen von Äthylendiamin in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln bei Temperaturen von 50 bis 2000 C, vorzugsweise bei 100 bis 1500 C zur Reaktion gebracht.
Dabei werden die Monosalze von Äthylendiamin vorteilhaft im Überschuss eingesetzt und solche Lösungsmittel gewählt, die bei den günstigen Reaktionstemperaturen ein Arbeiten in homogener Phase erlauben. Als Lösungsmittel dienen organische Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohole mit mehr als 3 C-Atomen oder deren Gemische.
Für die Umsetzung eignen sich alle hinreichend stabilen Monosalze des Äthylendiamins wie z.B. Äthylendi aminomonohyd rojodid oder Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat.
Bei der Reaktion von Halogenphenylcyanamid und Äthylendiamin oder seinen Monosalzen in Abwesenheit von Lösungsmitteln werden die Reaktionspartner gut gemischt und erwärmt, wobei die gewünschte Reaktion dann besonders einfach verläuft, wenn man durch eine entsprechende Temperaturwahl eine homogene Schmelze erreicht. Die günstigsten Reaktionstemperaturen liegen bei 80 bis 1500 C.
Vorzugsweise wird die Umsetzung von Halogenphe nylcyanamiden mit Monosalzen des Äthylendiamins in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt.
Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man das Monosalz von Äthylendiamin im Überschuss, vorzugsweise 2-3 Mol des Monosalzes des Äthylendiamins pro Mol eingesetztes Halogenphenylcyanamid, in höheren Alkoholen mit 4 bis 7 C-Atomen oder einem Gemisch derselben unter Erwärmen gelöst und dazu eine Lösung von Halogenphenylcyanamid im gleichen Lösungsmittel zufügt. Die Umsetzung wird durch mehrstündiges Rühren des Gemisches bei Reaktionstemperaturen von 50 bis 2000 C, vorzugsweise bei Reaktionstemperaturen von l()O bis 1500 C durch 3- bis Sstündiges Rühren durchgeführt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Gemisch von Di- und Monosalzen des im überschuss eingesetzten Äthylendiamins abgesaugt und das Lösungsmittel destillativ entfernt.
Der zurückgebliebene gelblich gefärbte Rückstand wird mit wässriger Salzsäure, zweckmässig halbkonzentrierter wässriger Salzsäure, unter Erwärmen auf Tempe rahlren bis 1000 C behandelt und anschliessend die überschüssige wässrige Salzsäure soweit wie möglich abdestilliert. Der zurückgebliebene Rückstand wird in organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Aceton, aufgenommen wobei die Hydrochloride von 2-(Halogenphenyl amino)-imidazolin-2-Derivaten als farblose Substanzen in grosser Reinheit anfallen. Durch anschliessendes Waschen mit denselben Lösungsmitteln werden die Hydrochloride in solcher Reinheit und in 60 bis 80 ,lOiger Ausbeute, bezogen auf eingesetztes Halogenphenylcyanamid, erhalten, dass sich eine weitere Reinigungsoperation er übrigt.
Die Hydrochloride können, falls gewünscht, durch Umkristallisation oder über die freien Basen feingereinigt werden. Für die Umkristallisation sind organische Lö sungsmittel wie Alkohole, aber auch Wasser geeignet.
Nach Freisetzung der Basen aus den wässrigen Lösungen der Hydrochloride mit Alkali können diese aus organischen Lösungsmitteln wie z.B. Toluol oder Isopropanol umkristallisiert und anschliessend wieder in die Salze überführt werden.
Das nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und nach Abtrennung der aufgefallenen Salze von Äthylendiamin erhaltene Reaktionsgemisch kann auch direkt zur Base aufgearbeitet werden, jedoch ist auch hier die Abtrennung des 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivates als Hydrochlorid empfehlenswert, da auf dieser Stufe eine besonders leichte Abtrennung von Begleitstoffen möglich ist. Die Ausbeuten an Imidazolin-2-Deriva- ten lassen sich durch Aufarbeitung der Mutterlaugen um maximal 5 bis 9% der Theorie bezogen auf eingesetztes substituiertes Cyanamid erhöhen.
Die besonderen Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens sind die einfache Arbeitsweise und die guten Ausbeuten an reinen 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2 Derivaten. Ein weiterer bemerkungswerter Vorteil ist, dass im Gegensatz zu anderen Methoden zur Synthese von 2-substituierten Imidazolin-2-Derivaten die gewünschten Salze, vorzugsweise Hydrochloride, in reiner Form isoliert werden können und umständliche Reinigungsoperationen sich erübrigen. Ferner ist vorteilhaft, dass die im Überschuss eingesetzten Monosalze des Äthylendiamins ohne Schwierigkeiten zurückgewonnen werden können.
