Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten Laie Erfindung :betrifft ein Verfahren zur Herstel- lung von neuen Alkanolaminderivaten, die ss-adrener- gische Blockierungswirkung besitzen und sich deshalb für :die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrank- heiten, z. B. Angina pectoris und Herzschlagunregel mässigkeiten, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytom bei Menschen eig nen.
Gemäss :der Erfindung werden neue Alkanalamin derivate der Formel:
EMI0001.0011
und :deren Säureadditionssalze hergestellt, wobei R1 ei nen Alkylrest mit höchstens 12 C-Atomen, der gege benenfalls durch eine oder mehrere Hydroxyl- oder Phenylgruppen substituiert ist, welche Phenylgruppen ihrerseits :durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, oder einen Cycloalkylrest mit höchstens 8 C-Atomen, R2 Wasserstoff oder einen Hydroxyalkyl-, Aryloxyal- kyl- oder Halogenalkylrest, dessen Alkylteil je höch stens 6 C-Atome enthält, oder einen Cycloalkylrest mit höchstens 8 C-Atomen, oder einen heterocyclischen oder Acylaminophenylrest, :
oder den Äthyl-, p-Tolyl- oder m-Nitrophenylrest und R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 6 C-Atomen bedeuten.
Die obige Definition der Alkanolaminderivate soll alle möglichen Stereoisomere davon sowie Mischungen davon umfassen.
Stellt R1 ein Alkylradikal dar, das gegebenenfalls substituiert ist, so kann :dieses insbesondere ein Alkyl radikal mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, :das vorzugsweise am α-Kohlenstoffatom verzweigt ist, z.B. dans Isopro- pyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylmadika#l,sein, wobei die ses Alkylradikal gegebenenfalls mit einem oder zwei Hydroxy- oder Phenylradikalen substituiert sein kann, wobei diese Phenylradikale selbst mit :einem oder meh reren Chlor- oder Bromatomm oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxyradikalen substituiert sein kön nen.
Wenn R1 also ein :gegebenenfalls substituiertes Alkylradikal darstellt, so sind Beispiele dafür das Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl- 1-Methyl-3-phenylpropyl-, 2-(4-Methoxyphenyl)-1-methyläthyl- oder 3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dimethylpropylradikal. Stellt R1 oder R2 ein Cycloalkylradikal dar, so kann dieses z. B. das Cyclopropyl-, Cyelobutyl-, Cy- clopentyl-oder Cyclohexylmadikal sein.
Stellt R-' ein Hydroxyalkyl-, Aryloxyalkyl- oder Halogenalkylradikal :dar, so kann dieses z. B. das Hy- droxymethyl-, Phenoxymethyl-, Chformethyl- oder Tri- fluormethylradikal sein.
Stellt W ein heterocyclisches Radikal dar, so kann dieses z. B. ein heterocyelisches Radikal mit 5 oder 6 Ringatomen, von welchen eins oder zwei von Stick stoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen gewählt sind, .sein. So kann man als Beispiel dafür das Furyl-, Thienyl- oder Pyridylradikal erwähnen.
Stellt R2 ein Acyliaminophenylradikal dar, so kann dieses z. B. ein Phenylradikal sein, das mit einem Al- kanoyla:mino- oder Alk ansulfonylaminoradikal, jeweils mit höchstens 6 C-Atomen, oder mit einem Aroyl- amino- oder Arensulfonylaminoradikal, jeweils mit höchstens 10 C-Atomen, substituiert ist, z. B. das Acetamidophenyl-, MethansuIfonam:idophenyl-, Benzamidophenyl-oder Toluol-p-sulfonamidophenylradikal. Stellt R3 ein Alkylradikal dar, so kann dieses z. B. das Methyl- od r Äthylradikal sein.
Als Beispiele fürgeeignete Säureadditionssalze der Alkanolaminderivate kann man Salze, :die von anor ganischen Säuren stammen, z. B. Hydrochloride, Hy- drobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organischen Säuren stammen, z. B. Oxalate, Lac- tate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, h-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylien-bis-(2-hy- droxy-3-naphthoate), :oder Salze, die von acidischen syn thetischen Harzen, z. B. sulfiurierten Polystyrolharzen wie z. B.
< < Zeo-Karb 225 (e. Wz.), stammen, erwäh nen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI0002.0002
wobei R1, R2 und R- obige Bedeutung haben und R5 ein hydrogenolysierbares Radikal darstellt, oder ein Säureadditionssalz davon einer Hydrogenolyse un terwirft. Darauf kann das Produkt in Farm der freien Base mit einer Säure unter Bildung eines Säureaddi tionssalzes umgesetzt werden.
Das Radikal R5 kann zweckmässig z. B. das Ben zylradikal sein. Die Hydrogenolyse kann durch kataly tische Hydrierung, z. B. durch Hydrierung 'm Gegen- wart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Äthanol :oder wässrigem Äthanol, bei Raumtem peratur und unter Atmosphärendruck oder unter er höhtem Druck, z. B. unter 100 Atü, bewirkt werden. Das Verfahren kann durch Vorhandensein eines acidi- schen Katalysators, z. B. Salzsäure oder Oxalsäure, be schleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können durch Acylierung der entsprechenden Aminoverbindung mit einem Acylierungsmittel erzeugt werden, das von einer Säure der Formel: R2COOH, wobei :R2 :obige Be- deutung hat, stammt. Als Beispiel für ein :geeignetes Acylierungsmittel kann man ein Acylhalogenid oder Säureanhydrid oder die Säure selbst in Gegenwart ei nes Kondensationsmittels, z. B. eines Carbodümids; er wähnen.
