Verfahren zur Herstellung neuer 3,5-Cyclo-steroide
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Oxo- 10ss-carboxy-3,5-cyclo-5a- steroide der Formel
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In der Formel (I) bedeutet R1 die Oxogruppe, eine den Gruppen H,ss-COCHS oder H,ss-OAc, wobei Ac für einen niederen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen aromatischen Acylrest steht; oder H,ss-OCO(CHnR', worin n die Zahl 1 oder 2 ist und R' für Phenyl oder Cyclopentyl steht, ferner
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oder (t-R",ss-OH, worin R" einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet.
Die oben erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen, die wertvoll sind als Zwischenprodukte für die Herstellung verschiedener 1 9-Norsteroidverbindungen, die starke physiologische Wirksamkeiten besitzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen neuen Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3a,5a Cyclo-op, 19B-oxido-steroid der Formel
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worin R die Gruppe H,/3-OH bedeutet oder dieselbe Bedeutung wie R1 hat, mit einem Chromsäureanhydrid enthaltenden Oxydationsmittel umsetzt.
Wenn in der Verbindung (II) R9 für H,ss-OH steht, wird die Hydroxygruppe beiläufig in die Ketogruppe umgewandelt. Das erfindungsgemässe Verfahren wird z. B. in der Weise ausgeführt, indem man die 6ss,19 Epoxy-3a,Sa -cyclo -steroidverbindung (II) in einem Lösungsmittel löst, das gegenüber dem Oxydationsmittel stabil ist, und indem man es dann mit dem Oxydationsmittel behandelt. Die in diesem Falle verwendeten Oxydationsmittel sind bekannte Oxydationsmittel, wie beispielsweise Jones' Reagens, Chromsäureanhydrid mit Essigsäure oder die gleiche Kombination in Gegenwart einer kleinen Menge Mineralsäure. Es ist vorteilhaft, als Oxydationsmittel 3 bis 10 Mol, insbesondere 6 bis 9 Mol, Jones' Reagens oder Chromsäureanhydrid mit Essigsäure pro Mol des Ausgangsmaterials zu verwenden.
Wenn Jones' Reagens als Oxydationsmittel verwendet wird, ist es zweckmässig, die Umsetzung unter Stickstoffatmosphäre auszuführen. Die Reaktionsdauer beträgt durchschnittlich etwa 5 bis 60 Minuten und die Reaktionstemperatur etwa 0 bis 300 C. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden isoliert werden.
Wenn beispielsweise Jones' Reagens als Oxydationsmittel verwendet wird, ist es vorteilhaft, das Abtrennen wie folgt auszuführen:
Methanol wird zu dem Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion gegeben, um das im Überschuss verbleibende Reagens zu zersetzen, das erhaltene Gemisch wird im Vakuum eingeengt, Wasser wird zum Rückstand gegeben, und das erhaltene Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit wässri gern Natriumbicarbonat geschüttelt, um die wässrige Schicht und die organische Schicht zu trennen, die so erhaltene wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wieder extrahiert mit Athylacetat, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, um die gewünschte Steroidverbindung zu isolieren.
Die 6ss, 19 - Epoxy- 3a,5a - cyclo-steroidverbindungen der Formel II, die als Ausgangsmaterial verwendet werden, sind neue Verbindungen, und sie können hergestellt werden, indem man 6,B-Hydroxy-3,5-cyclo- steroidverbindungen der Formel
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worin R2 die gleiche Bedeutung wie oben hat, mit Bleitetraacetat in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel behandelt.
Beispiel I
Zu einer Lösung von. 5,00 g 6ss,19-Epoxy-3,5-cyclo Sa-cholestan in 500 ml Aceton werden tropfenweise 48 ml Jones' Reagens unter Rühren, und während die Temperatur auf 10 bis 150 C gehalten wird, gegeben.
Danach wird 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, anschliessend werden Wasser und Methanol hinzugegeben, um das im Überschuss verbliebene Reagens zu zersetzen. Das niedrig siedende Lösungsmittel wird dann durch Destillation entfernt, und der Rückstand wird mit Athylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander gewaschen mit 5 %dem wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt, wobei sich 4,20 g des Rückstandes in Gestalt von Kristallen ergeben. Die Umkristallisation aus n-Hexan ergibt 3,5-Cyclo-Sa-cholestan-6-on-lOss- carbonsäure, Schmelzpunkt: 220 bis 2210 C. Die Ausbeute beträgt 80 %.
