Verfahren zur Herstellung von Gineofuranosiden Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Glucofuranosiden der Formel
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worin R1, R:l, R5 und Rf; organische Reste von Alkoholen bedeuten.
Organische Reste von Alkoholen Rt, Rs, R5 und Rr sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte aliphatische, alicyclische, alicyclisch-aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclisch-aliphatische Reste, in erster Linie unsubstituierte oder substituierte araliphatische Kohlenwasserstoffreste.
Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder sek.-Butylreste, Niederalkenyl-, z. B. Allylreste, oder Niederalkinyl-, z. B. Propargylreste.
Als Substituenten dieser Reste kommen vor allem freie oder substituierte Amino-, Oxy- oder Mercaptogruppen, wie durch Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste man oder disubstituierte Amino grup- pen, sowie Alkylenamino-, OxaaAkylenamino- oder Azaalkylenaminogruppen, z. B. Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino;, Morpholino- oder Piperazinogruppen, sowie Niederalkoxy- oder Niederalkylmercapto-, z. B. Methoxy- oder Äthoxygruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, z. B. Carboniederalkoxy-, Carbamyl- oder Cyangruppen, oder Halogen-, z. B.
Chlor-, Brom- oder Fluoratome, in Betracht.
Alicyclische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-, z. B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylreste, die z. B.
durch Niederalkylreste substituiert sein können. Als alicyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste in den genannten Stellungen sind vor allem Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl-, z. B. Cyclopentylmethylreste, zu nennen.
Aromatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Phenylreste, die wie unten gezeigt substituiert sein können.
Als heterocyclisch-aliphatische Reste sind insbesondere Reste von monocyclischen Alkoholen, wie Thienyl-, Furyl- oder Pyridylcarbinol, z. B. Thenyl- oder Furfurylalkohol, zu erwähnen.
Bevorzugte araliphatische Kohlenwasserstoffgruppen sind besonders Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenyl-, in erster Linie Benzyl-, sowie Phenäthylgruppen. Als Substituenten von Arylresten in araliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen kommen dabei insbesondere Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, 2iAthoxy- oder Propyloxyoder Methylendioxygruppen, Halogen-, z. B. Chlor- oder Bromatome, Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylreste, oder Trifluormethylreste in Betracht.
Die verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische und biologische Eigenschaften. So erhöhten sie die Resistenz tierischer Organismen gegenüber bakteriellen und Virus-Infektionen und steigern die Heilwirkung von Chemotherapeutika, z. B. Sulfonamiden, gegenüber Infektionen. Sie können daher allein oder in Kombination mit anderen Heilmitteln, wie Sulfonamiden, zur Prophylaxe bzw. Therapie bei Infektionen verwendet werden. Ferner zeigen sie Antiendotoxin-Wirkung. Sie hemmen den anaphylaktischen Schock sowie entzündliche Prozesse und können dementsprechend als Medikamente Verwendung finden.
Besonders wertvoll im Hinblick auf die genannten pharmakologischen bzw. biologischen Wirkungen sind Verbindungen der angegebenen Formel I, worin R1, R3., R5 und RG Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Butylreste, Niederalkenyl-, z. B. Allykeste, oder Cycloalkyl-, z. B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, in erster Linie unsubstituierte oder gegebenenfalls wie oben gezeigt substituierte Benzylreste darstellen, wobei jede der Gruppen R3, R5 und RG insbesondere für eine unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppe steht, R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom darstellt.
Aus dieser Gruppe ragen die Niederalkyl-3,5,6-tri-0- benzyl-D-glucofuranoside, besonders das Äthyl-3 ,5,6-tri- O-benzyl-D-glucofuranosid besonders hervor.
Es wurde nun gefunden, dass man die Glucofuranoside der Formel I erfindungsgemäss in hohen Ausbeuten und in reiner Form erhalten kann, wenn man eine Gluc furanose der Formel
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worin X eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe darstellt, mit einer Säure in wässrigem Medium behandelt und eine so erhaltene Glucofuranose der Formel
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mit einem Alkohol R1-OH in Gegenwart einer Säure umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich ganz besonders zur Herstellung von Niederalkyl-3,5,6-tri-0- benzyl-D-glucofuranosiden, wie des Athyl-3,5,6-tri-O- banzyl-D-glucofuranosids, die man in Reinform erhalten kann, wenn man eine l,2-O-X-3,5,6-Tri-O-benzyl-D- glucofuranose, worin X die oben gegebene Bedeutung hat, mit einer Säure in wässrigem Medium behandelt und die so erhaltene 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose mit einem Niederalkanol, wie Äthanol, in Gegenwart einer
Säure umsetzt
Eine Gruppe X im Ausgangsmaterial der Formel II bedeutet eine unsubstituierte oder monosubstituierte, vorzugsweise eine disubstituierte Methylengruppe.
