Procédé de préparation de benzodiazépines
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles 5 phényl(5,4-B)-oxazolidino- 2,3,4,5-tétrahydro- 1H- i ,4-benzodiazépin-2-ones.
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dans laquelle Rj, R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, des groupes hydroxyle, nitro, cyano, acyle, trifluorométhyle, amino, acylamino, N-mono (alcoyle inférieur)amino, N-di(alcoyle inférieur)amino, acyloxy, carboxyle, alooxycarbonyle, carbamoyle, Nmono(alcoyle inférieur)carbamoyie, N-di(alcoyle infé- rieukr)oarbomoyie, (alcoyle inférieur)thio, (alcoyle inférieur)sulfinyle ou (alcoyle inférieur) sulfonyle;
R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle, aralcoyle, aryle ou phénacyle; R5, R,; et peuvent être identiques ou différents et chacun représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur.
Dans la formule I ci-dessus, le groupe alcoyle inférieur peut être un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, par exemple un groupe méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, sec. -butyle, tert.-butyle, etc. Le groupe alcoxy inférieur peut être par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, etc. L'atome d'halogène peut être un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Le groupe acyle peut être un groupe acyle aliphatique ou aromatique, par exemple un groupe formule, acétyle, propionyle, buty- ryle, benzoyle, toluyle, naphtoyle, etc.
Le groupe acyl amino peut être par exemple un groupe acétylamino, propionylamino, butyrylamino, benroylamino, toluylamino, naphtoylamino, etc. Le groupe N-mono(alcoyle inférieur)amino peut être par exemple un groupe Nméthyl-, -éthyl-, -propyl- ou -butylamino. Le groupe N-di (alcoyle inférieur)amino peut être par exemple un groupe
N,N-diméthyl-, -diéthyl-, -dipropyl-, ou -dibutylamino.
Le groupe acyloxy peut être par exemple un groupe acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, benzoyloxy, etc. Le groupe alcoxycarbonyle peut être par exemple un groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, prop oxycarbonyle, butoxycarbonyle, etc. Le groupe N-mono(alcoxy inférieur) carbamoyle peut être par exemple un groupe N-méthyl-,
N-éthyl-, N-propyl- ou N-butylcarbamoyle. Le groupe N-difalcoyle inférieur) carbamoyle peut être par exemple un groupe N,N-diméthyl-, -diéthyl-, dipropyl- ou -dibutylcarbamoyle. Le groupe (alcoyle inférieur)thio peut être par exemple un groupe méthylsulfonyle, éthylpropylthio, isopropylthio, butylthio, etc. Le groupe (alcoyle inférieur)sulfinyle peut être par exemple un groupe méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, propylsulfinyle, butylsulfinyle, etc.
Le groupe (alcoyle inférieur)sulfonyle peut être par exemple un groupe méthylsulfonyle, éthyl suifonyle, p ropyl sulfonyle, butylsulfonyle, etc. Le groupe cycloaicoyle peut être par exemple un groupe cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc. Le groupe aralcoy le peut être substitué ou non substitué dans le fragment aryle il peut être par exemple un groupe benzyle, phénéthyle, p-chlorobenzyle, etc. Le groupe aryle peut être par exemple un groupe phényle, naphtyle, etc.
Les benzodiazépines de formule I ci-dessus sont toutes des composés nouveaux. Elles possèdent une activité psychosédative élevée. Plus particulièrement, elles ont une activité tranquillisante et antidépressive sur le système nerveux central, et produisent le calme et la relaxation. En plus de ces propriétés psycholeptiques avantageuses, les benzodiazépines de la présente invention ont une toxicité extrêmement basse chez l'homme et une fai ble tendance à produire des effets secondaires. Ainsi, les benzodiazépines de la présente invention sont utiles en tant qu'agents tranquillisants mineurs pour soulager diverses dépressions psychonévrotiques.
On peut utiliser ces composés actifs pour le traitement des désordres psychonévrotiques sous forme d'une préparation pharmaceutique qui comprend la benzodiazépine I et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Selon la réaction du procédé de la présente invention, la benzodiazépine de formule I ci-dessus est formée à partir de l'éthylène-imino-acylaminobenzophénole de formule:
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dans laquelle RI - R7 ont la signification ci-dessus; et qu'il est aussi possible que la benzodiazépine de formule
I ci-dessus et la benzophénone intermédiaire de formule
IV ci-dessus se forment en diverses proportions, suivant la température et le temps réactionnels utilisés.
Donc, on peut conduire avec succès le procédé de la présente invention avec ou sans l'isolement du produit intermédiaire de formule IV, comme expliqué de manière complète ci-dessus. Une autre possibilité, surtout lorsqu'il se forme un mélange d'une portion majeure du composé intermédiaire IV avec une portion mineure de la benzodiazépine de formule I, à une température relativement basse après un court temps, c'est que l'on peut alors conduire le procédé par stades, en isolant le produit intermédiaire IV du mélange réactionnel par un moyen classique, par exemple une cristallisation fractionnée ou la chromatographie, suivi de la conversion du produit intermédiaire IV en benzodiazépine I de la présente invention.
Lorsqu'on conduit la forme d'exécution précitée de la présente invention, le premier stade consiste en la réaction de la benzophénone de départ II avec l'amine
III à une température en dessous de la température ordinaire pendant plusieurs heures pour former la benzophénone intermédiaire IV ou un mélange de ladite benzophénone IV et de la benzodiazépine I et si nécessaire, la séparation ultérieure du produit intermédiaire IV de la benzodiazépine I. De préférence on conduit la réaction de ce stade en présence d'un agent fixateur d'acide et dans un solvant organique inerte. Le solvant organique inerte et l'agent fixateur d'acide que l'on peut utiliser pour ce stade peuvent être n'importe lesquels parmi ceux décrits plus haut à propos de la préparation directe de la benzodiazépine I, sans isolement du produit intermédiaire IV.
Des exemples des solvants organiques inertes préférés sont le tétrahydrofurane, le benzène, le toluène, etc., et des exemples des agents fixateurs d'acides préférés sont le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc. Le temps réactionnel n'est pas critique et on peut le faire varier, suivant le genre de matière de départ, le solvant réactionnel et la température réactionnelle utilisés, mais il est préférable de conduire la réaction pendant environ l à 20 heures. Lorsque la réaction est terminée, on peut isoler le produit réactionnel du mélange réactionnel par un moyen classique. On peut par exemple facilement isoler et purifier le produit réactionnel en séparant le solvant par distillation, en extrayant le résidu avec un solvant approprié, en séparant le solvant d'extraction par distillation puis en recristallisant ou en chromatographiant le résidu.
