Verfahren zur Herstellung von in 3,4-Stellung disubstituierten 5-Sulfamylsalicylsäureaniliden und deren Salzen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller 5-Sulfamyl- salicylsäureanilide und deren Salze, die insbesondere als Diuretica wirksam sind und sich gegenüber bekannten diuretisch wirksamen Verbindungen durch eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit auszeichnen.
Als diuretica werden Verbindungen, wie 6-Chlor-7 sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd oder 6-Chlor 7- sulfamyl - 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxyd angewendet, die jedoch nicht völlig frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind.
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer diuretisch und saluretisch wirksamer Verbindungen, die neben einer guten diuretischen Wirkung frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind und eine hohe Verträglichkeit aufweisen.
Es wurden nun neue, in 3,4-Stellung disubstituierte 5-Sulfamylsalicylsäureanilidd,erivate der Formel I
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worin X Chlor oder eine Nitrogruppe und R einen durch Chlor oder Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierten Phenylrest bedeuten, gefunden, die als solche oder in Form ihrer Salze frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind, eine gute Verträglichkeit aufweisen und die sich gegenüber den bekannten Verbindungen dieser Art durch eine besonders gute diuretische und saluretische Wirkung auszeichnen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Sulfamylsalicylsäureanilide der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 3-Stellung substituierte 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure der Formel
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mit einem aromatischen Amin der Formel III
H2N-R (III) worin X und R die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels umsetzt.
Aus der 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden, Alkylgruppe, welche die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe umfasst, wird im allgemeinen die Methylgruppe bevorzugt.
Unter den am Phenylrest monosubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel I wird die o-Stellung gegenüber der p- und m-Stellung bevorzugt.
Als wasserabspaltende Mittel, die zweckmässig in einer Menge von 1/3 bis 1/2 Mol, bezogen auf 1 Mol der verwendeten Säure der Formel II, eingesetzt werden, können bei diesem Verfahren beispielsweise anorganische Säurehalogenide, vorzugsweise Phosphortrichlorid, verwendet werden, das eine besonders hohe Ausbeute ergibt. Auch bei Verwendung von Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid lassen sich vorteilhafte Ergebnisse erzielen.
Die Umsetzung der in 3-Stellung substituierten 4 Chlor-5-sulfamylsalicylsäure der Formel II mit einem aromatischen Amin der Formel III in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels kann gemäss einer Ausführungsart der Erfindung durch mehrstündiges Erhitzen der Reaktionsmischung in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, wobei vorzugsweise auf die Rückflusstemperatur des organischen Lösungsmittels erhitzt wird. Dabei wird das Molverhältnis der Reaktionspartner zweckmässig 1:1 gewählt
Die Reaktionsdauer beträgt bei dieser Ausführungsart etwa 3 bis 6 Stunden, und die Umsetzung wird vorteilhaft in einem Temperaturbereich von 110 bis 1800 C, vorzugsweise zwischen 130 und 1500 C, vorgenommen.
Als inerte organische Lösungsmittel für diese Umsetzung können sowohl polare, z.B. Chlorbenzol, als auch nicht polare organische Lösungsmittel, z.B. Toluol, verwendet werden. Chlorbenzol hat sich als besonders geeignet erwiesen. Gute Ergebnisse werden auch bei Verwendung von Dichlorbenzol, Xylol oder Nitrobenzol erhalten. Es können auch Gemische aus zwei oder mehreren Lösungsmitteln verwendet werden.
Gemäss einer weiteren Ausführungsart der Erfindung kann die Umsetzung der in 3-Stellung substituierten 4 Chlor-5-sulfamylsalicylsäure der Formel II mit einem aromatischen Amin der Formel III in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels auch in einem Überschuss des aromatischen Amins, wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel dient, vorgenommen werden. Dabei wird das Reaktionsgemisch, das bis zu etwa 11 Mol des aromatischen Amins bezogen auf 1 Mol der Säure (d.h.
einen Überschuss von etwa 10 Mol des aromatischen Amins der Formel III) enthalten kann, zweckmässig mehrere Stunden, beispielsweise 3 bis 5 Stunden, im Ölbad auf höhere Temperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur von 130 bis 1500 C, erhitzt.
Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes kann in üblicher Weise erfolgen und bietet keine technischen Schwierigkeiten. Sie kann beispielsweise so vorgenommen werden, dass das in Form eines Niederschlags erhaltene Reaktionsprodukt nach Abtrennung von der Reaktionslösung in verdünnter wässriger Ammoniaklösung gelöst, die Lösung filtriert und das Endprodukt durch Zugabe von Säure ausgefällt und anschliessend durch Umkristallisation gereinigt wird.
Die neuen 5-Sulfamylsalicylsäureanilidderivate können nach Isolierung und Reinigung in bekannter Weise.
z.B. durch Auflösen der Verbindungen in wässrigen oder alkoholischen Lösungen von Ammoniak oder eines Alkalimetallhydroxyds und anschliessendes Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, in das Ammoniumsalz oder in die Alkalisalze übergeführt werden.
Die als Ausgangsprodukt für das Verfahren gemäss der Erfindung einzusetzenden in 3-Stellung substituierten 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäuren der Formel II können nach bekannter Methode erhalten werden, z.B.: a) durch Chlorierung oder Nitrierung von 4-Chlor-5 sulfamylsalicylsäure, b) durch Sulfochlorierung der in 3-Stellung durch ein
Chloratom oder durch eine Nitrogruppe substituierten
4-Chlorsalicylsäure und anschliessende Überführung der erhaltenen Sulfochloride in die entsprechenden
Sulfonamide durch Umsetzung mit Ammoniak oder c) aus 4- Chlor - 5 - chlorsulfonylsalicylsäure durch
Chlorierung oder Nitrierung und weitere Umsetzung der so erhaltenen, in 3-Stellung substituierten 4 Chlor-5-chlorsulfonylsalicylsäure mit Ammoniak zu der entsprechenden 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen in 3,4-Stellung disubstituierten 5-Sulfamylsalicylsäureanilide sind wertvolle Arzneimittel, die insbesondere als Diuretica verwendbar sind. Sie haben sich im Tierversuch hinsichtlich ihrer diuretischen und saluretischen Wirkung dem bekannten, oral anwendbaren 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-di hydro - 1,2,4 - benzothiadiazin -1.1 -dioxyd als deutlich überlegen erwiesen, wie aus folgender Gegenüberstellung hervorgeht:
:
Bezüglich der diuretischen Wirkung an Ratten bei peroraler Verabreichung zeigen z.B. das 3,4-Dichlor-5 sulfamylsalicylsäure-(2'-methyl)-anilid eine ED < n von 0,062mg/kg Körpergewicht und das 3,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure - (2' - äthyl) - anilid eine solche von 0,28 mg/kg. Demgegenüber wurde für das 6-Chlor-7sulfamyl- 3,4 - dihydro- 1,2,4 - benzothiadiazin - 1,1-dioxyd als Vergleichssubstanz unter gleichen Bedingungen eine EDÏO von 0,31 mg/kg ermittelt.
Weitere nach der Methode von Lipschitz, Hadidian und Kerpezar (J. Pharmacol 79, 97-110 [1943] an Ratten durchgefüqrte Versuche haben ergeben, dass bei peroraler Verabreichung von 100 mg Substanz bei Verwendung der erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen die Ausscheidung einer grösseren Harnmenge erfolgt als bei Verwendung von 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4 dihydro - 1,2,4 - benzothiadiazin - 1,1 -dioxyd.