Substituenten sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte von oder bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkyl-, z. B. Athyl-, n-Propyl-,
Isopropyl- oder n-Butyl-, insbesondere Methylreste, sowie Niederalkylenreste mit 66 Kettenkohlenstoffatomen, wie 1,SButylen- oder 1,5-Pentylenreste. Diese Kohlen wasserstoffreste können gegebenenfalls z. B. durch Niederalkyl-, Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen oder
Halogenatome sowie durch aromatische Gruppen, wie
Phenylreste, welche ihrerseits z. B. Niederalkyl-, Hydr oxy- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome als
Substituenten enthalten können, substituiert sein. Weitere
Substituenten der Methylengruppe X können auch z. B.
gegebenenfalls wie oben angegeben substituierte aroma tische Reste, wie Phenylgruppen, oder freie oder funktio nell abgewandelte, wie veresterte Carboxygruppen, z. B.
Carboniederalkoxy-, wie Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, sein.
Man verwendet als Säuren Lewissäuren, insbesondere Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, sowie Phosphorsäuren, ferner organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Oxalsäure, in wässrigem Medium, wobei man gegebenenfalls ein organisches Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Acetonitril, verwenden kann. Dabei arbeitet man, wenn erwünscht, unter Kühlen oder vorzugsweise Erwärmen, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertatmosphäre.
Der Alkohol, insbesondere ein Niederalkohol, wie z. B. Methanol- n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Iso- butanol oder sek.-Butanol, besonders Äthanol, wird vor teilhafterweise in wasserfreier Form verwendet. Als Säuren kommen allgemein Lewissäuren, vorzugsweise Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren und in erster Linie Chlorwasserstoffsäure, als auch organische Säuren, wie organische Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, oder organische Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls Gemische von Säuren, z. B.
Eisessig im Gemisch mit Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Salze, die den Charakter von Lewissäuren haben, in Frage. tÇblicher- weise arbeitet man in Gegenwart von etwa 0,5n bis etwa In, vorzugsweise etwa 0,ln bis etwa 0,5n Mineralsäure.
Die Reaktion mit dem Alkohol wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels (wobei der verwendete Alkohol, besonders ein Niederalkanol, üblic'ner- weise als solches verwendet werden kann) und unter Kühlen, vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur (z. B. von etwa 250 C bis etwa 1500 C), wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff, durchgeführt.
Es hat sich herausgestellt, dass beim vorliegenden Verfahren auf die Reinigung eines in öliger Form anfallenden Glucofuranosids verzichtet werden kann. Arbeitet man nach den für den Verbindungstyp der Formel I bekannten Verfahren, z. B. Behandeln von Glucofuranosen, die in 3-, 5- und 6-Stellung entsprechend ver ätherte Hydroxygruppen aufweisen und deren Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierte Methylen-, z. B. eine Isopropylidengruppe, substituiert sind, mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, so enthält die Glucofuranosidverbindung Nebenprodukte, die nur durch sorgfältige Kurzwegdestillation entfernt werden können. Dabei ist eine Destillation von hochsiedenden Produkten notwendigerweise mit empfindlichen, z. B. bis zu 20%gen, Ausbeuteverlusten verbunden.
Das vorliegende Verfahren vermittelt dagegen ein Glucofuranosid in so reiner Form, dass auf eine Reinigung durch Destillation verzichtet werden kann.
Dies ist z. T. darauf zurückzuführen, dass im Gegensatz zu der bekannten Glucosidbildung, wie z. B. der obgenannten, beim vorliegenden Verfahren mit sehr guten Ausbeuten auch bei wesentlich geringer Säurekon zentration gearbeitet werden kann; so kann die Glucosidbildung schon bei einer Mineralsäuren-Konzentration, z. B. in Gegenwart von 0,1-n. Salzsäure, bei welcher die Glucosidbildung unter Abspaltung einer gegebenenfalls substituierten Methylengruppe in unbefriedigenden Aus- beuten vor sich geht, erfolgen. Die geringere Säurekon zentration hat eine merkliche Herabsetzung der Bildung von Nebenprodukten, die z. B. durch teilweise Spaltung der Äthergruppierungen in 3-, 5- und/oder 6-Stellung in Gegenwart von Säure gebildet werden, zur Folge.