Dans cette forme d'exécution, le deuxième stade consiste à convertir la benzophénone intermédiaire de formule IV ci-dessus en benzodiazépine de formule I de la présente invention. On peut conduire la réaction de ce stade en soumettant le produit intermédiaire IV, qui a été isolé du premier stade, à un traitement thermique, de préférence en présence d'une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide p-toluènesulfonique. On peut conduire avec succès la réaction de ce stade en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte. Parmi les solvants organiques inertes que l'on peut utiliser pour ce stade, on peut citer tous ceux de la liste ci-dessus pour la préparation directe de la benzodiazépine de formule I.
De préférence on conduit la réaction au reflux en utilisant des solvants à point d'ébullition plus élevé, tels que le diméthylformamide ou le n-butanol. Lorsqu'on n'utilise pas de solvant inerte, la température réactionnelle est de préférence d'environ 150 à 2000 C. On peut faire varier le temps réactionnel dans de larges limites, suivant le traitement thermique et le genre de matière de départ, et le solvant réactionnel éventuellement utilisé. Habituellement, le temps réactionnel est compris entre environ 15 et 50 heures. Lorsque la réaction est terminée, on peut aisément isoler le produit réactionnel, c'est-à-dire la benzodiazépine de formule I, du mélange réactionnel. On peut par exemple isoler le produit réactionnel et le purifier en séparant le solvant par distillation puis en recristallisant le résidu dans un solvant approprié.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.
Exemple I
La 7,8-dichloro-5-phényl-5,4-b)-5'-métfiyloxazolidino- 2,3,4,5-tétrahydrn-iH-J,4-benzodiazépin-2-one.
A une solution de 3,9 g de 4,5-dichloro-2-bromoacétyl-aminobenzophénone dans 100 mi d'éthanol, on additionne 0,9 g de 2-méthyléthylène-imine et 1,0 g d'acé tate de sodium. On chauffe au reflux pendant 48 heures le mélange obtenu. Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation et extrait le résidu au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, le sèche, et chasse le solvant par distillation. On adsorbe le résidu dissous dans du benzène sur une colonne de silicagel.
Après l'avoir éluée avec du benzène, on élue ladite colonne avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle, récolte les fractions contenant ledit mélange puis chasse le solvant par distiilaflon. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux qui fondent à 196-197,50 C.
Exemple 2
La 3,7,9-ttimétliyl-5-phényl-(5,4-b)-oxazohdino-2,3,4, 5-tétrahydro-IH-1,4-benzodiazépin-2-orze
A une solution de 7,2g de 3,5-diméthyl-2-a-bromo- proprionyl-aminobenzophénone dans 100ml de n-butanol, on additionne 1,9 g d'acétate de sodium et 1,0 g d'éthylène-imine. On chauffe au reflux pendant 38 heures le mélange obtenu. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1 ci-dessus pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux qui fondent à 218 22l0C environ.
Exemple 3
La 7-chloro-5-phényl-(5,4-b)-oxazolîdino-2 .3,4,5-tétra- hydro-iH-1 ,4-henzodiazépin-2-one.
1) A une solution de 3,5 g de 5-chloro-2-bromoacétyl-aminobenzophénone dans 100ml de benzène, on additionne 0,6 g d'éthylène-imine et 0,8 g de carbonate de potassium. On agite le mélange obtenu en dessous de 200 C pendant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, on lave le mélange réactionnel à l'eau et le sèche
sur du sulfate de sodium anhydre puis chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 2,8 g de 5-chloro-2-éthylène-imino-acétylaminobenzophénone qui fondent à 1260 C.
2) On chauffe 3,8 g de 5-chloro-2-éthylène-iminoacétylaminobenzophénone pendant 15 heures à 170
1800 C environ. On extrait au benzène le mélange obtenu et concentre l'extrait. On adsorbe l'extrait concentré sur
une colonne de silicagel. Après l'avoir éluée avec du benzène, on élue ladite colonne avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle, on récolte la fraction conte
nant ledit mélange puis chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour obte
nir le produit désiré qui fond à 175-176,5 C environ.
Exemple 4
La 7-chloro-S-phényl-fS,4-b)-S'-Zéthyloxazolidino-), 3,4,5-tétrahyd7 o-l H-1,4-berlzodiazépin-2-one.
A une solution de 5,2 g de 5-chloro-2-bromo-acétyl
aminobenzophénone dans 100ml de benzène, on addi
tionne 1,0 g de 2-méthylène-imine et 1,6 g de carbonate
de potassium. On agite le mélange obtenu pendant
3 heures à environ 200 C. Lorsque la réaction est ter
minée, on lave le mélange réactionnel à l'eau et le sèche
sur du sulfate de sodium anhydre puis chasse le solvant
par distillation. On chauffe le résidu dissous dans 20 ml
de diméthylformamide pendant 28 heures. Lorsque la
réaction est terminée, on chasse le solvant par distilla
tion et extrait le résidu au benzène. On condense l'extrait benzénique puis l'adsorbe sur une colonne de silicagel. Après l'avoir éluée avec du benzène, on élue ladite colonne avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle, récolte l'extrait puis chasse le solvant par distillation.
On recristallise le résidu dans Méthanol pour obtenir le produit désiré qui fond à 186-1880 C environ.
Exemple 5
La 9-méthyl-7-chloro-5-phényl-(5,4-b)-5' -méthyoxazo- lidino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
A une solution de 4,0 g de 3-méthyl-5-chloro-2 bromo-acétylaminobenzophénone dans 80 ml de toluène, on additionne 0,8 g de 2-méthyléthylène-imine et 0,7 g de carbonate de sodium. On agite le mélange obtenu en dessous de 200 C pendant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, on lave à l'eau le mélange réactionnel puis le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et chasse le solvant par distillation. On chauffe au reflux le résidu dissous dans 20ml de diméthylformamide pendant 25 heures. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux qui fondent à 251,5-253 C environ.
Exemple 6
La 7-bromo-5-phényl-(5,4-b)-oxazolidino-2 ,3,4,5-tétra- hydrn-iH-1 4-henzodiazépin-2-one.
