Verfahren zur Herstellung von 3-Acetamido-s-triazolo-(4,3-a)-pyrazinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Acetamido-s-triazolo-(4,3-a)-pyrazinen, die Bronchospasmen verhindern und somit zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Spasmen oder Konstriktion der Bronchialmuskulatur eintreten, z.B. von Asthma oder Bronchitis, geeignet sind.
Gemäss der Erfindung werden Pyrazinderivate der Formel:
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Als Lösungs mittel, Als hergestellt, wobei R1 und R=, die gleich oder verschieden enstoffato- sein können, Alhylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffato men darstellen.
ethyl- oder n Rl oder R kann beispielsweise der -Propylrest sein.
Als bevorzugtes Beispiel der neuen Pyrazinderivate kann man 3-Acetamido-6-methyl-8-n-propyl-s-triazol(4,3- -a)pyrazin erwähnen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Pyrazinylhydrazinderivat der Formel:
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in welcher R' und R= obige Bedeutungen haben, mit einem Cyanhalogenid in Gegenwart eines das Acetation abge benden Salzes umsetzt.
Cyanhalogenid ist z.B. Cyanchlorid geeignet, und die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder mittel z.B. Wasser oder Äthanol oder einem Gemisch dieser, durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugs weise bei Raumtemperatur, z.B. zwischen -10 bis -1-30 C, und vorzugsweise bei einem pH-Wert von 4 bis 9 durchgeführt.
Dieses Verfahren ist besonders geeignet für die Her stellung des Pyrazinderivats, bei dem R1 das Methylradi kal und R= das n-Propylradikal darstellt.
Die als Ausgangsstoffe bei dem erwähnten Verfahren verwendeten Pyrazinylhydrazinderivate können durch Reaktion der entsprechenden Halogenpyrazinderivate, z.B. der entsprechenden Chlorpyrazinderivate, mit Hy drazin erzeugt werden, und die Halogenpyrazinderivate können selbst durch Reaktion der entsprechenden Hydra- xypyrazinderivate mit einem Phosphoroxyhalogenid, z.B. Phosphoroxychlorid, hergestellt werden.
Die Pyrazinderivate können zusammen mit anderen Verbindungen verabreicht werden, die als Mittel zur Ver Bei hinderung von Bronchospasmen bekannt sind.
spiele für solche andere Verbindungen kann man folgen de erwähnen: Aminophyllin, das oral oder durch Injektion verabreicht wird, Ephedrin, das oral verabreicht wird, sympathomimetische Amine, z.B. Isoprenalin oder Adrenalin, die als Aerosol verabreicht werden, oder die Corticosteroide, die zur Behandlung von Asthma verwen det werden, wie z.B. Prednisolan.
Die Pyrazinderivate können auch in Verbindung mit selektiven ss-adrenergischen Blockierungsmitteln, z.B. 1- -(4-Acetaminophenoxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanol, verabreicht werden, wobei letztere eine sympathomimeti- sche Wirkung des Pyrazinderivats auf das Herz unter drücken, jedoch die Wirkung des Pyrazinderivats auf die Bronchialmuskulatur nicht beeinträchtigen.
Da die Pyra- zinderivate nur eine schwache sympathomimetische Ak tivität zeigen, wird vermutlich die Verabreichung zusam men mit einem selektiven ss-adrenergischen Mittel nur dann vorteilhaft sein, wenn die Pyrazinderivate in grossen Dosen verabreicht werden müssen.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert, wobei alle Mengenangaben auf das Gewicht bezogen sind.
<I>Beispiel</I> Es wird 1 Teil 2-Hydrazino-5-methyl-3-n-propylpyra- zin in 15,6 Teilen Äthanol, das 1,9 Teile 5n-Essigsäure enthält, in der Wärme aufgelöst. Eine Lösung von 1,25 Teilen wasserfreien Natriumacetats in 6,5 Teilen Wasser wird hinzugegeben. Durch die Lösung, die auf 0 C gehal ten wird, wird dann ein Strom aus Cyanchlorid hindurch geblasen, bis 0,6 Teile des Gases absorbiert sind. Die ent stehende Lösung wird von der Atmosphäre abgeschlossen und 4 Stunden auf 0 C gehalten. Die Suspension wird ge filtert, und der abgefilterte Feststoff wird mit Wasser und dann mit etwas Äthanol gewaschen, bei 50 C getrocknet und dann aus n-Butanol umkristallisiert.
