Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin Rt Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder eine der
Gruppen -CnH2n-Halogen oder R2 Wasserstoff oder Alkyl,
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Rs Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R4 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder
Alkylthio, Rs Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder eine der Gruppen -CnH2n-Halogen oder
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jedoch mindestens eines der Symbole Rt und R5 die
Gruppe -CnH2n-Halogen, RO Wasserstoff,
oder zusammen mit Rs eine zusätzli che C-N-Bindung, R7 und Rs je eine Alkylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Monoheterocyclus mit ma ximal einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoff heteroatom bedeuten und n eine ganze Zahl von 2-7 ist, und Salzen dieser Ver bindungen.
Der Ausdruck Alkyl, Alkenyl bzw. Alkinyl in dieser Beschreibung bezieht sich auf geradkettige und verzweigte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- bzw. niedere Alkinylreste mit maximal 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, Propargyl und dergleichen. Die Gruppe -C,H- bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige niedere Alkylengruppen, die 2-7 Kohlenstoffatome zwischen dem Stickstoff- und Halogenatom enthalten, die sie verbinden, wie z. B.
Äthylen, Propylen und dergleichen. Der Monoheterocyclus, der anschliessend an diese Alkylengruppe vorhanden sein kann, ist von 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen abgeleitet, die ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom enthalten und substituiert sein können. Beispiele derartiger Monoheterocyclen sind Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-, Morpholino-Reste und substituierte Derivate davon. Geeignete Substituenten sind Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, Alkenyloxylalkyl, wie Vinyloxyäthyl, Hydroxyalkyl, wie Hydroxyäthyl und Alkoxyalkylgruppen, wie Äthoxyäthyl. Wenn der Heterocyclus ein zusätzliches Stickstoffatom enthält, so befindet sich der Substituent bevorzugt an diesem Stickstoffatom.
Bevorzugte heterocyclische Gruppen sind die folgenden: N-Alkyl-piperazinyl, N-Hydroxyalkyl-piperazinyl, N-Alkyloxyalkyl-piperazinyl, N-Alkenyloxyalkyl-piperazinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Piperidinyl.
Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rs und Rit Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl oder die Gruppe
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Rlo Wasserstoff oder mit Rit zusammen genommen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, und worin eines der Symbole Ro und Rit Wasserstoff ist und R2, Ri, R4, R7 und Rs die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CnH2n-Z (III), worin X und Z identische oder verschiedene Halogenatome, z. B.
Chlor, Brom oder Jod bedeuten und n die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet X Brom und Z Chlor.
Falls eine Substitution in 1-Stellung gewünscht wird, wandelt man zweckmässigerweise das entsprechende 5 Phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on, worin das Stick stoffatom in 1-Stellung unsubstituiert ist, das heisst ein Wasserstoffatom trägt, zuerst in das 1-Natrium-Derivat um, z. B. durch Behandlung mit Natriummethoxyd, Natriumhydrid oder dergleichen, bevor man die Verbindung mit einem Dihalogenid der Formel X-CnH2n-
Z zur Umsetzung bringt.
Die Reaktion des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem Dihalogenid der Formel III wird zweck mässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Lösungsmittel durchgeführt: Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Nitromethan, N Methylpyrrolidon oder dergleichen. Die anzuwendenden Temperaturen und Drucke sind nicht kritisch; die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Verbindungen mit einer Doppelbindung in 4,5-Stellung können auf einer beliebigen Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platinoxyd, zur entsprechenden 4,5-Dihydroverbindung hydriert werden.
Verbindungen, die in 1-Stellung oder 4-Stellung unsubstituiert sind, können in die entsprechenden Verbindungen übergeführt werden, welche mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylradikal in diesen Stellungen substituiert sind, indem man sie mit einem Alkyl-, Alkenylbzw. Alkinyl-Halogenid umsetzt. Auch hier ist im Falle einer erwünschten Substitution in 1-Stellung vorerst eine Umwandlung in das entsprechende 1-Natriumderivat zweckmässig.
Ausserdem kann in den Heterocyclus nachträglich ein Substituent eingeführt werden. Z. B. kann eine -NH Gruppe im heterocyclischen Ring mit einem Alkyl-, Alkenyloxyalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkyl-Substituenten durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenid substituiert werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel II kann bereits eine basische Seitenkette
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aufweisen. Solche Verbindungen können aus den entsprechenden unsubstituierten Verbindungen durch Umsetzung mit einem Halogenid der Formel Halogen
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der für die Hauptreaktion vorstehend angegebenen Weise hergestellt werden.
Verbindungen der vorstehenden Formel I bilden Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Molen Säuren (in Abhängigkeit von der Zahl der vorhandenen basischen Stickstoffatome), z. B. mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfosäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen.
Verbindungen der vorstehenden Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze haben antikonvulsive, analgetische, sedative und muskelrelaxierende Eigenschaften.