A une solution de 4,3 g de 5-bromo-2-bromo-acétylaminobenzophénone dans 100 mol de benzène, on additionne 0,6g d'éthylène-imine et 0,8 g de carbonate de sodium. On agite le mélange obtenu en dessous de 200 C pendant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation et chauffe au reflux le résidu dissous dans 20ml de diméthylformamide pendant 28 heures. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux qui fondent à 189-1910C environ.
Exemple 7
La 7-chloro-i-éthyl-5-phényl-(5,4-h)-oxazolidlno-2,3,4, 5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 7,6 g de 5-chloro-2-bromo-acétyléthylaminobenzophénone dans 150ml de benzène avec 1,0 g d'éthylène-imine en présence de 1,55 g de carbonate de potassium, en procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux qui fondent à 118-1200 C environ.
Exemple 8
La 7-chloro-5-phényl-(5,4-b)-oxazolidino-2,3,4,5-té- trahydm-iH-i ,4-benzodiazépin-2 -one.
On fait réagir 3,8 g de 5-chloro-2-bromo-acétylamino-benzophénone dans 120 ml de toluène avec 0,6 g d'éthylène-imine en présence de 1,0 g de pyridine, en procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux qui fondent à
175-176,50 C environ.
Exemple 9
La 7-nitro-5-phényl-(5,4-b)-oxazolidîno-2,3,4,5-tétra- hydro-lH-I ,4-benzodazépin-2-one
On fait réagir 3,6 g de 5-nitro-2-bromo-acétyl aminobenzophénone dans 80 ml de benzène avec 0,5g d'éthylène-imine en présence de 0,7g de carbonate de sodium, en procédant comme dans l'exemple 4, pour obtenir le produit désiré qui fond à 218-221oC environ avec décomposition.
Exemple 10
La 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-(5,4-b)-S'-méthyloxa- zolidino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 5,2 g de 5-bromo-2-tosyloxyacétyl- amino-o-chlorobenzophénone dans 100 ml de toluène
avec 0,7 g de 2-méthyléthylène-imine en présence de
0,9 g de carbonate de potassium, en procédant comme
dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré sous
forme de cristaux qui fondent à 196-198 C environ
avec décomposition.
Exemple il
La 7-chloro-3-éthyl-5- phényl -(5,4-b)-oxazolid ino-2 ,3, 4,5-tétrahydrn-IH-1,4-benzodiazépin-2-one
On fait réagir 3,8 g de 5-chloro-2a-bromo-n-butylyl-
aminobenzophénone dans 80ml de benzène avec 0,6g
d'éthylène-imine en présence de 1,0g de pyridine, en
procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le pro
duit désiré qui fond à 183-184"C.
Exemple 12
La 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-(5 4- b)-oxazolldino-
2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 4,8 g de 5-chloro-2-tosyloxyacétyl-
amino-o-chlorobenzophénone dans 120 ml de benzène
avec 0,6 g d'éthylène-imine en présence de 0,8 g de
carbonate de potassium à 30-400 C environ pendant
22 heures avec agitation. On traite le mélange obtenu
comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré
qui fond à 201-2040 C avec décomposition.
Exemple 13
La 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-(5,4-b)-oxazolidino-2, 3,4,5-tétrakydro-lH-1,4-benzodiazépin-2-one
On fait réagir 3,7 g de 5-chloro-2-bromo-acétyl
méthylaminobenzophénone dans 80 mi de benzène avec
0,6g d'éthylène-imine en présence de pyridine en pro
cédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit
désiré qui fond à 181-1830C environ.
Exemple 14
La 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-(5,4-b)-oxazolidino-2, 3.4,5-tétralzydro-IH-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 4,6 g de 5-bromo-2-bromo-acétyl
amino-o-chlorobenzophénone dans 100 mi de toluène
avec 0,7 g d'éthylène-imine en présence de 0,9 g de
carbonate de potassium, en procédant comme dans
l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré qui fond à
205-2070 C environ, avec décomposition.
Exemple 15
La 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-(5,4-b)-oxazolidino-2, 3,4,5-tétrahydro-lH-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 7,4 g de 5-chloro-2-bromo-acétyl
amino-o-fluorobenzophénone dans 150 mi de benzène avec 1,0 g d'éthylène-imine en présence de 1,6 g de carbonate de potassium, en procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré qui fond à 181-1830 C environ.
Exemple 16
La 7-chloro-5-o-tolyl-(5,4-b)-5'-méthyloxazolidino-2, 3,4,5-tétrakydro-lH-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 4,0 g de 5-chloro-2-bromo-acétyl- amino-o-tolylphénone dans 120 mi de benzène avec 0,8 g de 2-méthyléthylène-imine en présence de 1,0 g de pyridine, en procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré qui fond à 203.2050 C avec décomposition.
Exemple 17
La 7-chloro-5-(4-nitrophényl)-(5,4-b)-S'-méthyloxa- zolidino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 3,9 g de 5-chloro-2-bromo-acétylamino-p-nitrobenzophénone dans 80 mi de benzène avec 0,7 g de 2-méthyléthylène-imine en présence de 0,6 g de carbonate de sodium, en procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré qui fond à 193-1950 C environ avec décomposition.
Exemple 18
La 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-(5,4-b)-S'-méthyloxa- zolidino-2,3,4,5-tétrahydro-lH-1,4-benzodiazépin-2-one
On fait réagir 7,7 g de 5-chloro-2-bromo-acétyl- amino-o-chlorobenzophénone dans 200 mi de benzène avec 1,3 g de 2-méthyléthylène-imine en présence de
1,3 g de carbonate de sodium, en procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré qui fond à 190.1920 C avec décomposition.
Exemple 19
La 7-chloro- 1 -méthyi-5-(2-chlorophényl)-(5,4-b)-oxa- zolidino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 8,0 g de 5-chloro-2-bromo-acétyl
méthyl-amino-o-chlorobenzophénone dans 150 ml de toluène avec 1,0 g d'éthylène-imine en présence de 1,8 g
de pyridine, en procédant comme dans l'exemple 4 pour
obtenir le produit désiré qui fond à 155.1580 C environ.
Exemple 20
La 7-chioro-1 -henzyl-5-phényl-[5,4-hP5'-méthyloxa-
zolid ino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one
On fait réagir 4,4 g de 5-chloro-2-bromo-acétylbenzyl-aminobenzophénone dans 120 mi de benzène avec 0,7 g de 2-méthyléthylène-imine en présence de 0,9 g de carbonate de potassium, en procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré qui fond à 154-157 C.