Ferner verläuft die erfindungsgemässe Bildung des Glucosids wesentlich schneller als beim oben angegebenen, be kannten Verfahren; das Ausgangsmaterial und das entstehende Produkt sind daher nur kurze Zeit dem sauren Medium ausgesetzt, was wiederum die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten herabsetzt.
Ferner erhält man als Zwischenprodukte Glucofuranosen, insbesondere die 3,5,6-Tri-O-benzyl-glucofuranose, welche sich dank ihrer bisher nicht bekannten Kristallisationsfähigkeit auf einfache und nur mit geringen SuS stanzverlusten verbundene Weise, z. B. durch Kristallisation, reinigen lassen.
Erhaltene Anomerengemische lassen sich in üblicher Weise, z.B. durch Chromatographie, in die reinen a- und ss-Anomeren trennen.
Enthalten die verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen basische oder saure Gruppen, z. B. Amino- oder Carboxylgruppen, als Substituenten, so können Salze davon hergestellt werden. Freie Basen lassen sich z. B. in ihre Salze mit Säuren überführen, insbesondere solchen, die nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäuren; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure;
Methansulfon-, iithansulfon-, Oxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure. Freie Säuren lassen sich z. B. in Metallsalze wie All;ali- oder Erdalkali- oder Ammo niumsalze umwandeln. Die Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführen.
Die Erfindung umfasst auch jene Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man die Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches oder in Form von Derivaten verwendet.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie zusammen mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen die üblichen, mit den Verbindungen nicht reagierenden Trägerstoffe in Frage; die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Kapseln oder Dragees, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in dem nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Eine Suspension von 9,8 g 1,2-0-lsopropyliden-3,5,6- tri-O-benzyl-D-glucofuranose in einem Gemisch von 65 ml Eisessig und 35 ml in wässriger Schwefelsäure wird unter intensivem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten bei einer Innentemperatur von 800 erwärmt. Die hellgelbe, klare Reaktionslösung wird auf 100 gekühlt, mit 40 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 2-3 gestellt und anschliessend unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 350 eingedampft. Das Konzentrat wird in 100 ml Chloroform gelöst, mit einer in wässrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Chloroformlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Erwärmen (Badtemperatur: 400) am Hochvakuum während einer Stunde vom restlichen Lösungsmittel vollständig befreit. Der ölige Rückstand wird in 40 ml Essigsäureäthylester gelöst und durch portionenweise Zugabe von 480 ml Hexan kristallisiert; die so erhaltene farblose 3,5,6-Tri-O-benzyl-D- glucofuranose schmilzt bei 68-705.
Die 3,5 ,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose kann auch wie folgt erhalten werden:
Eine Suspension von 10 g 1,2-O-Isopropyliden-3,5,6tri-O-benzyl-D-glucofuranose in 1000 ml 50 Otiger wässriger Ameisensäure wird während 6 Stunden bei 700 gerührt und dann mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Zugabe von Toluol auf ein Volumen von 100 ml gebracht. Nach dem Verdünnen mit 100 ml Petroläther (Kp. 60-9Oe) wird mit 0,3 g Aktivkohle behandelt und das Gemisch während einigen Minuten am Rückfluss gekocht und heiss filtriert. Nach dem Abkühlen auf 300 wird das Filtrat unter Rühren durch portionenweise Zugabe von total 500 ml Petroläther verdünnt.
Die 3,5,6-Trt-O-benzyl-D- glucofuranose fällt in Form von farblosen, feinen Nadeln aus, wobei man nach beendeter Zugabe noch einigen Stunden bei 0 stehenlässt; F. 64660.
Bei Verwendung von 70 aOiger wässriger Ameisensäure kann die Konzentration der 1,2-O-Isopropyliden 3,5, 6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose auf das Dreifache erhöht werden.
Die 3 ,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose kann auch wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 1000 ml 50 %einer wässriger Essigsäure, 25 ml Phosphorsäure (D = 1,71) und 10 g 1,2-0 Isopropyliden-3,5, 6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose wird während 6 Stunden bei 700 gerührt; dann wird unter Kühlen (Innentemperatur unter 250) die Phosphorsäure mit der berechneten Menge einer 10n wässrigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert und das Gemisch bei 500 und unter vermindertem Druck möglichst vollständig eingeengt. Nach dem Verdünnen mit Wasser auf das Originalvolumen und erneutem Eindampfen ist die überschüssige Essigsäure weitgehend entfernt; der Rückstand wird mit Toluol extrahiert.