Analysenwerte:
Berechnet für C.i7H42O: C 78,21 H 10,21 %
Gefunden: C 78,21 H 10,08%
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2 g 6ss,19-Epoxy-3,5-cyclo Scj-androstan-l7-on in 200 ml Aceton werden tropfenweise während 10 bis 15 Minuten unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 27 ml Jones' Reagens hinzugegeben, während die Temperatur bei 10 bis 150 C gehalten wird. Das Rühren wird bei Raumtemperatur während weiterer 20 Minuten fortgesetzt; anschliessend wird Methanol unter Abkühlen hinzugegeben, um das im Überschuss verbliebene Reagens zu zersetzen. Zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser gegeben, und das erhaltene Gemisch wird im Vakuum eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Athylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit 5 %iger wässriger NaHCOs-Lösung geschüttelt; danach werden die wässrige Schicht und die organische Schicht getrennt.
Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und anschliessend wird mit Athylacetat wieder extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter
Lösung von Natriumchlorid gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wird dann durch Destillation entfernt, und der Rückstand wird aus ithylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei sich 1,9 g 3,5-Cyclo-Sa-östran
6,17-dion- 1 0fl - carbonsäure ergeben, Schmelzpunkt:
260 bis 2620 C.
Analysenwerte:
Berechnet für C10H24O4: C 72,12 H 7,65%
Gefunden: C 71,91 H 7,58%
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 7,5 g 17a-Äthyl-17ss-hydroxy 6ss,19-epoxy-3,5-cyclo-5a-androstan in 850 ml Aceton werden unter Rühren innerhalb von 12 Minuten tropfenweise 9,6 ml Jones' Reagens gegeben, während die Temperatur bei 100 C gehalten wird. Das Rühren wird bei Raumtemperatur weitere 20 Minuten fortgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Methanol gegeben, um das im Überschuss verbliebene Reagens zu zersetzen, und anschliessend wird Wasser hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird mit Athylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit 10%iger wässriger Na2CO3-Lösung geschüttelt. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei sich weisse Kristalle ausscheiden. Man erhält 5 g l7a-Athyl-l7ss-hydroxy-3S5-cyclo-5a-östran 6-on-l0ss-carbonsäure, Schmelzpunkt: 230 bis 2350 C.
Das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert, wobei sich weitere 0,8 g des bei 233 bis 2350 C schmelzenden Produktes ergeben. Die Umkristallisation aus Aceton/ n-Hexan ergibt das Produkt, welches bei 235 bis 2380 C (unter Zersetzung) schmilzt.
Analysenwerte:
Berechnet für C2tH3004: C 72,80 H 8,73%
Gefunden: C 72,69 H 8,62%
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 10,0 g 6ss,19-Epoxy-3,5-cyclo- 5a-pregnan-20-on in 200 ml reinem Aceton werden unter Rühren bei 10 bis 150 C tropfenweise 11,8 ml Jones' Reagens gegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang weitergerührt, dann wird es abgekühlt, worauf 10 ml Methanol zur Zerstörung des Reagensüberschusses zugesetzt werden. Das organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, zum Rückstand werden 200 ml Eiswasser gegeben, und das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird mit 5,7iger wässriger K2COs-Lösung geschüttelt.
Die wässrige Schicht wird mit 5 %iger wässriger Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des organischen Lösungsmittels ergeben sich 6 g 3 ,5-Cyclo-5 a-pregnan-6,20-dion- 1 9ss-carbon- säure. Nach Umkristallisation aus n-Hexan/Aceton erhält man ein Produkt, das bei 240 bis 2450 C schmilzt.
Analysenwerte:
Berechnet für C2tH2804: C 73,22 H 8,19%
Gefunden: C 72,94 H 8,22%
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 2,9 g 17ss-Hydroxy-6p,l9- epoxy- 3,5- cyclo - - androstan-17-benzoat in 350 ml Aceton werden unter Rühren 3,74 ml Jones' Reagens gegeben, während die Temperatur bei 150 C gehalten wird. Das Rühren wird bei Raumtemperatur weitere 25 Minuten fortgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Methanol gegeben, um das im Überschuss verbliebene Reagens zu zersetzen. Zu dem Rückstand wird Wasser gegeben, und das Gemisch wird im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird mit 10 %iger wässriger NaHCO- Lösung geschüttelt unter anschliessender Trennung der wässrigen und der organischen Schichten. Die wässrige Schicht wird mit 2n HC1 angesäuert, wodurch sich weisse Kristalle niederschlagen. Diese lässt man über Nacht im Eisschrank. Dann werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen, wobei sich 2,2 g Kristalle ergeben, die bei 193 bis 1980 C schmelzen. Die Umkristallisation aus Äthylacetat/ n-Hexan ergibt Nadeln, die bei 193 bis 1980 C schmelzen und 17ss-Hydroxy- 3,5 - cyclo - Sa-östran-6-on-10ss- carbonsäure- 17-benzoat darstellen.