Exemple 21
La 7-chloro-5-phényl-[5,4-h]-5' -méthyloxazolidino- 2,3,4,5-tétrakydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one
On chauffe au reflux pendant 27 heures un mélange
de 4,7 g de 5-chloro-2-(2-méthyléthylène-imino)-acétyl-
Exemple 27
La 7-cl2loro.3-éthyl-5-phényl-[5,4-bJ-oxazolldjno-2 3, 4,5-tétrahydro-lH-1,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 32 heures un mélange de 1,8 g de 5-chloro-2-α-éthylène-imino-no-butyrylami- nobenzophénone et de n-butanol. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 183-1840 C environ.
Exemple 28
3,7,9-triméthyl-5-phényl-[5,4-b].oxazoljdino.2,3,4,5-té- trahydro-IH-1 ,4-benzodiazépîn-2-one.
On chauffe au reflux pendant 27 heures un mélange de 1,5 g de 3,5-diméthyl-2-α-éthylène-iminopropionyl- aminobenzophénone et de 10ml de diméthyllormamide.
On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 22 pour obtenir le produit désiré qui fond à 218-2210 C.
Exemple 29
La 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-[5,4-b]-S'-méthyloxa- zolidino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 40 heures un mélange de 3,5 g de 5-bromo.2.(2.méthyléthylène.imino)acétyl.
amino-o-chlorobenzophénone et de 30ml de n-butanol.
On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 196-1980 C avec décomposition.
Exemple 30
La 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-[5,4-b]-oxazolidino-2, 3,4,5-tétrnhydrn-îH-1 ,4-benzodiazépin-2-one
On chauffe au reflux pendant 36 heures un mélange de 2,5 g de 5-bromo-2-éthylène-imino-acétylamino-ochlorobenzophénone et de 20 ml de n-butanol. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 205-2070C avec décomposition.
Exemple 31
La 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-[5,4-b]-oxazolidino-2, 3,4,5-tétrahydro-lH-1,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 30 heures un mélange de 1,9 g de 5-chloro-2-éthylène-imino-acétylamino-ofluorobenzophénone et de 10 ml de diméthylformamide.
On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 22 pour obtenir le produit désiré qui fond à 181-1830 C.
Exemple 32
La 7-chloro-5-O-tolyl-[5,4-b]-5'-méthyloxazolidino-2,3, 4,5-tétrahydro-l H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 40 heures un mélange de 4,2 g de 5-chloro.2.(2.méthyléthylène.imino)acétyl.
amino-o-tolylphénone dans 30 ml de n-butanol. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 203-2050 C environ avec décomposition.
Exemple 33
La 7-chloro-5-(4-nitrophényl)-[5,4-b]-5'-méthyloxazo- lidino-2 ,3,4,5-tétrahydro- IH-l ,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 40 heures un mélange de 3,6 g de 5-chloro-2-(2-méthyléthylène-imino)acétyl- aminobenzophénone et 20 mi de diméthylformamide.
Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation et extrait le résidu avec du benzène. On oondense l'extrait benzénique et l'adsorbe sur une colonne de silicagel. Après l'avoir éluée avec du benzène, on élue ladite colonne avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle, on récolte la fraction contenant ledit mélange et chasse le solvant par distillation.
On recristallise le résidu dans Méthanol pour obtenir le produit désiré qui fond à 186-1880 C environ.
Exemple 22
La 9-méthyl-7-chloro-5-phényl-l5,4-b]-5'-méthyloxa- zolidino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 30 heures un mélange
de 2,8 g de 5-chloro-3-méthyl-2-(2-méthyléthylène-im no)acétylaminobenzophénone et 15 mi de n-butanol.
Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation et extrait le résidu au dichlorométhane.
On chasse par distillation le solvant de l'extrait, puis
recristalise le résidu dans l'éthanol pour obtenir le produit désiré qui fond à 251-2530C environ.
Exemple 23
La ' 7-nitro-5-phényl-[5,4-bjoxazolidino.2,3,4,5-tétra.
hydro-lH-1,4-benzodiazépin-2-one
On chauffe au reflux pendant 32 heures un mélange de 3,5 g de 5-nitro-2-éthylène-imino-acétylaminobenzo- phénone et 20ml de n-butanol. On traite le mélange
réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 218-2210 C avec décomposition.
Exemple 24
La 7,8-dichloro-5-phényl-[5,4-b]-5'-méthyloxazolidi- no-2,3,4,5-tétrnhydrn-îH-1 ,4-benwdiazépin-2-one
On chauffe au reflux pendant 26 heures un mélange de 4,1 g de 4,5-dichloro-2-(-méthyléthylène-imino)acé- tylaminobenzophénone et 20ml de diméthylformamide.
On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 22 pour obtenir le produit désiré qui fond à 196
197,50 C.
Exemple 25
La 7-bromo-5-phényl-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tétra- hydro-l H-l ,4-benzod iazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 32 heures un mélange de 2,1 g de 5-bromo-2-éthylène-imino-acétylaminoben- zophénone et 10 ml de n-butanol. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 189-1910 environ.
Exemple 26
La 7-chloro-5-phényl-1-éthyl-[5,4-b]-oxazolidino-2 3, 4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 25 heures un mélange de 5,6 g de 5-chloro-2-éthylène-imino-acéthyléthylamino- benzophénone, 30ml de n-lbutanol et 0,1 g d'acide ptoluènesulfonique. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 118-1200 C.
amino-p-nitrobenzophénone et de 20 mi de n-butanol.
On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 193-195 C environ.
Exemple 34
La 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-[5,4-b]-5'-méthyloxa- zoldino-2,3,4,5-tétrahydro-lH-4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 45 heures un mélange de 6,5 g de 5-chloro-2-(2-méthyléthylène-imino)acétyl- amino-o-chlorobenzophénone et de 40 ml de n-butanol.
On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 190-1920 C environ avec décomposition.
Exemple 35
La 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-[5,4-b]-oxazolidino-2, 3.4,5-tétrahydro-lH-1,4-benzodiazépn-2-one.
On chauffe au reflux pendant 42 heures un mélange de 5,8 g de 5-chloro-2-éthylène-imino-acétylamino-o- chlorobenzophénone et 40 ml de n-butanol. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 201-2040 C environ avec décomposition.