So wurden jeweils bei peroraler Verabreichung von 100 mg Substanz z.B. mit 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-di- methyl)-anilid eine Harnmenge von 50,5 ml/kg, mit 3,4 Dichlor -5- sulfamylsalicylsäure-(2',4'-dichlor)-anilid eine solche von 32,8ml/kg und mit 3.4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-äthyl)-anilid eine solche von 26,1 ml/kg erzielt gegenüber einer Harnmenge von 20,5 ml/kg bei Verwendung von 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro 1,2,4- benzothiadiazin-l,l-dioxyd als Vergleichssubstanz.
Diese Ergebnisse sind umso überraschender, als die bei dem Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsmaterial dienenden, in 3-Stellung durch ein Chloratom oder durch eine Nitrogruppe substituierten 4-Chlor-5 sulfamylsalicylsäuren-(3,4-Dichlor-5-sulfamvlsalicylsäure.
4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure) im Diurese-Test keine Wirkung aufweisen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte können sowohl als solche, als auch in Form ihrer Salze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen gebräuchlicher Art verniisdit, zur Herstellung von insbesondere peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tabletten, Pillen oder Dragees, verwendet werden.
Beispiel 1
Herstellung von 4 - Chlor -3- nitro - 5-sulfamylsalicyl säure-(2',6'-dimethyl)-anilid.
24g 2,6-Dimethylanilin werden bei Raumtemperatur mit 1 ml Phosphortrichlorid versetzt, 15 Minuten gerührt, und dieser Mischung werden dann 5,9 g 4-Chlor-3-nitro 5- sulfamylsalicylsäure zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 3 Stunden auf etwa 1400 C erhitzt.
Dabei bildet sich eine Lösung, die nach dem Abkühlen durch Zusatz von 2 n-Natronlauge deutlich alkalisch gemacht wird. Aus der Lösung wird durch Ausschütteln mit Methylenchlorid das überschüssige 2,6-Dimethylanilin entfernt, und die Lösung dann wiederum angesäuert. Der dabei entstehende Niederschlag wird abge saugt, gewaschen und aus einem Methanol-Wasser Gemisch umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung, das 4 - Chlor -3- nitro - 5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)anilid, zeigt einen Schmelzpunkt von 265o C. Ausbeute: 41 /o der Theonie.
Zur Herstellung des Kaliumsalzes werden 4 g des erhaltenen Anilids in 80 ml Methanol gelöst unter Rühren in der Wärme zu einer Lösung von 1,12 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Methanol zugegeben. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingeengt. Das dabei als Rückstand anfallende Kaliumsalz des 4-Chlor-3 mtro-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dinethyl)-anilids wird getrocknet und kann ohne weitere Reinigung zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden. In völlig analoger Weise kann unter Verwendung äquivalenter Mengen von Ammoniumhydroxyd anstelle von Kaliumhydroxyd auch das entsprechende Ammoniumsalz erhalten werden.
Beispiel 2:
Herstellung von 3,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure (2'-methyl)-anilid.
Eine Mischung aus 5,7 g 3,4-Dichlor-5-sulfamyl- salicylsäure, 2,14 g o-Toluidin und 100 mol wasserfreiem Chlorbenzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,9 ml Phosphortrichlorid in 10 ml Chlorbenzol versetzt. Nach Zugabe der letzten Anteile der Phosphortrichloridlösung wird noch 15 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter ständigem Rühren 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das gelb gefärbte Rohprodukt unter vermindertem Druck abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dann in wässrigem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird filtriert und anschliessend bis zur deutlich sauren Reaktion mit konz. Salzsäure versetzt.
Das dabei ausgefällte 3,4 - Dichlor -5- sulfamylsalicylsäure -(2'-methyl)- anilid wird abfiltriert und gewaschen. Aus Äthanol umkristallisiert, zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 2310 C. Ausbeute: 32,1 o/o der Theorie.