Wie bereits erwähnt, sind die neuen Alkanolamin- derivate für :die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen ei nige Alkanolaminderivate selektive ss-adrenergische Blok- kierungseigenschaften. Die Verbindungen mit :dieser se lektiven Wirkung zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung der ss-Rezeptoren des Herzens gegenüber der Blockierung der ss-Rezeptoren der peripheren Blut gefässe sowie der Bronchialmuskeln.
So kann bei der Verabreichung :einer solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, welche die inotrope und chronotrope kardiale Wirkung eines Katecholamins (wie z. B. Isoprenalin, d. h. 1-(3,4-Dihydroxy- phenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bereits blockiert, ohne jedoch die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung von trachealen Glattmus keln oder periphere Vasodflation zu blockieren. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine solche Verbin dung vorteilhaft gleichzeitig mit einem sympathomime- tischen Bronchodilatator, z. B.
Isoprenalin, Orcipren- alin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und anderen die Luftwege verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die Verbindung die erwünschten Reizwirkungen des Bronchodilatators auf das Herz hemmt, -ohne die vorteilhafte therapeuti- sche Wirkung des Bronchodilatators zu hemmen.
Vermutlich werden die bevorzugten Verbindungen mit einer oralen Dosis von 20 bis 400 mg pro Tag in 4- biss 6stündlichen Dosen oder mit einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht. Die be vorzugten Formen für orale Dosen sind Tabletten oder Kapseln mit 10 oder 40 mg Wirkstoff. Die hervor zugten Formen für intravenöse Dosen sind sterile wäss rige Lösungen von nichtgiftigen Säureadditionssalzen der Alkanolaminderivate, wobei die Lösungen 0,05 bis 1 Gew./Vol%, insbesondere 0,1 Gew./Vol.% Wirk stoff, enthalten.
Die Erfindung ist im folgenden an Hand von Aus- führungsbeispielen näher erläutert, wobei die Teile auf das Gewicht bezogen sind.
<I>Beispiel l</I> Eine Mischung aus 0,5 Teilen Propionylchlorid in 25 Teilen Äther wird einer auf 15 C gehaltenen :ge- rührten Lösung von 1,55 Teilen 1-(4-Aminophenoxy)-3-(N-benzyl-N-isopropyl- amino)
-2-propanol in 50 Teilen Äther zugegeben. Die Mischung wird 2 Stundengerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 50 Teilen Äthanol gelöst, und 0,4 Teile eines 5 % igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators werden hinzuge geben, worauf die Mischung unter einem Druck von 100 Atü mit Wasserstoff geschüttelt wird, bis kein Was serstoff mehr aufgenommen wird, wobei die Mischung auf Umgebungstemperatur gehalten wird.
Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 Teilen einer wässrigen 2n Salzsäurelösung gelöst, mit Kahle behandelt und gefiltert. Das Filtrat wird in 50 Teile einer wässrigen 2n-Natriumhydroxydlösung ein gegossen und die Mischung wird gefiltert.
Der feste Rückstand wird :mit Wasser gewaschen, getrocknet und ,aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 3-Isopropylamino-1-(4-propionamidophenoxy)- 2-propanal, Smp. 135 bis 137 C.
<I>Beispiel 2</I> Eine Lösung von 0,4 Teilen Acetylchlorid in 25 Teilen Äther wird zu einer auf<B><I>15'</I></B> C gehaltenen ge- rührten Lösung von 1,6 Teilen 1-(4-Amino-3-methylphenoxy)-3-(N-benzyl-N- isopropylamino)-2-propanol in 50 Teilen Äther zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt, worauf die ätherische Schichtabge- gossen wird.
Der Rückstand wird in 50 Teilen Äthanol gelöst; 0,3 Teile eines 5 Eigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird hinzugegeben, und die Mischung wird unter Atmo- sphärendruck und bei Umgebungstemperatur geschüt telt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 10 Teilen Wasser gelöst, und die Lösung wird mit Kohle behandelt :und gefiltert. Das Filtrat wird in 25 Teile einer wässrigen 1n-Natrium- hydroxydlösung :eingegossen, und die Mischung wird mit 50 Teilen Äther verrührt. Die Mischung wird dann gefiltert, und :der feste Rückstand wird mit Äther ge waschen und aus Äthylmethylketon umkristallisiert.
So mit erhält man 1-(4-Acetamido-3-methylphenoxy)-3-is-opropyl- -amino-2-propanol, Smp. <B>165'C.</B> Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Amina-3-methylphenoxy)-3-(N-benzyl-N- isopropylamino)-2-propanal kann wie folgt hergestellt werden:
Es werden 15,6 Teile Epichlorhydrin zu einer Lö sung von 4,5 Teilen 3-Methyl-4-nitrophenol und 1,32 Teilen Natriumhydroxyd in 50 Teilen Wasser mit 15 C zugegeben. Die Mischung wird 16 Stunden bei Um- gebungstemperatur gerührt und dann mit 50 Teilen Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und die Mi schung wird gefiltert, worauf das Filtrat unter vermin- dertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand besteht aus 1-(3-Methyl-4-nitrophenoxy)-2,3-epoxypropan. Eine: Mischung aus 6 Teilen dieser Verbindung und 4,5 Teilen N-Benzyl-N-isopmopylamin wird 2 Stunden auf 100 C erhitzt.