Analysenwerte:
Berechnet für C2GH3005: C 73,91 H 7,16%
Gefunden: C 73,43 H 7,20%
Process for the production of new 3,5-cyclo-steroids
The invention relates to a process for the production of new 6-oxo-10ss-carboxy-3,5-cyclo-5a steroids of the formula
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In formula (I), R1 denotes the oxo group, one of the groups H, ss-COCHS or H, ss-OAc, where Ac stands for a lower aliphatic acyl radical having 1 to 5 carbon atoms or an aromatic acyl radical; or H, ss-OCO (CHnR ', where n is the number 1 or 2 and R' is phenyl or cyclopentyl, furthermore
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or (t-R ", ss-OH, where R" denotes a lower alkyl, alkenyl or alkynyl radical.
The above-mentioned compounds of the general formula (I) are new compounds which are valuable as intermediates for the preparation of various 19-norsteroid compounds which have strong physiological activities.
The process according to the invention for the preparation of the above-described new compounds of the formula (I) is characterized in that a 3a, 5a cyclo-op, 19B-oxido-steroid of the formula
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wherein R denotes the group H, / 3-OH or has the same meaning as R1, with an oxidizing agent containing chromic anhydride.
When R9 in the compound (II) represents H, ß-OH, the hydroxyl group is incidentally converted into the keto group. The inventive method is z. B. carried out in such a way, by dissolving the 6ss, 19 epoxy-3a, Sa -cyclo -steroidverbindungen (II) in a solvent which is stable towards the oxidizing agent, and by then treating it with the oxidizing agent. The oxidizing agents used in this case are known oxidizing agents such as Jones' reagent, chromic anhydride with acetic acid, or the same combination in the presence of a small amount of mineral acid. It is advantageous to use 3 to 10 moles, especially 6 to 9 moles, of Jones' reagent or chromic anhydride with acetic acid per mole of the starting material as the oxidizing agent.
When using Jones' reagent as the oxidizing agent, it is convenient to carry out the reaction under a nitrogen atmosphere. The average reaction time is about 5 to 60 minutes and the reaction temperature is about 0 to 300 ° C. After the reaction has ended, the reaction product can be isolated from the reaction mixture by one of the customary methods.
For example, when using Jones' reagent as the oxidizing agent, it is advantageous to carry out the separation as follows:
Methanol is added to the reaction mixture after the completion of the reaction to decompose the remaining reagent in excess, the resulting mixture is concentrated in vacuo, water is added to the residue, and the resulting mixture is extracted with ethyl acetate, the extract is washed with aqueous sodium bicarbonate shaken to separate the aqueous layer and the organic layer, the aqueous layer thus obtained is acidified with dilute hydrochloric acid, re-extracted with ethyl acetate, the extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off to obtain the desired Isolate steroid compound.
The 6ss, 19 - epoxy 3a, 5a - cyclo-steroid compounds of the formula II, which are used as starting material, are new compounds, and they can be prepared by adding 6, B-hydroxy-3,5-cyclo-steroid compounds of the formula
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where R2 has the same meaning as above, treated with lead tetraacetate in an inert, water-immiscible organic solvent.
Example I.
To a solution of. 5.00 g of 6ss, 19-epoxy-3,5-cyclo sacholestane in 500 ml of acetone are added dropwise to 48 ml of Jones' reagent while stirring and while the temperature is kept at 10 to 150 ° C.
Thereafter, stirring is continued for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture is then cooled, then water and methanol are added in order to decompose the remaining reagent in excess. The low boiling solvent is then removed by distillation and the residue is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is washed successively with 5% aqueous sodium bicarbonate and water and dried over sodium sulfate. The solvent is removed by vacuum distillation, giving 4.20 g of the residue in the form of crystals. Recrystallization from n-hexane gives 3,5-cyclo-socholestan-6-one-lOss-carboxylic acid, melting point: 220 to 2210 ° C. The yield is 80%.