Obwohl bekannt ist, dass bei der Reaktion von Cyanamid mit Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat-2-Ami- noimidazolin-2 neben gleichen Mengen 1 ,2-Diguanidino- äthan gebildet werden (Adcock u.a., J. chem. Soc. 1961, 5120), war trotzdem nicht zu erwarten, dass die Herstellung von 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaten nach dem erfindungsgemässen Verfahren in guten Ausbeuten und grosser Reinheit bei leichter Isolierung der gewünschten Produkte gelingen würde, weil aus der Literatur bekannt ist, dass einerseits bei Verwendung von substituierten Cyanamiden wie Dimethylcyanamid unter Abspaltung von Dimethylamin sogar 2-Amino-imidazolin nur als einziges Reaktionsprodukt erhalten wird (Adcock u.a., J. chem.
Soc. 1961, 5120) und dass andererseits aromatisch substituierte Cyanamide sehr labile Verbindungen darstellen. So dimerisieren 2,4- bzw. 3,4-Dichlorbenzylcyanamid bereits bei zweitägigem Stehen zu dem entsprechenden l-Cyan - 1.3 - bis- (dichlorbenzyl)-guanidinen [D.L. Garmaise und A. Uchiyama, Canad. J. Chem 39, 1054 (1961'1, die beim Erwärmen in die Isomelamin Derivate umgewandelt werden. Auch o-Chlorphenylcyanamid kann zum 1,3,5-Tris-(o-chlorphenyl)-isomelamin leicht trimerisieren (F. Kurzer, J. Chem. Soc. 1949, 3033) und auch das isomere Melamin-Derivat ist bekannt [W.N. Padgett und W.F. Hammer, J. Amer. chem. Soc.
80, 803 (1958)].
Beispiel I
8,5 g o-Chlorphenylcyanamid und 3,8 ml wasserfreies Äthylendiamin werden vereinigt und nach Abklingen der heftigen Reaktion wird das klare, zähe Gemisch eine Stunde auf 1200 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Essigsäureäthylester unter Erwärmen gelöst und nach Filtration die noch warme Lösung mit Cyclohexan bis zur beginnenden Kristallisation versetzt. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 6 g = 55cd. der Theorie 2-o-Chlorphenylamino-imidazolin-2, das bei 131 bis l330C schmilzt.
Analyse für C,H"}CIN3
Berechnet: C 55,24 H 5,15 N 21,48
Gefunden: C 55,05 H 5,19 N 21,70
Beispiel 2
91,5 g Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat werden unter Erwärmen in 600 ml eines technischen Alkoholgemisches (C-Zahl 5 bis 7) gelöst und mit einer Lösung von 29,5 g 2,6-Dichlorphenylcyanamid in 600 ml des gleichen Lösungsmittels versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt und danach über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das auskristallisierte Gemisch, bestehend aus überschüssigem Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat und Äthylendiamin-bis-p -toluolsulfonat, wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 59 ml 1:1 verdünnter Salzsäure versetzt und etwa 5 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Die überschüssige Salzsäure wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 180 ml Aceton aufgekocht.
Nach Abkühlen wird das 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2-hydrochlorid abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 29,8 g; entsprechend 71% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 2,6-Dichlorphenylcyanamid. Schmelzpunkt: 305 bis 3100 C (Zersetzung). Zur Freisetzung der Base wird das Hydrochlorid in 150 ml Wasser gelöst und die filtrierte Lösung mit Natronlauge alkalisiert, wobei die Base ausfällt, Fp. 141 bis 1430 C.
Process for the preparation of 2- (halophenylamino) -imidazoline-2-derivatives
The invention relates to a process for the preparation of 2- (halophenylamino) imidazoline-9 derivatives of the general formula
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and its salts, in which at least one of the radicals R1, R2 and R. is a halogen atom and the other radicals are hydrogen or / and halogen atoms. Halogen atoms as defined above are Cl, Br or I, where the substituents R1 to R can be in positions 2 to 6 of the phenyl nucleus.
These compounds are used in the form of their salts as antihypertensive agents in the therapy of various forms of hypertension.