Die organische Phase wird wie oben beschrieben aufgearbeitet; die so erhältliche 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose schmilzt bei 650 (unkorrigiert).
Die 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose kann auch wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 10 g Oxalsäuredihydrat in 100 ml 50 %iger wässriger Essigsäure, unter Erwärmen hergestellt, wird mit 0,24 ml Phosphorsäure (D = 1,71), dann mit 1 g i,2-O-Isopropyliden-3 ,5,6-tri-O-ben:zyl-D-gluco- furanose versetzt und während 31/e Stunden bei 700 erwärmt. Die Oxalsäure und die Phosphorsäure werden mit der berechneten Menge 5n wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert und das Gemisch wird bei 500 unter vermindertem Druck möglichst weitgehend eingedampft, wobei man unter jeweiliger Zugabe von Wasser das Eindampfen mehrmals wiederholt.
Das Konzentrat wird in genügend Wasser aufgenommen und mit Toluol extrahiert; der organische Extrakt wird wie oben beschrieben zur 3 ,5,6-Tri-O-glucofuranose aufgearbeitet.
Eine Lösung von 220 g 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-gluco furanose in 2200 ml absolutem Äthanol, enthaltend 15,6 g Chlorwasserstoffgas, wird während einer Stunde bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmc sphäre stehengelassen. Unter Kühlen im Eisbad wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 30 %iger wäss reiner Natriumhydroxydlösung auf pH 7-7,5 gestellt; der anorganische Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit je 100 ml Athanol ausgewaschen. Die vereinigten Fiitrate werden bei 20-25 unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 1100 ml eingeengt und die konzentrierte Lösung durch Zugabe von 880 ml Wasser innerhalb von 15 Minuten verdünnt.
Nach 15stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre wird die farblose ölige Schicht abgetrennt und in 1000 ml absolutem Äther gelöst und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird während 2 Stunden unter vermindertem Druck und bei 40-500 entgast. Das so erhaltene Äthyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid wird als klare, farblose, viskose Flüssigkeit erhalten. Das Produkt weist im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel (enthaltend Calciumsulfat) in Chloroform bzw. in einem 70 : 30- Gemisch Cyclohexan: Aceton ausser den Flecken für das a-Anomere (Rf = 0,45 bzw. 0,50) und das ss-Anomere (Rf = 0,13 bzw. 0,35) keine weiteren Substanzen auf; [a]0 = 280 1 10 (c = 1,16 in Chloroform); Ausbeute: 227 g oder 97 wo der Theorie.
Das Äthyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid kann auch wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 5g 3,5 ,6-Tri-O-benzyl-D-glucofu- ranose in 100 ml einer 0,1n Lösung von Chlorwasserstoffsäure in absolutem Äthanol wird während 30 Minuten unter Ausschluss von Licht gerührt und dann unter vermindertem Druck bei 300 auf das halbe Volumen eingedampft und mit 50 ml absolutem Athanol verdünnt.
Dann wird erneut gerührt, und nach einer totalen Reaktionszeit von 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlen mit einer 0, in wässrigen Natriumhydroxydlösung auf pH = 7 gestellt, filtriert, unter vermindertem Druck bei 300 auf das halbe Volumen eingedampft und durch langsames Zugeben von 20 ml Wasser verdünnt.
Das farblose Äthyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid scheidet sich ab, wird abgetrennt und am Hochvakuum bei 500 bis zur Gewichtskonstanz entgast; [α]D20 = -28 (c = 1 in Chloroform). Das erhaltene Anomerengemisch kann dünnschichtchromatographisch (Silicagel; System Chloroform-Aceton 9:1) getrennt werden; das a-Anomere (40 ,cE) zeigt einen Rf-Wert von 0,55; [a] 2D = + 200 (c = 1 in Chloroform); das ssAnomere einen Rf-Wert von 0,34; J20- 60,60 (c = 1 in Chloroform).
Das Äthyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid kann auch wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 5 g 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-gluco furanose in 100 ml einer 0,ln Lösung von Chiorwasser- stoffsäure in absolutem Äthanol wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Licht gerührt, dann unter Eiskühlen mit einer 0,ln wässrigen Natriumhydroxydlösung auf pH = 7 gestellt und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so das Äthyl3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid; [a] D - 280 (c= 1 in Chlorofonn).