Analysis values:
Calculated for C.i7H42O: C 78.21 H 10.21%
Found: C 78.21 H 10.08%
Example 2
To a solution of 2 g of 6ss, 19-epoxy-3,5-cyclo Scj-androstan-l7-one in 200 ml of acetone are added dropwise over 10 to 15 minutes with stirring and under a nitrogen atmosphere, 27 ml of Jones' reagent while the temperature is kept at 10 to 150 C. Stirring is continued at room temperature for an additional 20 minutes; then methanol is added with cooling in order to decompose the reagent remaining in excess. Water is added to the reaction mixture and the resulting mixture is concentrated in vacuo to remove the solvent. The residue is extracted with ethyl acetate.
The extract is shaken with 5% aqueous NaHCOs solution; then the aqueous layer and the organic layer are separated.
The aqueous layer is acidified with dilute hydrochloric acid and then extracted again with ethyl acetate. The extract is saturated with
Washed solution of sodium chloride and dried.
The solvent is then removed by distillation and the residue is recrystallized from ithylacetat / n-hexane, 1.9 g of 3,5-cyclo-sa-estran being formed
6,17-dione- 1 0fl - carboxylic acid, melting point:
260 to 2620 C.
Analysis values:
Calculated for C10H24O4: C 72.12 H 7.65%
Found: C 71.91 H 7.58%
Example 3
9.6 ml of Jones' reagent are added dropwise to a solution of 7.5 g of 17a-ethyl-17ss-hydroxy 6ss, 19-epoxy-3,5-cyclo-5a-androstane in 850 ml of acetone with stirring over the course of 12 minutes while maintaining the temperature at 100C. Stirring is continued at room temperature for an additional 20 minutes. Methanol is added to the reaction mixture in order to decompose the excess reagent, and then water is added. The mixture obtained is concentrated in vacuo and the residue is extracted with ethyl acetate.
The extract is shaken with 10% aqueous Na2CO3 solution. The aqueous layer is acidified with dilute hydrochloric acid, which causes white crystals to separate out. 5 g of l7a-ethyl-l7ss-hydroxy-3S5-cyclo-5a-estran 6-on-l0ss-carboxylic acid, melting point: 230 to 2350 ° C. are obtained.
The filtrate is extracted with ethyl acetate, a further 0.8 g of the product melting at 233 to 2350 C being obtained. Recrystallization from acetone / n-hexane gives the product, which melts at 235 to 2380 C (with decomposition).
Analysis values:
Calculated for C2tH3004: C 72.80 H 8.73%
Found: C 72.69 H 8.62%
Example 4
To a solution of 10.0 g of 6ss, 19-epoxy-3,5-cyclo-5a-pregnan-20-one in 200 ml of pure acetone, 11.8 ml of Jones' reagent are added dropwise with stirring at 10 to 150 ° C. The mixture is further stirred at room temperature for 30 minutes, then it is cooled and 10 ml of methanol are added to destroy the excess reagent. The organic solvent is distilled off under reduced pressure, 200 ml of ice water are added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is shaken with a 5.7 aqueous K2COs solution.
The aqueous layer is acidified with 5% aqueous hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extract is washed with water and dried over sodium sulfate. After the organic solvent has been distilled off, 6 g of 3,5-cyclo-5-α-pregnane-6,20-dione-19ss-carboxylic acid are obtained. After recrystallization from n-hexane / acetone, a product is obtained which melts at 240 to 2450.degree.
Analysis values:
Calculated for C2tH2804: C 73.22 H 8.19%
Found: C 72.94 H 8.22%
Example 5
3.74 ml of Jones' reagent are added with stirring to a solution of 2.9 g of 17ss-hydroxy-6p, 19-epoxy-3,5-cyclo - - androstane-17-benzoate in 350 ml of acetone, while the temperature is at 150 C. Stirring is continued at room temperature for an additional 25 minutes. Methanol is added to the reaction mixture to decompose the excess reagent. Water is added to the residue and the mixture is concentrated in vacuo.
The residue is extracted with ethyl acetate, and the extract is shaken with 10% strength aqueous NaHCO solution with subsequent separation of the aqueous and organic layers. The aqueous layer is acidified with 2N HCl, which causes white crystals to precipitate. These are left in the refrigerator overnight. The crystals are then separated off by filtration and washed with water, giving 2.2 g of crystals which melt at 193 to 1980.degree. Recrystallization from ethyl acetate / n-hexane gives needles which melt at 193 to 1980 C and represent 17-p-hydroxy-3,5-cyclo-sa-estran-6-one-10-p carboxylic acid 17-benzoate.
Analysis values:
Calculated for C2GH3005: C 73.91 H 7.16%
Found: C 73.43 H 7.20%