Die Mischung wird dann 4mal mit Petrolläther (Sdp. 80 bis 100 C) extrahiert, und die zusammengebrachten Extrakte werden unter verminder tem Druck zur Trockne eingedampft. Somit erhält man 1-(3-Methyl-4-Jnitraphenoxy)-3-(N-benzyl-N- isapropylamino)-2-propanol. Eine Lösung von 5,6 Teilen dieser Verbindung in 50 Teilen Äthanol wird tropfenweise zu einer kräftig gerührten Mischung aus 16 Teilen Eisenpulver, 63 Tei len Äthanol und 0,26 Teilen konzentrierter Salzsäure zugegeben,
während die Mischung unter Rückfluss er hitzt wird. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und un ter Rückfluss erhitzt, worauf 0,26 Teile konzentrierter Salzsäure hinzugegeben werden, worauf die Mischung noch 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt wird. Dann werden 4 Teile einer wässrigen lOn-Na- triumhydroxydlösunig hinzugegeben, und die heisse Mi schung wird gefiltert.
Das Filtrat wird unter vemminder- tem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rück stand wird mit 50 Teilen einer wässrigen 1n-Salzsäure- lösung und 50 Teilen Äther verrührt. Die saure wässrige Phase wird -abgetrennt, mit Kohle behandelt und ge filtert, und das Filtrat wird zu 50 Teilen einer wässri gen 2n-Natriumhydraxydlösung zugegeben. Die Mi schung wird! 2mal mit je 50 Teilen Äther extrahiert, und die zusammengebrachten Extrakte werden an was serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand be steht aus 1-(4-Amino-3-methylphenoxy)-3-(N-Benzyl-N- isapropylamino)-2-propanol. <I>Beispiel 3</I> Das Verfahren nach Beispiel 1 wird wiederholt mit ;der Abweichung, dass anstatt 0,5 Teile Propionyl- chlorid 0,9 Teile Phenoxyacetylchlorid verwendet wer den.
Die Hydrierungsmischung wird gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanal um kristallisiert. Somit erhält man 3-Isopropylamino-1-(4-phenoxyacetamidaphenoxy)- 2-propanol-hydrochlorid, Smp. 168 bis 170 C.
<I>Beispiel 4</I> Eine Mischung aus 0,35 Teilen Acetylchlerid in 25 Teilen Äther wird zu einer auf<B>15'</B> C gehaltenen gerührten Mischung aus 0,75 Teilen 1-(2-Aminophenoxy)-3-(N-benzyl-N-isopropyl- amino)-2-propanal in 50 Teilen Äther zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde ;
gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 Teilen Äthanol gelöst, und 0,5 Teile des 5 %igen Pal ladium-auf-Holzkahle-Katalysators wird hinzugegeben, worauf die Mischung bei Umgebungstemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff geschüttelt wird, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Mi schung wird gefiltert und das Filtrat wird unter ver mindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rück stand wird in 10 Teilen Wasser gelöst, und die Lö sung wird mit einer 11n-Natriumhydroxydlösung in Wasser alkalisiert und dann mit 50 Teilen Äther ex trahiert. Der ätherische Extrakt wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert, und das Fil trat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylmethylketon umkristallisiert. Somit erhält man 1-(2-Acetamidbphenoxy)-3-isopropylamino- 2-propanol, Smp. 98 bis 100 C.
<I>Beispiel S</I> Eine Lösung von 0,8 Teilen Chloracetylchlorid in 25 Teilen Äther wird zu einer auf<B>15'</B> C gehaltenen gerührten Lösung von 1,5 Teilen 1-(4-Aminophenoxy)-3-(N-benzyl-N isopropyl- amino)-2-propanol in 50 Teilen Äther zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden -gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 Teilen Äthanol gelöst und 0,5 Teile eines 5 %igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators werden hinzuge geben.
Die Mischung wird unter Atmosphärendruck und hei Umgebungstemperatur mit Wasserstoff geschüttelt, kein, Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Mi schung wird gefiltert und das Filtrat wird unter ver mindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rück stand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Somit er hälf man 1-(4-Chloracetamidophenoxy)-3-isopropylamino- 2-propanol, Smp. 146 bis 148 C.
<I>Beispiel 6</I> Eine Mischung,aus 3,4 Teilen 1-(4-Cyclohexancarbanamidophenoxy)-3-(N- benzyl,N-isopropylamino)-2-propanal, 100 Teilen Äthanol und 1,5 Teilen eines 5 % igen Pal ladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird bei Umgebungs temperatur und unter Atmosphärendruck 1,6 Stun den mit Wasserstoff geschüttelt, bis die theoretische Menge von Wasserstoff aufgenommen ist. Die Mischung wird dann gefiltert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird 3mal ,aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 1-(4-Cyclohexancarbanamidophenoxy)-3-isa- propylamin o-2-propanal, Smp. 159 bis 161' C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Cyolohexancarbanamidophenoxy)-3-(N- benzyl-N-isopropylamino)-2-propanol kann, wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 1,27 Teilen Cyclohexancarbon- säure und 3,14 Teilen 1-(4-Aminophenoxy)-3-(N-benzyl-N-isopmopyl- .amino)-2-propanal in 40 Teilen Äthylacetat wird bei 0 C gerührt, und eine Lösung von 2,3 Teilen N,N'-Dicyclohexylcarbodi- imid in 10 Teilen Äthylacetat wird rasch hinzugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Umgebungstempera- tur gerührt und dann gefiltert.
Das Filtrat wird 3mal mit 80 Teilen einer wässrigen 2n-Salzsäurelösung ex trahiert, worauf die zusammengebrachten sauren Ex trakte mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung al- kalisiert werden.