Nach den oben beschriebenen Verfahren können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten werden: Propyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid,
Kp. 270-2800/0,2 mm Hg; Äthyl-3,5,6-tri-O-methyl-D-glucofuranosid,
Kp.98-105 /0,05 mm Hg; [a]2D = +3,00 (in Chloro form); das Anomerengemisch kann durch fraktio nierte Destillation in das a-Anomere; [el2D9 = +38,20 (in Chloroform); und das ssAnomere; [a] 2D9 = 7,70 (in Chloroform);
aufgetrennt werden; Benzyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid,
Kp. 2502600/0,2 mm Hg; Cyclohexyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid,
Kp. 240-2600/0,4 mm Hg; Äthyl-3 ,5,6-tri-O-allyl-D-glucofuranosid,
Kp. 180-1900/0,06 mm Hg; (2-Hydroxy-äthyl)-3 ,5,6-tri-O-bezyl-D-glucofuranosid,
Kp. 240-2600/0,1 mm Hg; (2-Hydroxy-äthyl)-3,5,6-tri-O-allyl-D-glucofuranosid,
Kp. 190-205 /0.04 mm Hg; (2,3 -Dihydroxy-propyl)-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofur anosid, Kp. 260-2800/0,03 mm Hg; 2,3-Dihydroxy-propyl)-3,5,6-tri-O-allyl-D-gluco- furanosid, Kp. 200-2200/0,05 mm Hg; sek.-Butyl-3 ,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid,
Kp. 2400/0,01 mm Hg; [α]D20 = -36 + 10 (c= I in
Chloroform);
und Isobutyl-3 ,5,6-tri-O-benzyl-D glucofuranosid, Kp. 240-2450/0,01 mm Hg; [α]D20 =-340 1 10 (c = 1 in Chloroform); im Dünn schichtchromatogramm (Silikagel, System Chloro form-Essigsäureäthylester [85: 15J) kann das Ano merengemisch in das a-Anomere; Rf = 0,64; und das fl-Anomere; Rf = 0,30; aufgetrennt werden.
Process for the preparation of gineofuranosides The invention relates to a new process for the preparation of glucofuranosides of the formula
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wherein R1, R: 1, R5 and Rf; mean organic residues of alcohols.
Organic radicals of alcohols Rt, Rs, R5 and Rr are in particular unsubstituted or substituted aliphatic, alicyclic, alicyclic-aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals or heterocyclic-aliphatic radicals, primarily unsubstituted or substituted araliphatic hydrocarbon radicals.
Aliphatic hydrocarbon radicals are primarily lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or sec-butyl, lower alkenyl, z. B. allyl radicals, or lower alkynyl, e.g. B. propargylic residues.
Substituents of these radicals are especially free or substituted amino, oxy or mercapto groups, such as lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl radicals or disubstituted amino groups, as well as alkylenamino, oxaaakylenamino or azaalkylenamino groups, eg. B. dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino;, morpholino or piperazino groups, and lower alkoxy or lower alkyl mercapto, z. B. methoxy or ethoxy groups, free or functionally modified carboxyl, z. B. carbo-lower alkoxy, carbamyl or cyano groups, or halogen, e.g. B.
Chlorine, bromine or fluorine atoms, into consideration.
Alicyclic hydrocarbon radicals are mainly cycloalkyl or cycloalkenyl, z. B. cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl radicals, the z. B.
may be substituted by lower alkyl radicals. As alicyclic-aliphatic hydrocarbon radicals in the positions mentioned are above all cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl, z. B. Cyclopentylmethylreste to mention.
Aromatic hydrocarbon radicals are primarily phenyl radicals which can be substituted as shown below.
As heterocyclic-aliphatic radicals are in particular radicals of monocyclic alcohols such as thienyl, furyl or pyridyl carbinol, z. B. thenyl or furfuryl alcohol to be mentioned.
Preferred araliphatic hydrocarbon groups are especially phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl, primarily benzyl and phenethyl groups. Substituents of aryl radicals in araliphatic hydrocarbon groups are in particular lower alkoxy, e.g. B. methoxy, 2iAthoxy- or propyloxy or methylenedioxy groups, halogen, z. B. chlorine or bromine atoms, lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl, propyl or butyl radicals, or trifluoromethyl radicals.
The compounds obtainable according to the process have valuable pharmacological and biological properties. They increased the resistance of animal organisms to bacterial and viral infections and increased the healing properties of chemotherapeutic agents, e.g. B. sulfonamides, against infections. They can therefore be used alone or in combination with other remedies, such as sulfonamides, for prophylaxis or therapy in the event of infections. They also show an anti-endotoxin effect. They inhibit anaphylactic shock and inflammatory processes and can therefore be used as medication.