Analog den in den vorstehenden Beispielen erläuterten Arbeitsweisen können die folgenden neuen, in 3,4-Stellung disubstituierten 5-Sulfamylsalicylsäureanilide hergestellt werden: 3 ,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-chlor) anilid (umkristallisiert aus Methanol) F: 2480 C 3,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2',4'-dichlor)- anilid (umkristallisiert aus Methanol) F: 2630 C 3 ,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure- (2'-äthyl) - anilid (umkristallisiert aus Methanol) F: 2110 C 3,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-iso- propyl)-anilid (umkristallisiert aus Benzol/
Cyclohexan) F: 1180 C 3 ,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2',4'-dimethyl) anilid (umkristallisiert aus Äthanol) F:
2700 C 3,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dichlor anilid (umkristallisiert aus Methanol/
Wasser) F: 2280 C 4-Chlor-3 -nitro-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-methyl) anilid (umkristallisiert aus Dioxan/
Wasser) F: 2700 C
Process for the preparation of 3,4-disubstituted 5-sulfamylsalicylic anilides and their salts
The invention relates to a process for the production of new, therapeutically valuable 5-sulfamylsalicylic acid anilides and their salts, which are particularly effective as diuretics and are distinguished by improved therapeutic effectiveness compared with known diuretically active compounds.
Compounds such as 6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide or 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine 1,1 are used as diuretics -dioxide are used, but they are not completely free from undesirable side effects.
The aim of the invention is to produce new diuretically and saluretically active compounds which, in addition to a good diuretic effect, are free from undesirable side effects and are highly tolerated.
There were now new, 3,4-disubstituted 5-sulfamylsalicylic anilide derivatives of the formula I.
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in which X is chlorine or a nitro group and R is a phenyl radical mono- or disubstituted by chlorine or alkyl groups having 1-3 carbon atoms, found which, as such or in the form of their salts, are free of undesirable side effects, are well tolerated and are different from the known compounds of this type are characterized by a particularly good diuretic and saluretic effect.
The process according to the invention for the preparation of the new 5-sulfamylsalicylic acid anilides of the formula I is characterized in that a 4-chloro-5-sulfamylsalicylic acid, substituted in the 3-position, of the formula
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with an aromatic amine of the formula III
H2N-R (III) in which X and R have the meaning given above, is reacted in the presence of a dehydrating agent.
Of the alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms which includes methyl, ethyl, propyl and isopropyl groups, methyl group is generally preferred.
Among the compounds of the general formula I monosubstituted on the phenyl radical, the o-position is preferred over the p- and m-positions.
As dehydrating agents, which are expediently used in an amount of 1/3 to 1/2 mol, based on 1 mol of the acid of the formula II used, inorganic acid halides, preferably phosphorus trichloride, for example, can be used in this process, the one in particular gives high yield. Advantageous results can also be achieved when using phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride.
The reaction of the 3-substituted 4 chloro-5-sulfamylsalicylic acid of the formula II with an aromatic amine of the formula III in the presence of a dehydrating agent can be carried out according to one embodiment of the invention by heating the reaction mixture in an inert organic solvent for several hours, preferably on the reflux temperature of the organic solvent is heated. The molar ratio of the reactants is expediently chosen to be 1: 1
In this embodiment, the reaction time is about 3 to 6 hours, and the reaction is advantageously carried out in a temperature range from 110 to 1800.degree. C., preferably between 130 and 1500.degree.
Inert organic solvents for this reaction can be either polar, e.g. Chlorobenzene, as well as non-polar organic solvents, e.g. Toluene, can be used. Chlorobenzene has proven to be particularly suitable. Good results are also obtained when using dichlorobenzene, xylene or nitrobenzene. Mixtures of two or more solvents can also be used.
According to a further embodiment of the invention, the reaction of the 3-substituted 4 chloro-5-sulfamylsalicylic acid of the formula II with an aromatic amine of the formula III in the presence of a dehydrating agent can also be carried out in an excess of the aromatic amine, this also serving as a solvent , be made. The reaction mixture containing up to about 11 moles of the aromatic amine based on 1 mole of the acid (i.e.
may contain an excess of about 10 mol of the aromatic amine of the formula III), expediently heated to a higher temperature, preferably to a temperature of 130 to 1500 ° C., in an oil bath for several hours, for example 3 to 5 hours.