Exemple 36
La 7-chloro-1-méthyl-5-(2-chlorophényl)-[5,4-b]-oxa- zolidino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 28 heures un mélange de 1,8 g de 5-chloro-2-éthylène-imino-acétylméthylami no-o-chlorobenzophénone et 10 ml de diméthylformamide. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 22 pour obtenir le produit désiré qui fond à 155-1580 C environ.
Exemple 37
La 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-[5,4-b]-oxazolidino-2, 3,4,5-tétrakydro- IH-1,4-benzodazépin-2-one.
On chauffe 5,1 g de 5-chloro-2-éthylène-iminoacétyl-méthylaminobenzophénone à 170-180 C environ pendant 18 heures. On extrait le mélange réactionnel au benzène puis traite l'extrait comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 181-1830 C.
Process for the preparation of benzodiazepines
The present invention relates to a process for the preparation of novel phenyl (5,4-B) -oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-i, 4-benzodiazepin-2-ones.
EMI1.1
in which Rj, R2 and R3 can be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, hydroxyl, nitro, cyano, acyl, trifluoromethyl, amino groups , acylamino, N-mono (lower alkyl) amino, N-di (lower alkyl) amino, acyloxy, carboxyl, alooxycarbonyl, carbamoyl, Nmono (lower alkyl) carbamoyl, N-di (lower alkyl) oarbomoyl, (lower alkyl ) thio, (lower alkyl) sulfinyl or (lower alkyl) sulphonyl;
R4 is a hydrogen atom, a lower alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl or phenacyl group; R5, R ,; and may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
In formula I above, the lower alkyl group may be a straight chain or branched alkyl group, for example methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, sec. -butyl, tert.-butyl, etc. The lower alkoxy group can be, for example, a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, etc. group. The halogen atom can be a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. The acyl group can be an aliphatic or aromatic acyl group, for example a formula, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, toluyl, naphthoyl group, etc.
The acyl amino group can be, for example, an acetylamino, propionylamino, butyrylamino, benroylamino, toluylamino, naphthoylamino, etc. group. The N-mono (lower alkyl) amino group can be, for example, a N-methyl-, -ethyl-, -propyl- or -butylamino group. The N-di (lower alkyl) amino group can be for example a group
N, N-dimethyl-, -diethyl-, -dipropyl-, or -dibutylamino.
The acyloxy group can be, for example, an acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, benzoyloxy, etc. group. The alkoxycarbonyl group can be, for example, a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc. group. The N-mono (lower alkoxy) carbamoyl group can be for example an N-methyl- group,
N-ethyl-, N-propyl- or N-butylcarbamoyl. The N-lower difalkyl) carbamoyl group can be, for example, an N, N-dimethyl-, -diethyl-, dipropyl- or -dibutylcarbamoyl group. The (lower alkyl) thio group can be, for example, a methylsulfonyl, ethylpropylthio, isopropylthio, butylthio, etc. group. The (lower alkyl) sulfinyl group can be, for example, a methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, etc. group.
The (lower alkyl) sulfonyl group can be, for example, a methylsulfonyl, ethyl sulfonyl, p ropyl sulfonyl, butylsulfonyl, etc. group. The cycloaicoyl group can be, for example, a cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. group. The aralkyl group may be substituted or unsubstituted in the aryl moiety, for example it may be benzyl, phenethyl, p-chlorobenzyl, etc. The aryl group can be, for example, a phenyl, naphthyl, etc. group.
The benzodiazepines of formula I above are all new compounds. They have a high psychosedative activity. More particularly, they have a tranquilizing and antidepressant activity on the central nervous system, and produce calm and relaxation. In addition to these advantageous psycholeptic properties, the benzodiazepines of the present invention have extremely low toxicity in humans and a low tendency to produce side effects. Thus, the benzodiazepines of the present invention are useful as minor tranquilizers for alleviating various psychoneurotic depressions.
These active compounds can be used for the treatment of psychoneurotic disorders in the form of a pharmaceutical preparation which comprises benzodiazepine I and a pharmaceutically acceptable carrier.
According to the reaction of the process of the present invention, the benzodiazepine of formula I above is formed from ethylene-imino-acylaminobenzophenole of formula:
EMI2.1
in which RI - R7 have the meaning above; and that it is also possible that the benzodiazepine of formula
I above and the intermediate benzophenone of formula
IV above are formed in various proportions, depending on the reaction temperature and time used.
Thus, the process of the present invention can be carried out successfully with or without the isolation of the intermediate product of formula IV, as fully explained above. Another possibility, especially when a mixture of a major portion of intermediate compound IV with a minor portion of the benzodiazepine of formula I is formed at a relatively low temperature after a short time, is that one can then carry out the process in stages, isolating intermediate product IV from the reaction mixture by conventional means, eg fractional crystallization or chromatography, followed by conversion of intermediate product IV to the benzodiazepine I of the present invention.
When carrying out the aforementioned embodiment of the present invention, the first stage consists of the reaction of the starting benzophenone II with the amine
III at a temperature below room temperature for several hours to form the benzophenone intermediate IV or a mixture of said benzophenone IV and benzodiazepine I and if necessary the subsequent separation of the intermediate product IV from the benzodiazepine I. Preferably one is conduct the reaction of this step in the presence of an acid scavenger and in an inert organic solvent. The inert organic solvent and the acid scavenger which can be used for this step can be any of those described above in connection with the direct preparation of benzodiazepine I, without isolation of the intermediate product IV.
Examples of the preferred inert organic solvents are tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc., and examples of the preferred acid scavengers are sodium carbonate, potassium carbonate, etc. The reaction time is not critical and can be varied, depending on the kind of starting material, the reaction solvent and the reaction temperature used, but it is preferable to run the reaction for about 1 to 20 hours. When the reaction is complete, the reaction product can be isolated from the reaction mixture by conventional means. One can for example easily isolate and purify the reaction product by separating the solvent by distillation, by extracting the residue with a suitable solvent, by separating the extracting solvent by distillation and then by recrystallizing or chromatographing the residue.
In this embodiment, the second step is to convert the intermediate benzophenone of formula IV above to the benzodiazepine of formula I of the present invention. The reaction of this stage can be carried out by subjecting the intermediate product IV, which has been isolated from the first stage, to heat treatment, preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid. The reaction of this step can be carried out successfully in the presence or absence of an inert organic solvent. Among the inert organic solvents which can be used for this stage, there may be mentioned all those from the above list for the direct preparation of the benzodiazepine of formula I.