Particularly valuable with regard to the pharmacological and biological effects mentioned are compounds of the formula I given, in which R1, R3., R5 and RG are lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl, propyl or butyl radicals, lower alkenyl, z. B. allyl radicals, or cycloalkyl, e.g. B. cyclopentyl or cyclohexyl radicals, primarily unsubstituted or optionally substituted benzyl radicals as shown above, where each of the groups R3, R5 and RG especially represents an unsubstituted or substituted benzyl group, R1 represents a lower alkyl group and R2 represents a hydrogen atom.
From this group, the lower alkyl-3,5,6-tri-0-benzyl-D-glucofuranosides, especially the ethyl 3, 5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranoside, stand out particularly.
It has now been found that the glucofuranosides of the formula I can be obtained according to the invention in high yields and in pure form if a glucofuranose of the formula
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wherein X represents an optionally substituted methyl group, treated with an acid in an aqueous medium and a glucofuranose of the formula thus obtained
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with an alcohol R1-OH in the presence of an acid.
The process according to the invention is very particularly suitable for the preparation of lower alkyl-3,5,6-tri-0-benzyl-D-glucofuranosides, such as ethyl-3,5,6-tri-O-banzyl-D-glucofuranosides, which are can be obtained in pure form if a 1,2-OX-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose, in which X has the meaning given above, is treated with an acid in an aqueous medium and the 3 , 5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose with a lower alkanol such as ethanol in the presence of a
Acid converts
A group X in the starting material of the formula II denotes an unsubstituted or monosubstituted, preferably a disubstituted, methylene group.
Substituents are primarily optionally substituted by or divalent aliphatic hydrocarbon radicals, preferably lower alkyl, e.g. B. Ethyl, n-propyl,
Isopropyl or n-butyl, especially methyl, and lower alkylene radicals with 66 chain carbon atoms, such as 1, s-butylene or 1,5-pentylene radicals. These hydrocarbon residues can optionally, for. B. by lower alkyl, hydroxy or lower alkoxy groups or
Halogen atoms as well as aromatic groups such as
Phenyl radicals, which in turn z. B. lower alkyl, hydr oxy or lower alkoxy groups or halogen atoms as
May contain substituents, be substituted. Further
Substituents of the methylene group X can also, for. B.
optionally substituted aromatic radicals such as phenyl groups, or free or functionally modified, such as esterified carboxy groups, e.g. B.
Carboxylic lower alkoxy such as carbomethoxy or carbethoxy groups.
The acids used are Lewis acids, especially mineral acids, e.g. B. hydrochloric or sulfuric acid, and phosphoric acids, also organic carboxylic acids, such as formic acid or oxalic acid, in an aqueous medium, it being possible to use an organic solvent such as acetic acid or acetonitrile. The process is carried out, if desired, with cooling or preferably heating, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert atmosphere.
The alcohol, especially a lower alcohol, such as. B. methanol-n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol or sec-butanol, especially ethanol, is used before geous enough in anhydrous form. The acids are generally Lewis acids, preferably mineral acids, e.g. B. sulfuric acid, especially hydrohalic acids and primarily hydrochloric acid, as well as organic acids such as organic carboxylic acids, e.g. B. acetic acid, or organic sulfonic acids, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, optionally mixtures of acids, e.g. B.
Glacial acetic acid mixed with hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid, as well as salts which have the character of Lewis acids, are possible. Usually one works in the presence of about 0.5N to about In, preferably about 0.1N to about 0.5N mineral acid.
The reaction with the alcohol is preferably carried out in the presence of a diluent (whereby the alcohol used, especially a lower alkanol, can usually be used as such) and with cooling, preferably at room temperature or at an elevated temperature (e.g. from about 250 ° C) C to about 1500 C), if necessary, in a closed vessel and / or in the atmosphere of an inert gas such as nitrogen.
It has been found that in the present process there is no need to purify a glucofuranoside obtained in oily form. If you work according to the method known for the type of compound of formula I, e.g. B. Treating glucofuranoses which have correspondingly etherified hydroxy groups in the 3-, 5- and 6-positions and their hydroxy groups in the 1- and 2-positions by an optionally substituted methylene, z. B. an isopropylidene group, are substituted with an alcohol in the presence of an acid, the glucofuranoside compound contains by-products that can only be removed by careful short-path distillation. A distillation of high-boiling products is necessarily with sensitive, z. B. up to 20% gene, associated yield losses.
In contrast, the present method provides a glucofuranoside in such a pure form that purification by distillation can be dispensed with.