The preparation of these compounds as well as other 2-arylaminoimidazoline derivatives is described in numerous patents, either N-aryl-thioureas or corresponding isothiuronium salts in the presence or absence of solvents with ethylenediamine or N-aryl-N'-z-aminoethyl ureas or the corresponding thioureas are pyrolyzed with ethylenediamine.
In addition to these methods for the preparation of 2-arylamino-imidazolines, which have already been mentioned earlier elsewhere [J. org. Chemistry 24, 819-820 and 884886 (1959), US Patent 2899426 of August 11, 1959, Federal Republic of Germany Patent 842065 of June 23, 1952], methods of representation are still known which fail with certain substituents in the aryl radical. According to H. Najer and coworkers (Bull. Sos. Chim. France 1961, 2114) the preparation of 2-phenylamino-imidazoline-2 by reaction of 1,3-imidazolidinone- (2) with phosphorus pentachloride and aniline is possible, but not that of 2- (2 ', 6'-l-dimethylphenylamino) -imidazoline-2 by reaction with 2,6-dimethylaniline.
The synthesis of 2-arylamino-imidazoline-2 derivatives from 2-alkylmercapto-imidazoline-2 and aniline or substituted anilines, as described for other amines by Aspinell and Bianco [J. Amer. chem. Soc. 73, 602 (1951) 1, either with very poor yields or not at all with substituted anilines. Finally, the preparation of 2-arylamino-imidazoline -2- derivatives by reacting 1-aryl-3-nitroguanidines with ethylenediamine has also been successful (J. chem. Soc. 1965, 474).
Disadvantages of all the above-mentioned production methods of 2-arylamino-imidazoline-2-derivatives are the low to very low yields, the sometimes laborious preparation of the starting materials, unusually great difficulties in isolating and purifying the end products, the sometimes required high reaction temperatures and sometimes nuisance caused by formed Mercaptans.
The invention has the task of developing a process which avoids these disadvantages and enables the production of 2- (halophenylamino) -imidazoline-2 derivatives in good yields and high purity with easy separation of the by-products without unpleasant odors.
It has now surprisingly been found that 2- (halophenylamino) -imidazoline -2-derivatives can be prepared in good yields by reacting appropriately substituted halophenylcyanamides with ethylene diamine or its monosalts.
According to the process according to the invention, halophenylcyanamides are reacted with ethylenediamine or monosalts of ethylenediamine in the presence or absence of solvents at temperatures from 50 to 2000.degree. C., preferably from 100 to 1500.degree.
The monosalts of ethylenediamine are advantageously used in excess and those solvents are selected which allow working in a homogeneous phase at the favorable reaction temperatures. Organic solvents, preferably alcohols with more than 3 carbon atoms or mixtures thereof, serve as solvents.
All sufficiently stable monosalts of ethylene diamine such as e.g. Ethylenediamine monohydroiodide or ethylenediamine mono-p-toluene sulfonate.
In the reaction of halophenylcyanamide and ethylenediamine or its monosalts in the absence of solvents, the reactants are mixed well and heated, the desired reaction then being particularly simple if a homogeneous melt is achieved by selecting the appropriate temperature. The most favorable reaction temperatures are between 80 and 1500 C.
The reaction of Halogenphe nylcyanamiden with monosalts of ethylenediamine is preferably carried out in the presence of solvents.
A preferred embodiment consists in dissolving the monosalt of ethylenediamine in excess, preferably 2-3 moles of the monosalt of ethylenediamine per mole of halophenylcyanamide used, in higher alcohols with 4 to 7 carbon atoms or a mixture thereof with warming and adding a solution of halophenylcyanamide in the same solvent. The reaction is carried out by stirring the mixture for several hours at reaction temperatures of 50 to 2000 ° C., preferably at reaction temperatures of 110 to 1500 ° C., by stirring for 3 to 5 hours. After cooling to room temperature, the precipitated mixture of di- and mono-salts of the ethylene diamine used in excess is filtered off with suction and the solvent is removed by distillation.
The yellowish residue that remains is treated with aqueous hydrochloric acid, suitably half-concentrated aqueous hydrochloric acid, with heating to a temperature of up to 1000 ° C., and the excess aqueous hydrochloric acid is then distilled off as far as possible. The residue that remains is taken up in organic solvents, for example acetone, the hydrochlorides of 2- (halophenylamino) -imidazoline-2-derivatives being obtained as colorless substances in great purity. By subsequent washing with the same solvents, the hydrochlorides are obtained in such a purity and in 60 to 80.10 yield, based on the halophenylcyanamide used, that a further purification operation is unnecessary.
