CH498089A - Prodn of amino acid salts of glutathione - Google Patents

Prodn of amino acid salts of glutathione

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CH498089A
CH498089A CH678469A CH678469A CH498089A CH 498089 A CH498089 A CH 498089A CH 678469 A CH678469 A CH 678469A CH 678469 A CH678469 A CH 678469A CH 498089 A CH498089 A CH 498089A
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glutathione
amino acid
arginine
histidine
salts
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CH678469A
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German (de)
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Masuo Dr Murakami
Yuji Dr Kawashima
Sano Kenji
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Yamanouchi Pharma Co Ltd
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu

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Abstract

Prodn. of amino acid salts of glutathione by reacting glutathione with arginine or histidine in aq. solvent, and adding alcohol to ppte the salt. The salts are pharmaceutically active. 3.07 g Glutathione dissolved in 3.0 ml water, 1.74 g L-arginine added with stirring to dissolve .20 ml EtOH added, ppte pulverised, filtered, and reputed from water-EtOH to give 4.8 g glutathione-L-arginine salt m.p. 200-205 deg.C (decomp.).

Description

  

  
 



  Verfahren zum Herstellen von neuen SH- oder SS-Glutathionsalzen
Das Hauptpatent Nr. 478 764 betrifft ein Verfahren zum Herstellen von SH- oder SS-Glutathionsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man SH- oder SS-Glutathion und mindestens eine Aminosäure, welche aus der Gruppe basische Aminosäuren sowie Tryptophan und   Citrullin    gewählt wird, in stöchiometrischen Mengen umsetzt.



   In weiterer Ausbildung des Verfahrens nach Hauptpatent wurde gefunden, dass man als basische Aminosäure auch Arginin oder Histidin einsetzen kann und diese Umsetzungsprodukte ebenfalls wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von SH- oder SS-Glutathionsalzen nach Hauptpatent, dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Aminosäure Arginin oder Histidin einsetzt.



   Die Herstellung der neuen erfindungsgemässen SHoder SS-Glutathionsalze kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Lösen des SH- oder SS-Glutathions und der basischen Aminosäure oder Aminosäuren in Wasser, wässrigen Lösungsmitteln oder anderen geeigneten Lösungsmitteln und Isolierung des gebildeten Salzes.



   Die so erhaltenen SH- oder SS-Glutathion-Aminosäure-Salze erhöhen bemerkenswert den Blutspiegel des SH-Glutathions, selbst bei einer oralen Verabreichung, im Vergleich mit der Verabreichung des SHoder SS-Glutathions allein.



   Die erfindungsgemäss hergestellten neuen SH- oder SS-Glutathionsalze können in üblicher Weise nach allen Methoden verabreicht werden und können zu Tabletten oder Kapseln, erforderlichenfalls durch Zugabe geeigneter Träger und dergleichen, verarbeitet werden und auch als injizierbare Präparate benutzt werden.



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele verdeutlicht, jedoch sollen diese hierdurch nicht beschränkt werden.



   Beispiel I
In 3,0 ml einer wässrigen Lösung von 3,07 g SH-Glutathion werden 1,74 g L-Arginin unter Umrühren aufgelöst und mit etwa 20 ml Äthanol versetzt.



  Es fällt ein weisser Niederschlag aus, der nach kurzer Zeit fest wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus dem Wasser-Äthanol umkristallisiert, um 4,8 g des farblosen hygroskopischen SH-Glutathion-L-Argininsalzes \ mit dem Schmelzpunkt 200 bis 2050 C (unter Zersetzung) zu erhalten.



     [a]24    = - 13,240 (c = 2,02   H2O)    Elementaranalyse für   C16H21N7O8S   
Berechnet: C 39,91 H 6,48 N   20,36%   
Gefunden: C 39,58 H 6,61 N   20,92%   
Beispiel 2
In 3,0 ml einer wässrigen Lösung von 3,07 g SH Glutathion werden 1,55 g   Histidin    aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet.

 

  Man erhält 4,6 g des farblosen hygroskopischen SH Glutathion-L-Histidinsalzes mit dem Schmelzpunkt 197 bis 2020 C (unter Zersetzung).



     kJ2D4 = -9,230 (c = 2,04 H2O)    Elementaranalyse für   C1 6H26N6O8S   
Berechnet: C 41,55 H 5,67 N 18,17%
Gefunden: C 41,12 H 5,93 N   17,99%   



   PATENTANSPRUCH
Verfahren gemäss Patentanspruch des Hauptpatentes, dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Aminosäure Arginin oder Histidin einsetzt.



      UNTER ANS PRÜCHE   
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Wasser oder in wässrigen Lösungsmitteln durchführt.