Die basische Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird getrock net und zur Trockne eingedampft. Somit erhält man als Rückstand 1-(4-Cyclohexancarbonamidophenoxy)-3-(N- benzyl-N-isopropylamino)-2-propanol. <I>Beispiel 7</I> Das Verfahren gemäss dem ersten Teil des Bei spiels 6 wird wiederholt, mit oder Abweichung, dass an statt 1-(4-Cyclehexancarbonamidophenoxy)-3-(N- benzyl N-isopropylamino)-2-propanal der entsprechende Ausgangsstoff verwendet wird.
Somit erhält man die in der Tabelle angeführten Produkte:
EMI0004.0022
EMI0004.0023
RE <SEP> smp. <SEP> (6 <SEP> C <SEP> Umkristallisiert <SEP> aus
<tb> Hydroxyacetyl <SEP> 125-128 <SEP> Essigester
<tb> 2-Furoyl <SEP> 138-141 <SEP> Benzol
<tb> Cyclopropancarbonyl <SEP> 159-160 <SEP> Essigester
<tb> m-Nitrobenzoyl <SEP> 162-164 <SEP> Isopropanol
<tb> Acryl <SEP> 127-132 <SEP> Essigester Die dabei verwendeten Ausgangsstoffe können nach der im zweiten Teil des Beispiels 8 beschriebenen Ver fahrensweise
hergestellt werden, mit ,der Abweichung, dass anstatt Cyclohexancarbonsäure jeweils die entspre chende Carbonsäure verwendet wird.
<I>Beispiel 8</I> Eine Mischung aus 4,75 Teilen 1-(4-[p-Acetamidobenzamido]-phenoxy)-3- (N-benzyl-N-isopropylamino)-2 propanol- hydrochlorid, 0,27 Teilen eines 5 % igen Palladium-auf-Holzkohle Katalysators und 50 Teilen Äthanol wird unter Atmo sphärendruck bei Umgebungstemperatur mit Wasserstoff geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr -aufgenommen wird.
Die Mischung wird gefiltert, und das Fifrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand. wird in 25 Teilen Wasser gelöst, und die Lösung wird mit einer wässrigen 11n-Natriumhy- droxydlösung alkalisiert und mit 25 Teilen Äthylacetat verrührt. Die Mischung wird gefiltert,
und der feste Rückstand. wird aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(4-[p-Acetamidobenzamido]-phenoxy)-3- isopropylamino-2-propanol, Smp. 210 bis 212 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-[p-Acetamidobenzamido]-phenoxy)-3- (N-benzyl-N-isopropylamino)-2-propanol hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 3,7 Teilen p-Nitrobenzoylchlorid in 50 Teilen Äther und 30 Teilen Äthylacetat wird zu einer auf 15 C gehaltenen gerührten Mischung aus 6 Teilen 1-(4 Aminophenoxy)-3-(N-benzyl-N-isopropyl- amino)-2-propanol in 200 Teilen Äther zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und dann gefiltert,
und der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(4-[p-Nitrobenzamida]-phenoxy)-3-(N benzyl-N-isopropylamno)-2-propanol- hydrochlorid, Smp. 230 bis 232 C.
Eine Lösung von 5 Teilen dieser Verbindung in 60 Teilen Äthanol und 10 Teilen Wasser wind trop fenweise zu einer unter Rückfluss erhitzten gerührten Mischung -aus 375 Teilen Äthanol, 93,6 Teilen Eisen pulver und 1,56 Teilen einer wässrigen 11n-Salzsäure- lösung zugegeben.
Die Mischung wird gerührt und un ter Rückfluss erhitzt, und zwar 3 Stunden lang, worauf 12,6 Teile einer wässrigen 11n-Natriumhydroxydlösung hinzugegeben werden und die heisse Mischung gefiltert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und oder Rückstand wird mit 50 Teilen Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, an wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet und gefiltert, und das Filtrat wird unter ver mindertem. Druck zur Trockne eingedampft.
Somit er hält man 1-(4-[p Aminobenzamido]phenoxy)-3-(N-benzyl- N-sopropylamino)-2-propanol. Eine Lösung von 1 Teil Acetylchlorid in 25 Teilten Äther wird zu einer -auf<B><I>151</I></B> C gehaltenen gerührten Lösung von 4,32 Teilen der obigen Verbindung in 100 Teilen Benzol zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und dann gefiltert.
Der feste Rück stand wird mit Äthergewaschen. Somit erhält man 1-(4-[p-Acetamidobenzamido]phenoxy)-3-(N-benzyl- (N-isopropylamino)-2-propanol-hydrochlorid. <I>Beispiel 9</I> Eine Lösung von 1,6 Teilen p-Toluoylchlorid in 25 Teilen Äther wird zu einer auf 15 C gehaltenen gerührten Lösung von 1,5 Teilen 1-(4-Aminophenoxy)-3-(N-benzyl-N-isopropyl- N-isopropylamino)-2-propanol-hydrochlorid. in 50 Teilen Äther zugegeben.
Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Duck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 Teilen Äthanol gelöst, und 0,5 Teile eines 5 % igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird hinzugege ben, worauf die Mischung bei Umgebungstemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff geschüttelt wird, ,
bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird un ter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 Teilen Wasser, 5 Teilen einer wässrigen 2n-Salzäurelösung und 25 Teilen Äthylacetat geschüttelt. Die Mischung wird gefiltert, und die saure Phase wird -abgetrennt und zu 25 Teilen einer wässrigen 2n-Natriumhydroxydlösung zugegeben.
Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Was- ser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol um- kristallisiert. Somit erhält man 3-Isopropylamino-1-(4-p-tollüamidophenaxy)-2- propanol, Smp. 176 C.
<I>Beispiel 10</I> Es werden 0,4 Teile eines 5%igen Palladium-auf Holzkohle-Katalysators zu einer Lösung von 1,1 Tei len 1-(4Formamidophenoxy)-3-N-benzyl-N-iso- Propylamino-2-Propanol in 30 Teilen Äthanol zugegeben, und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur unter Atmosphären- druck mit Wasserstoff geschüttelt,
bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Mischung wird gefiltert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Somit er hält man 1-(4-Formamidophenoxy)-3-isopropylamino-2- propanol-dihydrat, Smp. 189 bis 192 'C.
Das,als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Formamidophenoxy)-3-N-benzyl-N-iso- propylamino-2-propanol kann wie folgt hergestellt werden: Es werden 21,6 Teile Essigsäureanhydrid tropfen weise während 1 Stunde zu einer auf 5 bis 10 C ge haltenen gerührten Lösung von 4 Teilen 1-(4-Aminop enoxy)-3-N-benzyl-N-isopropyl- amino-2-propanol in, 57,3 Teilen 98 % iger Ameisensäure zugegeben.
Die Mischung wird 6 Stunden frei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 20 Teile Eiswasser hinzugege ben, worauf so viel wässrige Natriumhydroxydlösung hinzugegeben wird, bis die Mischung alkalisch wird. Die Mischung wird 2mal mit je 300 Teilen Chloroform extrahiert, und die zusammengefassten Extrakte werden zur Trockne eingedampft.
Somit erhält man 1-(4-Formamidophenoxy)-3-N-benzyl-N-iso- propylamino-2-propanol.
Process for the production of alkanolamine derivatives Layman's invention: relates to a process for the production of new alkanolamine derivatives which have β-adrenergic blocking action and are therefore suitable for: the treatment or prophylaxis of heart diseases, e.g. B. angina pectoris and irregular heartbeat, and for the treatment of high blood pressure and pheochromocytoma in humans.
According to the invention, new alkanalamine derivatives of the formula:
EMI0001.0011
and: their acid addition salts are prepared, where R1 is an alkyl radical with at most 12 carbon atoms, which is optionally substituted by one or more hydroxyl or phenyl groups, which phenyl groups in turn: can be substituted by one or more halogen atoms or alkyl or alkoxy groups, or a cycloalkyl radical with a maximum of 8 carbon atoms, R2 hydrogen or a hydroxyalkyl, aryloxyalkyl or haloalkyl radical, the alkyl part of which contains a maximum of 6 carbon atoms, or a cycloalkyl radical with a maximum of 8 carbon atoms, or a heterocyclic or acylaminophenyl radical ,:
or the ethyl, p-tolyl or m-nitrophenyl radical and R3 is hydrogen or an alkyl radical with a maximum of 6 carbon atoms.
The above definition of the alkanolamine derivatives is intended to encompass all possible stereoisomers thereof as well as mixtures thereof.
If R1 represents an alkyl radical which is optionally substituted, this can in particular be an alkyl radical having 3, 4 or 5 carbon atoms: which is preferably branched on the α-carbon atom, e.g. dans isopropyl, sec-butyl or tert-butyl radicals, where this alkyl radical can optionally be substituted with one or two hydroxy or phenyl radicals, these phenyl radicals themselves with: one or more chlorine radicals or bromine or methyl, ethyl, methoxy or ethoxy radicals can be substituted.
If R1 is an optionally substituted alkyl radical, examples are isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl-1-methyl-3-phenylpropyl, 2 - (4-Methoxyphenyl) -1-methylethyl- or 3- (4-chlorophenyl) -1,1-dimethylpropyl radical. If R1 or R2 is a cycloalkyl radical, this can, for. B. the cyclopropyl, cyelobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical.
If R- 'represents a hydroxyalkyl, aryloxyalkyl or haloalkyl radical: this can e.g. B. the hydroxymethyl, phenoxymethyl, chformethyl or trifluoromethyl radical.
If W is a heterocyclic radical, this can be, for. B. a heterocyclic radical with 5 or 6 ring atoms, of which one or two of stick material, oxygen and sulfur atoms are selected .be. The furyl, thienyl or pyridyl radical can be mentioned as an example.
If R2 is an acyliaminophenyl radical, this can be e.g. B. be a phenyl radical that is substituted with an alkanoyla: mino- or alk ansulfonylamino radical, each with a maximum of 6 carbon atoms, or with an aroyl amino or arenesulfonylamino radical, each with a maximum of 10 carbon atoms, eg. B. the acetamidophenyl, methanesulfonam: idophenyl, benzamidophenyl or toluene-p-sulfonamidophenyl radical. If R3 is an alkyl radical, this can, for. B. be the methyl or ethyl radical.
Examples of suitable acid addition salts of the alkanolamine derivatives include salts: derived from inorganic acids, e.g. B. hydrochloride, hydrobromide, phosphates or sulfates, or salts derived from organic acids, z. B. oxalates, lactates, tartrates, acetates, salicylates, citrates, benzoates, h-naphthoates, adipates or 1,1-methylien-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate),: or salts that are derived from acidic synthetic resins, e.g. B. sulfonated polystyrene resins such. B.
<<Zeo-Karb 225 (e. Watermark), originate, mentioned.