Sie können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die vorliegenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel 1
0,1 Mol 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H)-on werden in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und durch Zusatz von 0,11 Molen festen Natriummethoxyds in das Natriumsalz übergeführt. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Sodann setzt man im Verlaufe von 30 Minuten sorgfältig eine Lösung von 0,11 Molen 2-Brom-äthylchlorid in 200 ml wasserfreiem Toluol zur erhitzten Reaktionsmischung zu. Man rührt und erhitzt auf einem Dampfbad weitere 1t/2 Stunden und engt hierauf im Vakuum bei 50-600 ein. Die erhaltene konzentrierte Lösung wird langsam in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen, wobei ein Niederschlag von rohem Reaktionsprodukt gebildet wird. Dieser wird in Benzol gelöst und durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt.
Der nach Eindampfen des Eluates entstehende Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei man 7-Chlor 1-(2-chlor-äthyl)-5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin-2- (1H)-on vom Schmelzpunkt 168-1790 erhält.
Beispiel 2
6,7 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin-2- (1H)-on werden in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und durch Zusatz von 6 ml einer 250/eigen methanolischen Natriummethoxydlösung in das Natriumsalz übergeführt. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten unter Schutz gegen atmosphärische Feuchtigkeit gerührt und auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird sodann auf 300 abgekühlt und mit 2,66 ml (0,0275 Molen) l-Brom-3-chlor-propan behandelt, wobei man 66 Stunden bei 20 rührt. Die Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum eingedampft und mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Methylenchloridextrakt wird im Vakuum zu einem Ö1 eingedampft.
Dieses wird aus einer Mischung von 50 ml Hexan und 10 ml Äther kristallisiert, wobei man 7-Chlor-1-(3-chlor-propyl)-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepin-2-(1H)-on vom Schmelzpunkt 87-90" erhält.
Beispiel 3
7,11 g (45,2 mMole) l-Brom-3-chlor-propan werden bei 0 portionsweise zu einer gerührten Lösung des Natriumsalzes von 34 mMolen 7-Chlor-5-(2-fluor-phe nyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(1H)-on in 50 ml Dimethylformamid zugesetzt. Man lässt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen, rührt eine Stunde und giesst sodann in ein Liter Wasser. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid (3 + 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, gewaschen, getrocknet und durch 50 g Aluminiumoxyd filtriert.
Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Reaktionsprodukt aus einer Mischung von Äther und Petroläther (Siedebereich 30-60") umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-1-(3-chlor-propyl)-5-(2-fluor-phenyl) 3H-1,4-benzodiazepin-2-(1H)-on vom Schmelzpunkt 86 bis 890 erhält.
Process for the preparation of benzodiazepine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of benzodiazepine derivatives of the general formula
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wherein Rt is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl or one of the
Groups -CnH2n-halogen or R2 hydrogen or alkyl,
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Rs hydrogen, halogen, trifluoromethyl or nitro, R4 hydrogen, halogen, trifluoromethyl, nitro or
Alkylthio, Rs hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl or one of the groups -CnH2n-halogen or
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however, at least one of the symbols Rt and R5 die
Group -CnH2n-halogen, RO hydrogen,
or together with Rs an additional CN bond, R7 and Rs each represent an alkyl group or together with the nitrogen atom a monoheterocycle with max. one further oxygen or nitrogen heteroatom and n is an integer from 2-7, and salts of these ver ties.
The expression alkyl, alkenyl or alkynyl in this description relates to straight-chain and branched lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl radicals with a maximum of 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, allyl, propargyl and the like. The group -C, H- refers to straight and branched chain lower alkylene groups containing 2-7 carbon atoms between the nitrogen and halogen atoms that connect them, e.g. B.
Ethylene, propylene and the like. The monoheterocycle, which can be present following this alkylene group, is derived from 5- or 6-membered heterocycles which contain one or two nitrogen atoms or one nitrogen and one oxygen atom and can be substituted. Examples of such monoheterocycles are pyrrolidino, piperazino, piperidino, morpholino radicals and substituted derivatives thereof. Suitable substituents are alkyl groups such as methyl or ethyl, alkenyloxylalkyl such as vinyloxyethyl, hydroxyalkyl such as hydroxyethyl and alkoxyalkyl groups such as ethoxyethyl. If the heterocycle contains an additional nitrogen atom, the substituent is preferably located on this nitrogen atom.
Preferred heterocyclic groups are the following: N-alkyl-piperazinyl, N-hydroxyalkyl-piperazinyl, N-alkyloxyalkyl-piperazinyl, N-alkenyloxyalkyl-piperazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl and piperidinyl.
The term halogen includes all four halogens.
The method according to the present invention is characterized in that a compound of the general formula
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where Rs and Rit are hydrogen, alkyl, alkenyl or alkynyl or the group
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Rlo denotes hydrogen or, taken together with Rit, an additional C-N bond, and in which one of the symbols Ro and Rit is hydrogen and R2, Ri, R4, R7 and Rs are those given above
Have meaning with a compound of the general formula X-CnH2n-Z (III), wherein X and Z are identical or different halogen atoms, e.g. B.