   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Arginin oder Histidin in der L-Form einsetzt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   



  
 



  Process for the preparation of new SH or SS glutathione salts
The main patent no. 478 764 relates to a process for the production of SH or SS glutathione salts, characterized in that SH or SS glutathione and at least one amino acid selected from the group of basic amino acids as well as tryptophan and citrulline, in stoichiometric Converts quantities.



   In a further development of the process according to the main patent, it was found that arginine or histidine can also be used as the basic amino acid and that these reaction products also have valuable pharmaceutical properties.



   The present invention relates to a method for the production of SH or SS glutathione salts according to the main patent, characterized in that arginine or histidine is used as the basic amino acid.



   The novel SH or SS glutathione salts according to the invention can be prepared by methods known per se, for example by dissolving the SH or SS glutathione and the basic amino acid or amino acids in water, aqueous solvents or other suitable solvents and isolating the salt formed.



   The thus obtained SH or SS-glutathione amino acid salts remarkably increase the blood level of SH-glutathione even when administered orally as compared with the administration of SH or SS-glutathione alone.



   The new SH or SS-glutathione salts prepared according to the invention can be administered in the usual way by all methods and can be processed into tablets or capsules, if necessary by adding suitable carriers and the like, and can also be used as injectable preparations.



   The invention is illustrated by the following examples, but these are not intended to be restricted thereby.



   Example I.
1.74 g of L-arginine are dissolved in 3.0 ml of an aqueous solution of 3.07 g of SH-glutathione while stirring, and about 20 ml of ethanol are added.



  A white precipitate separates out and solidifies after a short time. The precipitate is filtered off and recrystallized from the water-ethanol in order to obtain 4.8 g of the colorless, hygroscopic SH-glutathione-L-arginine salt with a melting point of 200 to 2050 C (with decomposition).



     [a] 24 = - 13.240 (c = 2.02 H2O) Elemental analysis for C16H21N7O8S
Calculated: C 39.91 H 6.48 N 20.36%
Found: C 39.58 H 6.61 N 20.92%
Example 2
1.55 g of histidine are dissolved in 3.0 ml of an aqueous solution of 3.07 g of SH glutathione. The solution obtained is worked up according to Example 1.

 

  4.6 g of the colorless, hygroscopic SH glutathione-L-histidine salt with a melting point of 197 ° to 2020 ° C. (with decomposition) are obtained.



     kJ2D4 = -9.230 (c = 2.04 H2O) Elemental analysis for C1 6H26N6O8S
Calculated: C 41.55 H 5.67 N 18.17%
Found: C 41.12 H 5.93 N 17.99%



   PATENT CLAIM
Process according to claim of the main patent, characterized in that arginine or histidine is used as the basic amino acid.



      UNDER DEMANDS
1. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out in water or in aqueous solvents.



   2. The method according to claim or dependent claim 1, characterized in that the arginine or histidine is used in the L-form.

** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.

Claims (1)