The process according to the invention consists in that a compound of the formula:
EMI0002.0002
where R1, R2 and R- have the above meaning and R5 is a hydrogenolysable radical, or an acid addition salt thereof is subjected to hydrogenolysis. The product can then be reacted in the form of the free base with an acid to form an acid addition salt.
The radical R5 can conveniently z. B. the Ben zylradikal. Hydrogenolysis can be carried out by catalytic hydrogenation, e.g. B. by hydrogenation in the presence of a palladium-on-charcoal catalyst, in an inert diluent or solvent, z. B. Ethanol: or aqueous ethanol, at Raumtem temperature and under atmospheric pressure or under he increased pressure, z. B. less than 100 atmospheres. The process can be achieved by the presence of an acidic catalyst, e.g. B. hydrochloric acid or oxalic acid, be accelerated or brought to a conclusion.
The starting materials of the formula II can be produced by acylation of the corresponding amino compound with an acylating agent derived from an acid of the formula: R2COOH, where: R2: has the above meaning. As an example of a: suitable acylating agent one can use an acyl halide or acid anhydride or the acid itself in the presence of a condensing agent, e.g. B. a carbodiimide; he imagine.
As already mentioned, the new alkanolamine derivatives are suitable for: the treatment or prophylaxis of heart diseases. In addition, some alkanolamine derivatives have selective β-adrenergic blocking properties. The compounds with: this selective action show a greater specificity in the blocking of the ß-receptors of the heart compared to the blockage of the ß-receptors of the peripheral blood vessels and the bronchial muscles.
For example, when administering such a compound, a dose can be selected which already blocks the inotropic and chronotropic cardiac effects of a catecholamine (such as, for example, isoprenaline, ie 1- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol] but without blocking the isoprenaline-induced relaxation of tracheal smooth muscles or peripheral vasodflation Because of this selective effect, such a compound can advantageously be used at the same time as a sympathomimetic bronchodilator, e.g.
Isoprenaline, orciprenaline, adrenaline or ephedrine, can be used in the treatment of asthma and other diseases that obstruct the airways because the compound inhibits the desired irritative effects of the bronchodilator on the heart without inhibiting the beneficial therapeutic effect of the bronchodilator.
It is believed that the preferred compounds will be administered at an oral dose of 20 to 400 mg per day in 4 to 6 hourly doses or at an intravenous dose of 1 to 20 mg per day. The preferred forms for oral doses are tablets or capsules containing 10 or 40 mg of active ingredient. The preferred forms for intravenous doses are sterile aqueous solutions of non-toxic acid addition salts of the alkanolamine derivatives, the solutions containing 0.05 to 1% w / v, in particular 0.1% w / v active ingredient.
The invention is explained in more detail below on the basis of exemplary embodiments, the parts being based on weight.
<I> Example 1 </I> A mixture of 0.5 part of propionyl chloride in 25 parts of ether is kept at 15 ° C. in a stirred solution of 1.55 parts of 1- (4-aminophenoxy) -3- (N- benzyl-N-isopropyl-amino)
-2-propanol in 50 parts of ether was added. The mixture is stirred for 2 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure.
The residue is dissolved in 50 parts of ethanol, and 0.4 parts of a 5% palladium-on-charcoal catalyst are added, whereupon the mixture is shaken with hydrogen under a pressure of 100 atmospheres until no more hydrogen is absorbed keeping the mixture at ambient temperature.
The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 50 parts of an aqueous 2N hydrochloric acid solution, treated with Kahle and filtered. The filtrate is poured into 50 parts of an aqueous 2N sodium hydroxide solution and the mixture is filtered.
The solid residue is: washed with water, dried and recrystallized from ethyl acetate. This gives 3-isopropylamino-1- (4-propionamidophenoxy) -2-propanal, m.p. 135 to 137 C.
<I> Example 2 </I> A solution of 0.4 part of acetyl chloride in 25 parts of ether is converted into a stirred solution of 1, kept at <B> <I> 15 '</I> </B> C 6 parts of 1- (4-amino-3-methylphenoxy) -3- (N-benzyl-N-isopropylamino) -2-propanol in 50 parts of ether were added. The mixture is stirred for 2 hours, after which the ethereal layer is poured off.
The residue is dissolved in 50 parts of ethanol; 0.3 part of an own palladium-on-charcoal catalyst is added and the mixture is shaken under atmospheric pressure and at ambient temperature until no more hydrogen is absorbed. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure.
The residue is dissolved in 10 parts of water and the solution is treated with charcoal: and filtered. The filtrate is poured into 25 parts of an aqueous 1N sodium hydroxide solution, and the mixture is stirred with 50 parts of ether. The mixture is then filtered, and: the solid residue is washed with ether and recrystallized from ethyl methyl ketone.
This gives 1- (4-acetamido-3-methylphenoxy) -3-is-opropyl-amino-2-propanol, m.p. <B> 165'C. </B> The 1- (4 -Amina-3-methylphenoxy) -3- (N-benzyl-N- isopropylamino) -2-propanal can be prepared as follows:
15.6 parts of epichlorohydrin are added to a solution of 4.5 parts of 3-methyl-4-nitrophenol and 1.32 parts of sodium hydroxide in 50 parts of water at 15 ° C. The mixture is stirred for 16 hours at ambient temperature and then extracted with 50 parts of chloroform.
The chloroform extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue consists of 1- (3-methyl-4-nitrophenoxy) -2,3-epoxypropane. A: mixture of 6 parts of this compound and 4.5 parts of N-benzyl-N-isopmopylamine is heated to 100 ° C. for 2 hours.