Mean chlorine, bromine or iodine and n has the meaning given above, and, if desired, the product obtained is converted into a salt. In a preferred embodiment, X is bromine and Z is chlorine.
If a substitution in the 1-position is desired, it is expedient to convert the corresponding 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one, in which the nitrogen atom is unsubstituted in the 1-position, that is to say carries a hydrogen atom first to the 1-sodium derivative, e.g. B. by treatment with sodium methoxide, sodium hydride or the like, before the compound with a dihalide of the formula X-CnH2n-
Z to implement.
The reaction of the starting material of the formula II with a dihalide of the formula III is conveniently carried out in an inert organic solvent using one or more of the following solvents: methanol, ethanol, dimethylformamide, benzene, toluene, nitromethane, N-methylpyrrolidone or the like. The temperatures and pressures to be used are not critical; the reaction can be carried out at room temperature or elevated temperature, under normal pressure or elevated pressure.
Compounds with a double bond in 4,5-position can be hydrogenated at any stage of the process according to the invention with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as platinum oxide to give the corresponding 4,5-dihydro compound.
Compounds which are unsubstituted in the 1-position or 4-position can be converted into the corresponding compounds which are substituted with an alkyl, alkenyl or alkynyl radical in these positions by being substituted with an alkyl, alkenyl or. Reacts alkynyl halide. In the case of a desired substitution in the 1-position, a conversion into the corresponding 1-sodium derivative is advantageous here too.
In addition, a substituent can subsequently be introduced into the heterocycle. For example, an -NH group in the heterocyclic ring can be substituted with an alkyl, alkenyloxyalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl substituent by reaction with a suitable halide.
The starting material of the formula II can already have a basic side chain
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exhibit. Such compounds can be prepared from the corresponding unsubstituted compounds by reaction with a halide of the formula halogen
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in the manner indicated above for the main reaction.
Compounds of formula I above form acid addition salts with one or more moles of acids (depending on the number of basic nitrogen atoms present), e.g. B. with inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, tartaric acid, salicylic acid, toluenesulfonic acid, ascorbic acid, maleic acid, succinic acid, formic acid, acetic acid and the like.
Compounds of the above formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts have anticonvulsant, analgesic, sedative and muscle-relaxing properties.
You can use as a remedy e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, rubber, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. contain. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
The present examples illustrate the process according to the invention. All temperatures are given in degrees Celsius and the melting points are corrected.
example 1
0.1 mol of 7-chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one are dissolved in 250 ml of anhydrous dimethylformamide and converted into the sodium salt by adding 0.11 mol of solid sodium methoxide. The reaction mixture is stirred and heated on a steam bath for 15 minutes. A solution of 0.11 mol of 2-bromo-ethyl chloride in 200 ml of anhydrous toluene is then carefully added to the heated reaction mixture over a period of 30 minutes. The mixture is stirred and heated on a steam bath for a further 1/2 hour and then concentrated in vacuo at 50-600. The resulting concentrated solution is slowly poured into a mixture of ice and water, a precipitate of crude reaction product being formed. This is dissolved in benzene and purified by chromatography on aluminum oxide.
The residue formed after evaporation of the eluate is recrystallized from a mixture of acetone and hexane, 7-chloro 1- (2-chloroethyl) -5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepine-2- (1H) - on from melting point 168-1790.
Example 2
6.7 g of 7-chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2- (1H) -one are dissolved in 40 ml of anhydrous dimethylformamide and converted into the sodium salt by adding 6 ml of a 250% methanolic sodium methoxide solution . The reaction mixture is stirred for 30 minutes under protection from atmospheric moisture and heated on a steam bath. The mixture is then cooled to 300 and treated with 2.66 ml (0.0275 moles) of 1-bromo-3-chloropropane while stirring at 20 for 66 hours. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and extracted with 100 ml of methylene chloride. The washed and dried methylene chloride extract is evaporated to an oil in vacuo.
This is crystallized from a mixture of 50 ml of hexane and 10 ml of ether, 7-chloro-1- (3-chloro-propyl) -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2- (1H) -one with a melting point of 87-90 ".
Example 3
7.11 g (45.2 mmol) of 1-bromo-3-chloro-propane are added in portions at 0 to a stirred solution of the sodium salt of 34 mmol of 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -3H-1 , 4-benzodiazepin-2- (1H) -one in 50 ml of dimethylformamide was added. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature, stirred for one hour and then poured into one liter of water. The reaction product is extracted with methylene chloride (3 + 100 ml). The organic layers are combined, washed, dried and filtered through 50 g of aluminum oxide.
After removing the solvent, the reaction product is recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether (boiling range 30-60 "), 7-chloro-1- (3-chloro-propyl) -5- (2-fluoro-phenyl) 3H- 1,4-benzodiazepin-2- (1H) -one of melting point 86 to 890 is obtained.