The reaction product can be worked up in the customary manner and does not present any technical difficulties. It can, for example, be carried out so that the reaction product obtained in the form of a precipitate is dissolved in dilute aqueous ammonia solution after separation from the reaction solution, the solution is filtered and the end product is precipitated by adding acid and then purified by recrystallization.
The new 5-sulfamylsalicylic acid anilide derivatives can after isolation and purification in a known manner.
e.g. by dissolving the compounds in aqueous or alcoholic solutions of ammonia or an alkali metal hydroxide and subsequent evaporation of the solvent in vacuo, converted into the ammonium salt or into the alkali metal salts.
The 3-substituted 4-chloro-5-sulfamylsalicylic acids of the formula II to be used as starting material for the process according to the invention can be obtained by known methods, for example: a) by chlorination or nitration of 4-chloro-5-sulfamylsalicylic acid, b) by sulfochlorination of the 3-position by a
Chlorine atom or substituted by a nitro group
4-chlorosalicylic acid and subsequent conversion of the sulfochlorides obtained into the corresponding ones
Sulphonamides by reaction with ammonia or c) from 4 - chloro - 5 - chlorosulphonylsalicylic acid
Chlorination or nitration and further reaction of the 3-substituted 4-chloro-5-chlorosulfonylsalicylic acid thus obtained with ammonia to give the corresponding 4-chloro-5-sulfamylsalicylic acid.
The 3,4-disubstituted 5-sulfamylsalicylic anilides obtainable according to the invention are valuable medicaments which can be used in particular as diuretics. In animal experiments they have proven to be clearly superior to the known, orally applicable 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide with regard to their diuretic and saluretic effect, as can be seen from the following The comparison shows:
:
Regarding the diuretic effect in rats when administered orally, e.g. 3,4-dichloro-5-sulfamylsalicylic acid (2'-methyl) anilide has an ED <n of 0.062 mg / kg body weight and 3,4-dichloro-5-sulfamylsalicylic acid (2'-ethyl) anilide such of 0.28 mg / kg. In contrast, an EDÏO of 0.31 mg / kg was determined for the 6-chloro-7sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide as a comparison substance under the same conditions.
Further experiments carried out on rats by the method of Lipschitz, Hadidian and Kerpezar (J. Pharmacol 79, 97-110 [1943]) have shown that when 100 mg of substance are administered orally using the new compounds obtained according to the invention, a larger amount of urine is excreted than when using 6-chloro-7-sulfamyl-3,4 dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide.
For example, with oral administration of 100 mg of substance, e.g. with 4-chloro-3-nitro-5-sulfamylsalicylic acid (2 ', 6'-dimethyl) anilide an amount of urine of 50.5 ml / kg, with 3.4 dichloro -5-sulfamylsalicylic acid (2', 4'-dichloro) anilide achieves a level of 32.8 ml / kg and with 3,4-dichloro-5-sulfamylsalicylic acid (2'-ethyl) anilide a level of 26.1 ml / kg compared to a urine volume of 20.5 ml / kg when using 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro 1,2,4-benzothiadiazine-l, l-dioxide as reference substance.
These results are all the more surprising as the 4-chloro-5-sulfamylsalicylic acid (3,4-dichloro-5-sulfamylsalicylic acid substituted in the 3-position by a chlorine atom or by a nitro group, used as starting material in the process according to the invention).
4-chloro-3-nitro-5-sulfamylsalicylic acid) show no effect in the diuresis test.
The products obtained according to the invention can be used both as such and in the form of their salts, optionally with suitable solid or liquid carriers of the customary type, for the production of pharmaceutical preparations such as tablets, pills or dragees, in particular to be administered orally.