This is e.g. T. due to the fact that in contrast to the known glucoside formation, such as. B. the above, in the present process can be worked with very good yields even at a much lower acid concentration; so the glucoside formation can already with a mineral acid concentration, z. B. in the presence of 0.1-n. Hydrochloric acid, in which the glucoside formation takes place with elimination of an optionally substituted methylene group in unsatisfactory yields. The lower acid concentration has a noticeable reduction in the formation of by-products that z. B. be formed by partial cleavage of the ether groups in the 3-, 5- and / or 6-position in the presence of acid, result.
Furthermore, the formation of the glucoside according to the invention is much faster than in the above-mentioned known method; the starting material and the resulting product are therefore only exposed to the acidic medium for a short time, which in turn reduces the formation of undesired by-products.
Glucofuranose is also obtained as intermediate products, especially 3,5,6-tri-O-benzyl-glucofuranose, which, thanks to its hitherto unknown ability to crystallize, can be easily punched with only small losses, e.g. B. by crystallization, can be cleaned.
Anomer mixtures obtained can be processed in a conventional manner, e.g. separate by chromatography into the pure a and s anomers.
If the compounds prepared according to the process contain basic or acidic groups, e.g. B. amino or carboxyl groups, as substituents, salts thereof can be prepared. Free bases can be z. B. converted into their salts with acids, especially those which form non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, such as hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, oxalic, amber, glycolic, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, oxymaleic, dioxymalein - or pyruvic acids; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-oxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid;
Methanesulfonic, iithanesulfonic, oxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid. Free acids can be z. B. in metal salts such as all; ali- or alkaline earth or ammonium salts. The salts can be converted into the free compounds in the usual way.
The invention also encompasses those embodiments of the process in which the starting materials are used in the form of a crude mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of derivatives.
The starting materials are known.
The compounds or their salts obtainable according to the invention can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations which they contain together with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical administration. For the formation of the same, the usual carrier substances which do not react with the compounds are suitable; the pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as capsules or dragees, or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations are obtained according to the usual methods.
The invention is described in more detail in the following example. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
A suspension of 9.8 g of 1,2-0-isopropylidene-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose in a mixture of 65 ml of glacial acetic acid and 35 ml in aqueous sulfuric acid is, with vigorous stirring and in a Heated nitrogen atmosphere for 30 minutes at an internal temperature of 800. The light yellow, clear reaction solution is cooled to 100, adjusted to pH 2-3 with 40 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution and then evaporated under reduced pressure at a bath temperature of 350. The concentrate is dissolved in 100 ml of chloroform, washed neutral with an aqueous potassium hydrogen carbonate solution and with water and dried over magnesium sulfate.
The chloroform solution is evaporated under reduced pressure and the residue is completely freed from the remaining solvent by heating (bath temperature: 400) in a high vacuum for one hour. The oily residue is dissolved in 40 ml of ethyl acetate and crystallized by adding 480 ml of hexane in portions; the colorless 3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose obtained in this way melts at 68-705.
The 3,5, 6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose can also be obtained as follows:
A suspension of 10 g of 1,2-O-isopropylidene-3,5,6tri-O-benzyl-D-glucofuranose in 1000 ml of 50% aqueous formic acid is stirred for 6 hours at 700 and then extracted with toluene. The organic phase is washed neutral with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and with water, dried over sodium sulfate, filtered and brought to a volume of 100 ml by adding toluene. After dilution with 100 ml of petroleum ether (bp 60-90e), it is treated with 0.3 g of activated charcoal and the mixture is refluxed for a few minutes and filtered hot. After cooling to 300, the filtrate is diluted with stirring by adding a total of 500 ml of petroleum ether in portions.
The 3,5,6-Trt-O-benzyl-D-glucofuranose precipitates in the form of colorless, fine needles, which are left to stand at 0 for a few hours after the addition is complete; F. 64660.
When using 70% aqueous formic acid, the concentration of 1,2-O-isopropylidene 3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose can be increased three times.
The 3, 5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose can also be obtained as follows:
A mixture of 1000 ml of 50% aqueous acetic acid, 25 ml of phosphoric acid (D = 1.71) and 10 g of 1,2-0 isopropylidene-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose is used for 6 hours stirred at 700; then the phosphoric acid is neutralized with the calculated amount of a 10N aqueous sodium hydroxide solution with cooling (internal temperature below 250) and the mixture is concentrated as completely as possible at 500 and under reduced pressure. After dilution with water to the original volume and renewed evaporation, the excess acetic acid is largely removed; the residue is extracted with toluene.