The hydrochlorides can, if desired, be finely purified by recrystallization or using the free bases. Organic solvents such as alcohols, but also water, are suitable for the recrystallization.
After the bases have been released from the aqueous solutions of the hydrochlorides with alkali, these can be removed from organic solvents such as e.g. Toluene or isopropanol are recrystallized and then converted back into the salts.
The reaction mixture obtained after cooling to room temperature and after separation of the precipitated salts of ethylenediamine can also be worked up directly to the base, but the separation of the 2- (halophenylamino) -imidazoline-2-derivative as hydrochloride is also recommended here, since this is the stage a particularly easy separation of accompanying substances is possible. The yields of imidazoline-2 derivatives can be increased by working up the mother liquors by a maximum of 5 to 9% of theory, based on the substituted cyanamide used.
The particular advantages of the process according to the invention are the simple procedure and the good yields of pure 2- (halophenylamino) -imidazoline-2 derivatives. Another notable advantage is that, in contrast to other methods for the synthesis of 2-substituted imidazoline-2 derivatives, the desired salts, preferably hydrochlorides, can be isolated in pure form and laborious cleaning operations are unnecessary. It is also advantageous that the monosalts of ethylenediamine used in excess can be recovered without difficulty.
Although it is known that the reaction of cyanamide with ethylenediamine mono-p-toluenesulfonate-2-aminoimidazoline-2 is formed in addition to equal amounts of 1,2-diguanidinoethane (Adcock et al., J. chem. Soc. 1961, 5120), it was nevertheless not to be expected that the preparation of 2- (halophenylamino) -imidazoline-2-derivatives by the process according to the invention would succeed in good yields and high purity with easy isolation of the desired products, because it is known from the literature that that on the one hand, when using substituted cyanamides such as dimethylcyanamide with elimination of dimethylamine, even 2-amino-imidazoline is only obtained as the only reaction product (Adcock et al., J. chem.
Soc. 1961, 5120) and that, on the other hand, aromatically substituted cyanamides are very labile compounds. For example, 2,4- or 3,4-dichlorobenzylcyanamide dimerize to the corresponding l-cyano-1,3-bis (dichlorobenzyl) -guanidines [D.L. Garmaise and A. Uchiyama, Canad. J. Chem 39, 1054 (1961'1, which are converted into the isomelamine derivatives when heated. O-Chlorophenylcyanamide can also easily trimerize to 1,3,5-tris- (o-chlorophenyl) -isomelamine (F. Kurzer, J Chem. Soc. 1949, 3033) and the isomeric melamine derivative is also known [WN Padgett and WF Hammer, J. Amer. Chem. Soc.
80, 803 (1958)].
Example I.
8.5 g of o-chlorophenylcyanamide and 3.8 ml of anhydrous ethylenediamine are combined and after the vigorous reaction has subsided, the clear, viscous mixture is heated to 1200 ° C. for one hour. The reaction product is dissolved in ethyl acetate with heating and, after filtration, the still warm solution is treated with cyclohexane until crystallization begins. After recrystallization from ethyl acetate, 6 g = 55cd is obtained. the theory 2-o-chlorophenylamino-imidazoline-2, which melts at 131 to 1330C.
Analysis for C, H "} CIN3
Calculated: C 55.24 H 5.15 N 21.48
Found: C 55.05 H 5.19 N 21.70
Example 2
91.5 g of ethylenediamine mono-p-toluenesulfonate are dissolved in 600 ml of a technical alcohol mixture (carbon number 5 to 7) with warming, and a solution of 29.5 g of 2,6-dichlorophenylcyanamide in 600 ml of the same solvent is added . The mixture is refluxed for 5 hours and then left to stand at room temperature overnight. The crystallized mixture, consisting of excess ethylenediamine mono-p-toluenesulfonate and ethylenediamine-bis-p -toluenesulfonate, is concentrated in vacuo, 59 ml of 1: 1 dilute hydrochloric acid are added to the residue and the mixture is heated on the water bath for about 5 minutes. The excess hydrochloric acid is distilled off in vacuo and the residue is boiled with 180 ml of acetone.
After cooling, the 2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -imidazoline-2-hydrochloride is filtered off with suction, washed with acetone and dried. Yield 29.8 g; corresponding to 71% of theory, based on the 2,6-dichlorophenylcyanamide used. Melting point: 305 to 3100 C (decomposition). To liberate the base, the hydrochloride is dissolved in 150 ml of water and the filtered solution is made alkaline with sodium hydroxide solution, the base precipitating out, melting point 141 to 1430 C.