The mixture is then extracted 4 times with petroleum ether (boiling point 80 to 100 ° C.), and the combined extracts are evaporated to dryness under reduced pressure. Thus, 1- (3-methyl-4-nitraphenoxy) -3- (N-benzyl-N-isapropylamino) -2-propanol is obtained. A solution of 5.6 parts of this compound in 50 parts of ethanol is added dropwise to a vigorously stirred mixture of 16 parts of iron powder, 63 parts of ethanol and 0.26 part of concentrated hydrochloric acid,
while the mixture is refluxed. The mixture is stirred and refluxed for 1 hour, after which 0.26 parts of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is stirred and refluxed for a further 2 hours. Then 4 parts of an aqueous 10n sodium hydroxide solution are added and the hot mixture is filtered.
The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue is stirred with 50 parts of an aqueous 1N hydrochloric acid solution and 50 parts of ether. The acidic aqueous phase is separated off, treated with charcoal and filtered, and the filtrate is added to 50 parts of an aqueous 2N sodium hydroxide solution. The mixture is! Extracted twice with 50 parts of ether each time, and the combined extracts are dried on magnesium sulfate free from serum.
The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue consists of 1- (4-amino-3-methylphenoxy) -3- (N-benzyl-N-isapropylamino) -2-propanol. <I> Example 3 </I> The process according to Example 1 is repeated with the difference that instead of 0.5 part of propionyl chloride, 0.9 part of phenoxyacetyl chloride is used.
The hydrogenation mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized from isopropanal. This gives 3-isopropylamino-1- (4-phenoxyacetamidaphenoxy) -2-propanol hydrochloride, m.p. 168 to 170 C.
<I> Example 4 </I> A mixture of 0.35 parts of acetylchleride in 25 parts of ether is added to a stirred mixture of 0.75 parts of 1- (2-aminophenoxy) kept at <B> 15 '</B> C -3- (N-benzyl-N-isopropyl-amino) -2-propanal in 50 parts of ether was added. The mixture is 1 hour;
stirred and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 50 parts of ethanol and 0.5 part of the 5% palladium-on-wood catalyst is added, whereupon the mixture is shaken with hydrogen at ambient temperature under atmospheric pressure until no more hydrogen is absorbed. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure.
The residue is dissolved in 10 parts of water, and the solution is made alkaline with a 11N sodium hydroxide solution in water and then extracted with 50 parts of ether. The essential extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethyl methyl ketone. This gives 1- (2-acetamidebphenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol, m.p. 98 to 100 C.
<I> Example S </I> A solution of 0.8 parts of chloroacetyl chloride in 25 parts of ether is converted into a stirred solution of 1.5 parts of 1- (4-aminophenoxy) kept at <B> 15 '</B> C -3- (N-benzyl-N isopropyl-amino) -2-propanol in 50 parts of ether was added. The mixture is stirred for 2 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 50 parts of ethanol and 0.5 parts of a 5% palladium-on-charcoal catalyst are added.
The mixture is shaken with hydrogen under atmospheric pressure and at ambient temperature, no more hydrogen is absorbed. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from isopropanol. Thus, one halves 1- (4-chloroacetamidophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol, m.p. 146 to 148 C.
<I> Example 6 </I> A mixture of 3.4 parts of 1- (4-cyclohexanecarbanamidophenoxy) -3- (N-benzyl, N-isopropylamino) -2-propanal, 100 parts of ethanol and 1.5 parts of one 5% palladium-on-charcoal catalyst is shaken with hydrogen for 1.6 hours at ambient temperature and under atmospheric pressure until the theoretical amount of hydrogen is absorbed. The mixture is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness.
The residue is recrystallized 3 times from ethyl acetate. This gives 1- (4-cyclohexanecarbanamidophenoxy) -3-isapropylamine o-2-propanal, m.p. 159 to 161 ° C.
The 1- (4-Cyolohexanecarbanamidophenoxy) -3- (N-benzyl-N-isopropylamino) -2-propanol used as starting material can be prepared as follows:
A solution of 1.27 parts of cyclohexanecarboxylic acid and 3.14 parts of 1- (4-aminophenoxy) -3- (N-benzyl-N-isopmopyl- .amino) -2-propanal in 40 parts of ethyl acetate is stirred at 0.degree , and a solution of 2.3 parts of N, N'-dicyclohexylcarbodi- imide in 10 parts of ethyl acetate is quickly added. The mixture is stirred for 2 hours at ambient temperature and then filtered.
The filtrate is extracted 3 times with 80 parts of an aqueous 2N hydrochloric acid solution, whereupon the combined acidic extracts are alkalized with an aqueous potassium hydroxide solution.
The basic mixture is extracted with ethyl acetate and the extract is getrock net and evaporated to dryness. This gives 1- (4-cyclohexanecarbonamidophenoxy) -3- (N-benzyl-N-isopropylamino) -2-propanol as residue. <I> Example 7 </I> The process according to the first part of Example 6 is repeated, with or a difference that instead of 1- (4-Cyclehexanecarbonamidophenoxy) -3- (N-benzyl N-isopropylamino) -2- propanal the corresponding starting material is used.