Preferably the reaction is carried out at reflux using higher boiling point solvents, such as dimethylformamide or n-butanol. When an inert solvent is not used, the reaction temperature is preferably about 150 to 2000 C. The reaction time can be varied within wide limits, depending on the heat treatment and the kind of starting material, and the reaction solvent optionally used. Usually the reaction time is between about 15 and 50 hours. When the reaction is complete, the reaction product, i.e. the benzodiazepine of formula I, can easily be isolated from the reaction mixture. One can for example isolate the reaction product and purify it by separating the solvent by distillation then by recrystallizing the residue in a suitable solvent.
The following examples illustrate the invention without limiting its scope.
Example I
7,8-Dichloro-5-phenyl-5,4-b) -5'-metfiyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydrn-1H-J, 4-benzodiazepin-2-one.
To a solution of 3.9 g of 4,5-dichloro-2-bromoacetyl-aminobenzophenone in 100 ml of ethanol is added 0.9 g of 2-methylethylene-imine and 1.0 g of sodium acetate . The mixture obtained is heated under reflux for 48 hours. When the reaction is complete, the solvent is distilled off and the residue extracted with chloroform. The extract is washed with water, dried, and the solvent removed by distillation. The residue dissolved in benzene is adsorbed on a silica gel column.
After having eluted it with benzene, said column is eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate, the fractions containing said mixture are collected and the solvent is then distilled off. The residue is recrystallized from ethanol to obtain the desired product as crystals which melt at 196-197.50 C.
Example 2
3,7,9-ttimethyl-5-phenyl- (5,4-b) -oxazohdino-2,3,4, 5-tetrahydro-IH-1,4-benzodiazepin-2-orze
To a solution of 7.2 g of 3,5-dimethyl-2-a-bromoproprionyl-aminobenzophenone in 100 ml of n-butanol, 1.9 g of sodium acetate and 1.0 g of ethylene are added. imine. The mixture obtained is heated under reflux for 38 hours. The reaction mixture is worked up as in Example 1 above to obtain the desired product as crystals which melt at about 218 2210C.
Example 3
7-Chloro-5-phenyl- (5,4-b) -oxazolîdino-2 .3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-henzodiazepin-2-one.
1) To a solution of 3.5 g of 5-chloro-2-bromoacetyl-aminobenzophenone in 100 ml of benzene, 0.6 g of ethylene-imine and 0.8 g of potassium carbonate are added. The mixture obtained is stirred below 200 ° C. for 3 hours. When the reaction is complete, the reaction mixture is washed with water and dried.
over anhydrous sodium sulfate and then remove the solvent by distillation. The residue is recrystallized from ethanol to obtain 2.8 g of 5-chloro-2-ethylene-imino-acetylaminobenzophenone which melts at 1260 C.
2) 3.8 g of 5-chloro-2-ethylene-iminoacetylaminobenzophenone are heated for 15 hours at 170
1800 C approximately. The mixture obtained is extracted with benzene and the extract is concentrated. The concentrated extract is adsorbed on
a column of silica gel. After having eluted with benzene, said column is eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate, the fraction containing
ning said mixture and then removing the solvent by distillation. The residue is recrystallized from ethanol to obtain
Finish the desired product which melts at approximately 175-176.5 C.
Example 4
7-Chloro-S-phenyl-fS, 4-b) -S'-Zethyloxazolidino-), 3,4,5-tetrahyd7 o-1 H-1,4-berlzodiazepin-2-one.
Has a solution of 5.2 g of 5-chloro-2-bromo-acetyl
aminobenzophenone in 100ml of benzene, addi
contains 1.0 g of 2-methylene-imine and 1.6 g of carbonate
potassium. The resulting mixture is stirred for
3 hours at about 200 C. When the reaction is complete
mined, the reaction mixture is washed with water and dried
on anhydrous sodium sulphate then drives off the solvent
by distillation. The residue dissolved in 20 ml is heated
of dimethylformamide for 28 hours. When the
reaction is complete, the solvent is removed by distillation
tion and extract the residue with benzene. The benzene extract is condensed and then adsorbed on a silica gel column. After having eluted with benzene, said column is eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate, the extract is collected and then the solvent is distilled off.
The residue is recrystallized from methanol to obtain the desired product which melts at approximately 186-1880 C.
Example 5
9-Methyl-7-chloro-5-phenyl- (5,4-b) -5 '-methyoxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.
0.8 g of 2-methylethylene-imine and 0.7 g of sodium carbonate are added to a solution of 4.0 g of 3-methyl-5-chloro-2 bromo-acetylaminobenzophenone in 80 ml of toluene. The mixture obtained is stirred below 200 ° C. for 3 hours. When the reaction is complete, the reaction mixture is washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent removed by distillation. The residue dissolved in 20 ml of dimethylformamide is heated under reflux for 25 hours. The reaction mixture is worked up as in Example 4 to obtain the desired product in the form of crystals which melt at about 251.5-253 C.
Example 6
7-Bromo-5-phenyl- (5,4-b) -oxazolidino-2, 3,4,5-tetrahydrn-1H-1 4-henzodiazepin-2-one.
To a solution of 4.3 g of 5-bromo-2-bromo-acetylaminobenzophenone in 100 mol of benzene, 0.6 g of ethylene-imine and 0.8 g of sodium carbonate are added. The mixture obtained is stirred below 200 ° C. for 3 hours. When the reaction is complete, the solvent is removed by distillation and the residue dissolved in 20 ml of dimethylformamide is heated under reflux for 28 hours. The reaction mixture is treated as in Example 4 to obtain the desired product in the form of crystals which melt at approximately 189-1910C.
Example 7
7-Chloro-i-ethyl-5-phenyl- (5,4-h) -oxazolidlno-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.
7.6 g of 5-chloro-2-bromo-acetylethylaminobenzophenone are reacted in 150 ml of benzene with 1.0 g of ethylene-imine in the presence of 1.55 g of potassium carbonate, by proceeding as in example 4 to obtain the desired product in the form of crystals which melt at approximately 118-1200 C.
Example 8
7-Chloro-5-phenyl- (5,4-b) -oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydm-iH-i, 4-benzodiazepin-2 -one.
3.8 g of 5-chloro-2-bromo-acetylamino-benzophenone are reacted in 120 ml of toluene with 0.6 g of ethylene-imine in the presence of 1.0 g of pyridine, by proceeding as in example 4 to obtain the desired product in the form of crystals which melt at
175-176.50 C approximately.