Example 1
Preparation of 4 - chloro -3- nitro - 5-sulfamylsalicylic acid (2 ', 6'-dimethyl) anilide.
1 ml of phosphorus trichloride is added to 24 g of 2,6-dimethylaniline at room temperature, the mixture is stirred for 15 minutes, and 5.9 g of 4-chloro-3-nitro 5-sulfamylsalicylic acid are then added to this mixture. The reaction mixture is then heated to about 1400 ° C. for 3 hours.
A solution is formed which, after cooling, is made significantly alkaline by adding 2N sodium hydroxide solution. The excess 2,6-dimethylaniline is removed from the solution by shaking with methylene chloride, and the solution is then acidified again. The resulting precipitate is filtered off with suction, washed and recrystallized from a methanol-water mixture. The compound obtained, the 4-chloro -3-nitro-5-sulfamylsalicylic acid (2 ', 6'-dimethyl) anilide, has a melting point of 265 ° C. Yield: 41% of the theony.
To prepare the potassium salt, 4 g of the anilide obtained are dissolved in 80 ml of methanol and added to a solution of 1.12 g of potassium hydroxide in 20 ml of methanol while stirring under heat. The solution obtained is concentrated in vacuo. The potassium salt of 4-chloro-3-mtro-5-sulfamylsalicylic acid (2 ', 6'-dinethyl) anilide, which is obtained as a residue, is dried and can be used for the production of pharmaceutical preparations without further purification. In a completely analogous manner, the corresponding ammonium salt can also be obtained using equivalent amounts of ammonium hydroxide instead of potassium hydroxide.
Example 2:
Preparation of 3,4-dichloro-5-sulfamylsalicylic acid (2'-methyl) anilide.
A mixture of 5.7 g of 3,4-dichloro-5-sulfamylsalicylic acid, 2.14 g of o-toluidine and 100 mol of anhydrous chlorobenzene is added dropwise at room temperature with a solution of 0.9 ml of phosphorus trichloride in 10 ml of chlorobenzene offset. After the last portions of the phosphorus trichloride solution have been added, stirring is continued for a further 15 minutes at room temperature. The reaction mixture is then refluxed for 5 hours with constant stirring. After cooling, the yellow colored crude product is filtered off with suction under reduced pressure, washed with water and then dissolved in aqueous ammonia. The solution is filtered and then mixed with conc. Hydrochloric acid added.
The 3,4 - dichloro -5-sulfamylsalicylic acid - (2'-methyl) - anilide which precipitated out in the process is filtered off and washed. Recrystallized from ethanol, the compound has a melting point of 2310 C. Yield: 32.1 o / o of theory.
The following new, 3,4-disubstituted 5-sulfamylsalicylic anilides can be prepared analogously to the procedures explained in the preceding examples: 3,4-Dichloro-5-sulfamylsalicylic acid (2'-chloro) anilide (recrystallized from methanol) F: 2480 C 3,4-dichloro-5-sulfamylsalicylic acid (2 ', 4'-dichloro) anilide (recrystallized from methanol) F: 2630 C 3, 4-dichloro-5-sulfamylsalicylic acid (2'-ethyl) anilide (recrystallized from methanol) F: 2110 C 3,4-dichloro-5-sulfamylsalicylic acid (2'-isopropyl) anilide (recrystallized from benzene /
Cyclohexane) F: 1180 C 3, 4-dichloro-5-sulfamylsalicylic acid (2 ', 4'-dimethyl) anilide (recrystallized from ethanol) F:
2700 C 3,4-dichloro-5-sulfamylsalicylic acid- (2 ', 6'-dichloro anilide (recrystallized from methanol /
Water) F: 2280 C 4-chloro-3-nitro-5-sulfamylsalicylic acid (2'-methyl) anilide (recrystallized from dioxane /
Water) F: 2700 C