This gives you the products listed in the table:
EMI0004.0022
EMI0004.0023
RE <SEP> smp. <SEP> (6 <SEP> C <SEP> Recrystallizes <SEP>
<tb> Hydroxyacetyl <SEP> 125-128 <SEP> ethyl acetate
<tb> 2-furoyl <SEP> 138-141 <SEP> benzene
<tb> Cyclopropanecarbonyl <SEP> 159-160 <SEP> ethyl acetate
<tb> m-nitrobenzoyl <SEP> 162-164 <SEP> isopropanol
<tb> Acryl <SEP> 127-132 <SEP> ethyl acetate The starting materials used can proceed according to the procedure described in the second part of Example 8
are produced, with the difference that the corresponding carboxylic acid is used instead of cyclohexanecarboxylic acid.
<I> Example 8 </I> A mixture of 4.75 parts of 1- (4- [p-acetamidobenzamido] -phenoxy) -3- (N-benzyl-N-isopropylamino) -2 propanol hydrochloride, 0.27 Parts of a 5% palladium-on-charcoal catalyst and 50 parts of ethanol are shaken with hydrogen under atmospheric pressure at ambient temperature until no more hydrogen is absorbed.
The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue. is dissolved in 25 parts of water, and the solution is made alkaline with an aqueous 11N sodium hydroxide solution and stirred with 25 parts of ethyl acetate. The mixture is filtered,
and the solid residue. is recrystallized from methanol. This gives 1- (4- [p-acetamidobenzamido] phenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol, m.p. 210 to 212 C.
The 1- (4- [p-acetamidobenzamido] phenoxy) -3- (N-benzyl-N-isopropylamino) -2-propanol hydrochloride used as starting material can be prepared as follows:
A solution of 3.7 parts of p-nitrobenzoyl chloride in 50 parts of ether and 30 parts of ethyl acetate is added to a stirred mixture of 6 parts of 1- (4 aminophenoxy) -3- (N-benzyl-N-isopropyl-amino) kept at 15 ° C. -2-propanol in 200 parts of ether was added. The mixture is stirred for 2 hours and then filtered,
and the solid residue is recrystallized from methanol. This gives 1- (4- [p-nitrobenzamida] -phenoxy) -3- (N-benzyl-N-isopropylamno) -2-propanol hydrochloride, m.p. 230 to 232 C.
A solution of 5 parts of this compound in 60 parts of ethanol and 10 parts of water is added dropwise to a refluxed stirred mixture of 375 parts of ethanol, 93.6 parts of iron powder and 1.56 parts of an aqueous 11N hydrochloric acid solution .
The mixture is stirred and refluxed for 3 hours, after which 12.6 parts of 11N aqueous sodium hydroxide solution are added and the hot mixture is filtered. The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue is extracted with 50 parts of ethyl acetate.
The ethyl acetate phase is separated off, dried on anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is reduced under ver. Pressure evaporated to dryness.
Thus he holds 1- (4- [p aminobenzamido] phenoxy) -3- (N-benzyl-N-sopropylamino) -2-propanol. A solution of 1 part acetyl chloride in 25 parts ether is added to a stirred solution, maintained at <B> <I> 151 </I> </B> C, of 4.32 parts of the above compound in 100 parts of benzene. The mixture is stirred for 2 hours and then filtered.
The solid residue is washed with ether. This gives 1- (4- [p-acetamidobenzamido] phenoxy) -3- (N-benzyl- (N-isopropylamino) -2-propanol hydrochloride. <I> Example 9 </I> A solution of 1.6 Parts of p-toluoyl chloride in 25 parts of ether are added to a stirred solution of 1.5 parts of 1- (4-aminophenoxy) -3- (N-benzyl-N-isopropyl-N-isopropylamino) -2-propanol- hydrochloride in 50 parts of ether.
The mixture is stirred for 2 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 50 parts of ethanol and 0.5 part of a 5% palladium-on-charcoal catalyst is added, whereupon the mixture is shaken with hydrogen at ambient temperature under atmospheric pressure,
until no more hydrogen is absorbed. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is shaken with 25 parts of water, 5 parts of an aqueous 2N hydrochloric acid solution and 25 parts of ethyl acetate. The mixture is filtered and the acidic phase is separated off and added to 25 parts of an aqueous 2N sodium hydroxide solution.
The mixture is filtered and the solid residue is washed with water, dried and recrystallized from isopropanol. This gives 3-isopropylamino-1- (4-p-tollüamidophenaxy) -2-propanol, m.p. 176 C.
<I> Example 10 </I> 0.4 parts of a 5% palladium-on-charcoal catalyst are added to a solution of 1.1 parts of 1- (4formamidophenoxy) -3-N-benzyl-N-iso- Propylamino-2-propanol in 30 parts of ethanol is added and the mixture is shaken with hydrogen at ambient temperature under atmospheric pressure,
until no more hydrogen is absorbed. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is recrystallized from ethanol. Thus he holds 1- (4-formamidophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol dihydrate, m.p. 189 to 192 ° C.
The 1- (4-formamidophenoxy) -3-N-benzyl-N-isopropylamino-2-propanol used as starting material can be prepared as follows: 21.6 parts of acetic anhydride are added dropwise over 1 hour to one on 5 Stirred solution of 4 parts of 1- (4-aminopeneoxy) -3-N-benzyl-N-isopropylamino-2-propanol in 57.3 parts of 98% formic acid, maintained at up to 10 ° C., was added.
The mixture is stirred for 6 hours at free ambient temperature. Then 20 parts of ice water are zuzugege ben, whereupon enough aqueous sodium hydroxide solution is added until the mixture becomes alkaline. The mixture is extracted twice with 300 parts of chloroform each time, and the combined extracts are evaporated to dryness.
1- (4-formamidophenoxy) -3-N-benzyl-N-isopropylamino-2-propanol is thus obtained.