Example 9
7-Nitro-5-phenyl- (5,4-b) -oxazolidîno-2,3,4,5-tetrahydro-1H-I, 4-benzodazepin-2-one
3.6 g of 5-nitro-2-bromo-acetyl aminobenzophenone are reacted in 80 ml of benzene with 0.5 g of ethylene-imine in the presence of 0.7 g of sodium carbonate, by proceeding as in example 4, to obtain the desired product which melts at approximately 218-221oC with decomposition.
Example 10
7-Bromo-5- (2-chlorophenyl) - (5,4-b) -S'-methyloxa- zolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.
5.2 g of 5-bromo-2-tosyloxyacetyl-amino-o-chlorobenzophenone are reacted in 100 ml of toluene
with 0.7 g of 2-methylethylene-imine in the presence of
0.9 g of potassium carbonate, proceeding as
in example 4 to obtain the desired product under
form of crystals which melt at approximately 196-198 C
with decomposition.
Example he
7-chloro-3-ethyl-5-phenyl - (5,4-b) -oxazolid ino-2, 3, 4,5-tetrahydrn-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
3.8 g of 5-chloro-2a-bromo-n-butylyl- are reacted.
aminobenzophenone in 80ml of benzene with 0.6g
of ethylene-imine in the presence of 1.0 g of pyridine, in
proceeding as in example 4 to obtain the pro
desired pattern that melts at 183-184 "C.
Example 12
7-chloro-5- (2-chlorophenyl) - (5 4- b) -oxazolldino-
2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.
4.8 g of 5-chloro-2-tosyloxyacetyl- are reacted.
amino-o-chlorobenzophenone in 120 ml of benzene
with 0.6 g of ethyleneimine in the presence of 0.8 g of
potassium carbonate at about 30-400 C for
22 hours with agitation. The resulting mixture is treated
as in example 4 to obtain the desired product
which melts at 201-2040 C with decomposition.
Example 13
7-Chloro-1-methyl-5-phenyl- (5,4-b) -oxazolidino-2, 3,4,5-tetrakydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
3.7 g of 5-chloro-2-bromo-acetyl are reacted
methylaminobenzophenone in 80 ml of benzene with
0.6g of ethylene-imine in the presence of pyridine in pro
assigning as in example 4 to obtain the product
desired which melts at approximately 181-1830C.
Example 14
7-Bromo-5- (2-chlorophenyl) - (5,4-b) -oxazolidino-2, 3.4,5-tetralzydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.
4.6 g of 5-bromo-2-bromo-acetyl are reacted
amino-o-chlorobenzophenone in 100 ml of toluene
with 0.7 g of ethyleneimine in the presence of 0.9 g of
potassium carbonate, proceeding as in
Example 4 to obtain the desired product which melts at
205-2070 C approximately, with decomposition.
Example 15
7-Chloro-5- (2-fluorophenyl) - (5,4-b) -oxazolidino-2, 3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.
7.4 g of 5-chloro-2-bromo-acetyl are reacted
amino-o-fluorobenzophenone in 150 ml of benzene with 1.0 g of ethyleneimine in the presence of 1.6 g of potassium carbonate, proceeding as in example 4 to obtain the desired product which melts at 181- 1830 C approximately.
Example 16
7-Chloro-5-o-tolyl- (5,4-b) -5'-methyloxazolidino-2, 3,4,5-tetrakydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.
4.0 g of 5-chloro-2-bromo-acetyl-amino-o-tolylphenone is reacted in 120 ml of benzene with 0.8 g of 2-methylethylene-imine in the presence of 1.0 g of pyridine, in proceeding as in Example 4 to obtain the desired product which melts at 203.2050 C with decomposition.
Example 17
7-Chloro-5- (4-nitrophenyl) - (5,4-b) -S'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.
3.9 g of 5-chloro-2-bromo-acetylamino-p-nitrobenzophenone are reacted in 80 ml of benzene with 0.7 g of 2-methylethylene-imine in the presence of 0.6 g of sodium carbonate, in proceeding as in Example 4 to obtain the desired product which melts at about 193-1950 C with decomposition.
Example 18
7-Chloro-5- (2-chlorophenyl) - (5,4-b) -S'-methyloxa-zolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
7.7 g of 5-chloro-2-bromo-acetyl-amino-o-chlorobenzophenone are reacted in 200 ml of benzene with 1.3 g of 2-methylethylene-imine in the presence of
1.3 g of sodium carbonate, proceeding as in Example 4 to obtain the desired product which melts at 190.1920 C with decomposition.
Example 19
7-Chloro-1 -methyl-5- (2-chlorophenyl) - (5,4-b) -oxa-zolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one .
8.0 g of 5-chloro-2-bromo-acetyl are reacted
methyl-amino-o-chlorobenzophenone in 150 ml of toluene with 1.0 g of ethylene-imine in the presence of 1.8 g
of pyridine, by proceeding as in Example 4 for
obtain the desired product which melts at approximately 155.1580 C.
Example 20
7-chioro-1 -henzyl-5-phenyl- [5,4-hP5'-methyloxa-
zolid ino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
4.4 g of 5-chloro-2-bromo-acetylbenzyl-aminobenzophenone are reacted in 120 ml of benzene with 0.7 g of 2-methylethylene-imine in the presence of 0.9 g of potassium carbonate, by proceeding as in Example 4 to obtain the desired product which melts at 154-157 C.
Example 21
7-Chloro-5-phenyl- [5,4-h] -5 '-methyloxazolidino- 2,3,4,5-tetrakydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
A mixture is heated under reflux for 27 hours.
4.7 g of 5-chloro-2- (2-methylethylene-imino) -acetyl-
Example 27
7-Cl2loro.3-ethyl-5-phenyl- [5,4-bJ-oxazolldjno-2 3, 4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.
A mixture of 1.8 g of 5-chloro-2- α -ethylene-imino-no-butyrylaminobenzophenone and n-butanol is heated under reflux for 32 hours. The reaction mixture is treated as in Example 21 to obtain the desired product which melts at about 183-1840 C.
Example 28
3,7,9-trimethyl-5-phenyl- [5,4-b] .oxazoljdino. 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-one.
A mixture of 1.5 g of 3,5-dimethyl-2- α -ethylene-iminopropionyl-aminobenzophenone and 10 ml of dimethyllormamide is heated under reflux for 27 hours.
The reaction mixture is worked up as in Example 22 to obtain the desired product which melts at 218-2210 C.