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. ** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **. Verfahren zum Herstellen von neuen SH- oder SS-Glutathionsalzen Das Hauptpatent Nr. 478 764 betrifft ein Verfahren zum Herstellen von SH- oder SS-Glutathionsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man SH- oder SS-Glutathion und mindestens eine Aminosäure, welche aus der Gruppe basische Aminosäuren sowie Tryptophan und Citrullin gewählt wird, in stöchiometrischen Mengen umsetzt. Process for the preparation of new SH or SS glutathione salts The main patent no. 478 764 relates to a process for the production of SH or SS glutathione salts, characterized in that SH or SS glutathione and at least one amino acid selected from the group of basic amino acids as well as tryptophan and citrulline, in stoichiometric Converts quantities. In weiterer Ausbildung des Verfahrens nach Hauptpatent wurde gefunden, dass man als basische Aminosäure auch Arginin oder Histidin einsetzen kann und diese Umsetzungsprodukte ebenfalls wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen. In a further development of the process according to the main patent, it was found that arginine or histidine can also be used as the basic amino acid and that these reaction products also have valuable pharmaceutical properties. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von SH- oder SS-Glutathionsalzen nach Hauptpatent, dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Aminosäure Arginin oder Histidin einsetzt. The present invention relates to a method for the production of SH or SS glutathione salts according to the main patent, characterized in that arginine or histidine is used as the basic amino acid. Die Herstellung der neuen erfindungsgemässen SHoder SS-Glutathionsalze kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Lösen des SH- oder SS-Glutathions und der basischen Aminosäure oder Aminosäuren in Wasser, wässrigen Lösungsmitteln oder anderen geeigneten Lösungsmitteln und Isolierung des gebildeten Salzes. The novel SH or SS glutathione salts according to the invention can be prepared by methods known per se, for example by dissolving the SH or SS glutathione and the basic amino acid or amino acids in water, aqueous solvents or other suitable solvents and isolating the salt formed. Die so erhaltenen SH- oder SS-Glutathion-Aminosäure-Salze erhöhen bemerkenswert den Blutspiegel des SH-Glutathions, selbst bei einer oralen Verabreichung, im Vergleich mit der Verabreichung des SHoder SS-Glutathions allein. The thus obtained SH or SS-glutathione amino acid salts remarkably increase the blood level of SH-glutathione even when administered orally as compared with the administration of SH or SS-glutathione alone. Die erfindungsgemäss hergestellten neuen SH- oder SS-Glutathionsalze können in üblicher Weise nach allen Methoden verabreicht werden und können zu Tabletten oder Kapseln, erforderlichenfalls durch Zugabe geeigneter Träger und dergleichen, verarbeitet werden und auch als injizierbare Präparate benutzt werden. The new SH or SS-glutathione salts prepared according to the invention can be administered in the usual way by all methods and can be processed into tablets or capsules, if necessary by adding suitable carriers and the like, and can also be used as injectable preparations. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele verdeutlicht, jedoch sollen diese hierdurch nicht beschränkt werden. The invention is illustrated by the following examples, but these are not intended to be restricted thereby. Beispiel I In 3,0 ml einer wässrigen Lösung von 3,07 g SH-Glutathion werden 1,74 g L-Arginin unter Umrühren aufgelöst und mit etwa 20 ml Äthanol versetzt. Example I. 1.74 g of L-arginine are dissolved in 3.0 ml of an aqueous solution of 3.07 g of SH-glutathione while stirring, and about 20 ml of ethanol are added. Es fällt ein weisser Niederschlag aus, der nach kurzer Zeit fest wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus dem Wasser-Äthanol umkristallisiert, um 4,8 g des farblosen hygroskopischen SH-Glutathion-L-Argininsalzes \ mit dem Schmelzpunkt 200 bis 2050 C (unter Zersetzung) zu erhalten. A white precipitate separates out and solidifies after a short time. The precipitate is filtered off and recrystallized from the water-ethanol in order to obtain 4.8 g of the colorless, hygroscopic SH-glutathione-L-arginine salt with a melting point of 200 to 2050 C (with decomposition). [a]24 = - 13,240 (c = 2,02 H2O) Elementaranalyse für C16H21N7O8S Berechnet: C 39,91 H 6,48 N 20,36% Gefunden: C 39,58 H 6,61 N 20,92% Beispiel 2 In 3,0 ml einer wässrigen Lösung von 3,07 g SH Glutathion werden 1,55 g Histidin aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. [a] 24 = - 13.240 (c = 2.02 H2O) Elemental analysis for C16H21N7O8S Calculated: C 39.91 H 6.48 N 20.36% Found: C 39.58 H 6.61 N 20.92% Example 2 1.55 g of histidine are dissolved in 3.0 ml of an aqueous solution of 3.07 g of SH glutathione. The solution obtained is worked up according to Example 1. Man erhält 4,6 g des farblosen hygroskopischen SH Glutathion-L-Histidinsalzes mit dem Schmelzpunkt 197 bis 2020 C (unter Zersetzung). 4.6 g of the colorless, hygroscopic SH glutathione-L-histidine salt with a melting point of 197 ° to 2020 ° C. (with decomposition) are obtained. kJ2D4 = -9,230 (c = 2,04 H2O) Elementaranalyse für C1 6H26N6O8S Berechnet: C 41,55 H 5,67 N 18,17% Gefunden: C 41,12 H 5,93 N 17,99% kJ2D4 = -9.230 (c = 2.04 H2O) Elemental analysis for C1 6H26N6O8S Calculated: C 41.55 H 5.67 N 18.17% Found: C 41.12 H 5.93 N 17.99% PATENTANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch des Hauptpatentes, dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Aminosäure Arginin oder Histidin einsetzt. PATENT CLAIM Process according to claim of the main patent, characterized in that arginine or histidine is used as the basic amino acid. UNTER ANS PRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Wasser oder in wässrigen Lösungsmitteln durchführt. UNDER DEMANDS 1. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out in water or in aqueous solvents. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Arginin oder Histidin in der L-Form einsetzt. 2. The method according to claim or dependent claim 1, characterized in that the arginine or histidine is used in the L-form.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993025573A1 (en) * 1992-06-12 1993-12-23 Edmond Pharma Srl Salts of a glutathione alkylester and anaminoacids

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993025573A1 (en) * 1992-06-12 1993-12-23 Edmond Pharma Srl Salts of a glutathione alkylester and anaminoacids
US5525628A (en) * 1992-06-12 1996-06-11 Edmond Pharma S.R.L. Salts of a glutathione alkylester and anaminoacids

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