Somit erhält man 3-Acetamido-6-methyl-8-n-propyi-s-triazol(4,3 - a)pyrazin als einen farblosen kristallinischen Feststoff mit Schmelz punkt 264 - 265 C.
Process for the preparation of 3-acetamido-s-triazolo- (4,3-a) -pyrazines The invention relates to a process for the preparation of new 3-acetamido-s-triazolo- (4,3-a) -pyrazines, the bronchospasm prevent and thus for the treatment of diseases in which spasms or constriction of the bronchial muscles occur, e.g. from asthma or bronchitis, are suitable.
According to the invention, pyrazine derivatives of the formula:
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As a solvent, as produced, where R1 and R =, which can be identical or different enstoffato-, represent Alhyl with a maximum of 4 carbon atoms.
ethyl or n Rl or R can be, for example, the propyl radical.
As a preferred example of the new pyrazine derivatives, there can be mentioned 3-acetamido-6-methyl-8-n-propyl-s-triazole (4,3-a) pyrazine.
The inventive method consists in that a pyrazinyl hydrazine derivative of the formula:
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in which R 'and R = have the above meanings, reacts with a cyanide halide in the presence of a salt which releases the acetate ion.
Cyan halide is e.g. Cyanochloride is suitable and the reaction can be carried out in a diluent or medium e.g. Water or ethanol or a mixture of these. The reaction is preferably carried out at room temperature, e.g. between -10 to -1-30 C, and preferably at a pH of 4 to 9 carried out.
This process is particularly suitable for the preparation of the pyrazine derivative in which R1 represents the methyl radical and R = the n-propyl radical.
The pyrazinyl hydrazine derivatives used as starting materials in the aforementioned process can be prepared by reacting the corresponding halopyrazine derivatives, e.g. of the corresponding chloropyrazine derivatives, can be generated with hydrazine, and the halopyrazine derivatives can themselves be produced by reacting the corresponding hydroxypyrazine derivatives with a phosphorus oxyhalide, e.g. Phosphorus oxychloride.
The pyrazine derivatives can be co-administered with other compounds known as agents for preventing bronchospasm.
Games for such other compounds may be mentioned as follows: aminophylline which is administered orally or by injection, ephedrine which is administered orally, sympathomimetic amines, e.g. Isoprenaline or adrenaline, which are administered as an aerosol, or the corticosteroids which are used to treat asthma, e.g. Prednisolane.
The pyrazine derivatives can also be used in conjunction with selective β-adrenergic blocking agents, e.g. 1- (4-acetaminophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol, the latter suppressing a sympathomimetic effect of the pyrazine derivative on the heart, but not impairing the effect of the pyrazine derivative on the bronchial muscles.
Since the pyrazine derivatives show only a weak sympathomimetic activity, administration together with a selective β-adrenergic agent will presumably only be advantageous if the pyrazine derivatives have to be administered in large doses.
The invention is illustrated in more detail by the following example, all quantitative data being based on weight.
<I> Example </I> 1 part of 2-hydrazino-5-methyl-3-n-propylpyrazine is dissolved in 15.6 parts of ethanol containing 1.9 parts of 5N-acetic acid while hot. A solution of 1.25 parts of anhydrous sodium acetate in 6.5 parts of water is added. A stream of cyanochloride is then blown through the solution, which is kept at 0 C, until 0.6 parts of the gas have been absorbed. The resulting solution is sealed off from the atmosphere and kept at 0 C for 4 hours. The suspension is filtered and the filtered solid is washed with water and then with a little ethanol, dried at 50 ° C. and then recrystallized from n-butanol.
This gives 3-acetamido-6-methyl-8-n-propyi-s-triazole (4,3 - a) pyrazine as a colorless crystalline solid with a melting point of 264 - 265 C.