Example 29
7-Bromo-5- (2-chlorophenyl) - [5,4-b] -S'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.
A mixture of 3.5 g of 5-bromo.2. (2.methylethylene.imino) acetyl is refluxed for 40 hours.
amino-o-chlorobenzophenone and 30ml of n-butanol.
The reaction mixture is worked up as in Example 21 to obtain the desired product which melts at 196-1980 C with decomposition.
Example 30
7-Bromo-5- (2-chlorophenyl) - [5,4-b] -oxazolidino-2, 3,4,5-tetrnhydrn-1H-1, 4-benzodiazepin-2-one
A mixture of 2.5 g of 5-bromo-2-ethylene-imino-acetylamino-ochlorobenzophenone and 20 ml of n-butanol is heated under reflux for 36 hours. The reaction mixture is treated as in Example 21 to obtain the desired product which melts at 205-2070C with decomposition.
Example 31
7-Chloro-5- (2-fluorophenyl) - [5,4-b] -oxazolidino-2, 3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.
A mixture of 1.9 g of 5-chloro-2-ethylene-imino-acetylamino-ofluorobenzophenone and 10 ml of dimethylformamide is heated under reflux for 30 hours.
The reaction mixture is worked up as in Example 22 to obtain the desired product which melts at 181-1830 C.
Example 32
7-Chloro-5-O-tolyl- [5,4-b] -5'-methyloxazolidino-2,3, 4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2-one.
A mixture of 4.2 g of 5-chloro.2. (2.methylethylene.imino) acetyl is heated under reflux for 40 hours.
amino-o-tolylphenone in 30 ml of n-butanol. The reaction mixture is treated as in Example 21 to obtain the desired product which melts at about 203-2050 C with decomposition.
Example 33
7-Chloro-5- (4-nitrophenyl) - [5,4-b] -5'-methyloxazolidino-2, 3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.
A mixture of 3.6 g of 5-chloro-2- (2-methylethylene-imino) acetyl-aminobenzophenone and 20 ml of dimethylformamide is refluxed for 40 hours.
When the reaction is complete, the solvent is distilled off and the residue extracted with benzene. The benzene extract is oondense and adsorbed on a silica gel column. After having eluted with benzene, said column is eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate, the fraction containing said mixture is collected and the solvent is removed by distillation.
The residue is recrystallized from methanol to obtain the desired product which melts at approximately 186-1880 C.
Example 22
9-Methyl-7-chloro-5-phenyl-15,4-b] -5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.
A mixture is heated under reflux for 30 hours.
2.8 g of 5-chloro-3-methyl-2- (2-methylethylene-im no) acetylaminobenzophenone and 15 ml of n-butanol.
When the reaction is complete, the solvent is distilled off and the residue is extracted with dichloromethane.
The solvent is removed from the extract by distillation, then
recrystallizes the residue from ethanol to obtain the desired product which melts at approximately 251-2530C.
Example 23
'7-Nitro-5-phenyl- [5,4-bjoxazolidino.2,3,4,5-tetra.
hydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
A mixture of 3.5 g of 5-nitro-2-ethylene-imino-acetylaminobenzophenone and 20 ml of n-butanol is heated under reflux for 32 hours. We process the mixture
reaction as in Example 21 to obtain the desired product which melts at 218-2210 C with decomposition.
Example 24
7,8-Dichloro-5-phenyl- [5,4-b] -5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrnhydrn-1H-1, 4-benwdiazepin-2-one
A mixture of 4.1 g of 4,5-dichloro-2 - (- methylethyleneimino) acetylaminobenzophenone and 20 ml of dimethylformamide is heated under reflux for 26 hours.
The reaction mixture is worked up as in Example 22 to obtain the desired product which melts at 196
197.50 C.
Example 25
7-Bromo-5-phenyl- [5,4-b] -oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2-one.
A mixture of 2.1 g of 5-bromo-2-ethylene-imino-acetylaminobenzophenone and 10 ml of n-butanol is heated under reflux for 32 hours. The reaction mixture is worked up as in Example 21 to obtain the desired product which melts at about 189-1910.
Example 26
7-Chloro-5-phenyl-1-ethyl- [5,4-b] -oxazolidino-2 3, 4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.
A mixture of 5.6 g of 5-chloro-2-ethylene-imino-acetylethylamino-benzophenone, 30 ml of n-1butanol and 0.1 g of ptoluenesulfonic acid is heated under reflux for 25 hours. The reaction mixture is worked up as in Example 21 to obtain the desired product which melts at 118-1200 C.
amino-p-nitrobenzophenone and 20 ml of n-butanol.
The reaction mixture is worked up as in Example 21 to obtain the desired product which melts at about 193-195 C.
Example 34
7-Chloro-5- (2-chlorophenyl) - [5,4-b] -5'-methyloxazoldino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-4-benzodiazepin-2-one.
A mixture of 6.5 g of 5-chloro-2- (2-methylethylene-imino) acetyl-amino-o-chlorobenzophenone and 40 ml of n-butanol is heated under reflux for 45 hours.
The reaction mixture is treated as in Example 21 to obtain the desired product which melts at approximately 190-1920 C with decomposition.
Example 35
7-Chloro-5- (2-chlorophenyl) - [5,4-b] -oxazolidino-2, 3.4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepn-2-one.
A mixture of 5.8 g of 5-chloro-2-ethylene-imino-acetylamino-o-chlorobenzophenone and 40 ml of n-butanol is heated under reflux for 42 hours. The reaction mixture is treated as in Example 21 to obtain the desired product which melts at about 201-2040 C with decomposition.
Example 36
7-Chloro-1-methyl-5- (2-chlorophenyl) - [5,4-b] -oxa-zolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one .
A mixture of 1.8 g of 5-chloro-2-ethylene-imino-acetylmethylami no-o-chlorobenzophenone and 10 ml of dimethylformamide is heated under reflux for 28 hours. The reaction mixture is treated as in Example 22 to obtain the desired product which melts at approximately 155-1580 C.
Example 37
7-Chloro-1-methyl-5-phenyl- [5,4-b] -oxazolidino-2, 3,4,5-tetrakydro-1H-1,4-benzodazepin-2-one.
5.1 g of 5-chloro-2-ethylene-iminoacetyl-methylaminobenzophenone are heated to about 170-180 C for 18 hours. The reaction mixture is extracted with benzene and then the extract is treated as in Example 21 to obtain the desired product which melts at 181-1830 C.