The organic phase is worked up as described above; the 3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose thus obtainable melts at 650 (uncorrected).
The 3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose can also be obtained as follows:
A solution of 10 g of oxalic acid dihydrate in 100 ml of 50% aqueous acetic acid, prepared with heating, is mixed with 0.24 ml of phosphoric acid (D = 1.71), then with 1 g of 2-O-isopropylidene-3, 5.6 -tri-O-ben: zyl-D-gluco- furanose added and heated at 700 for 31 / e hours. The oxalic acid and the phosphoric acid are neutralized with the calculated amount of 5N aqueous sodium hydroxide and the mixture is evaporated as much as possible under reduced pressure, the evaporation being repeated several times with each addition of water.
The concentrate is taken up in sufficient water and extracted with toluene; the organic extract is worked up to 3,5,6-tri-O-glucofuranose as described above.
A solution of 220 g of 3,5,6-tri-O-benzyl-D-gluco furanose in 2200 ml of absolute ethanol, containing 15.6 g of hydrogen chloride gas, is left to stand for one hour at room temperature and under a nitrogen atmosphere. While cooling in an ice bath, the reaction mixture is adjusted to pH 7-7.5 by adding 30% strength aqueous sodium hydroxide solution; the inorganic precipitate is filtered off and washed twice with 100 ml of ethanol each time. The combined filtrates are concentrated at 20-25 under reduced pressure to a volume of 1100 ml and the concentrated solution is diluted by adding 880 ml of water within 15 minutes.
After standing for 15 hours at room temperature and under a nitrogen atmosphere, the colorless oily layer is separated off and dissolved in 1000 ml of absolute ether and the solution is dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue is degassed for 2 hours under reduced pressure and at 40-500. The ethyl 3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranoside thus obtained is obtained as a clear, colorless, viscous liquid. In the thin layer chromatogram, the product shows silica gel (containing calcium sulfate) in chloroform or in a 70:30 mixture of cyclohexane: acetone except for the spots for the a-anomer (Rf = 0.45 or 0.50) and the ss-anomer (Rf = 0.13 or 0.35) no other substances; [a] 0 = 280 1 10 (c = 1.16 in chloroform); Yield: 227 g or 97 where the theory.
The ethyl 3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranoside can also be obtained as follows:
A solution of 5 g of 3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose in 100 ml of a 0.1N solution of hydrochloric acid in absolute ethanol is stirred for 30 minutes in the absence of light and then at 300 under reduced pressure evaporated to half volume and diluted with 50 ml of absolute ethanol.
The mixture is then stirred again, and after a total reaction time of 2 hours, the reaction mixture is adjusted to pH = 7 with an 0 in aqueous sodium hydroxide solution while cooling with ice, filtered, evaporated to half its volume under reduced pressure at 300 and slowly adding 20 ml Water diluted.
The colorless ethyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranoside separates out, is separated off and degassed in a high vacuum at 500 to constant weight; [α] 20 D = -28 (c = 1 in chloroform). The anomer mixture obtained can be separated by thin layer chromatography (silica gel; system chloroform-acetone 9: 1); the a-anomer (40, cE) shows an Rf value of 0.55; [a] 2D = + 200 (c = 1 in chloroform); the ss anomer has an Rf value of 0.34; J20-60.60 (c = 1 in chloroform).
The ethyl 3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranoside can also be obtained as follows:
A solution of 5 g of 3,5,6-tri-O-benzyl-D-gluco furanose in 100 ml of a 0.1N solution of hydrochloric acid in absolute ethanol is stirred for 3 hours at room temperature with the exclusion of light, then under Ice cooling with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution adjusted to pH = 7 and worked up as described above. The ethyl3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranoside is obtained in this way; [a] D - 280 (c = 1 in chloroform).
With the selection of the suitable starting materials, the following compounds can be obtained by the processes described above: Propyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranoside,
Bp 270-2800 / 0.2 mm Hg; Ethyl-3,5,6-tri-O-methyl-D-glucofuranoside,
Bp 98-105 / 0.05 mm Hg; [a] 2D = +3.00 (in chloro form); the anomer mixture can be converted into the a-anomer by fractional distillation; [el2D9 = +38.20 (in chloroform); and the ss anomer; [a] 2D9 = 7.70 (in chloroform);
be separated; Benzyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranoside,
Bp 2502600 / 0.2 mm Hg; Cyclohexyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranoside,
Bp 240-2600 / 0.4 mm Hg; Ethyl 3, 5,6-tri-O-allyl-D-glucofuranoside,
Bp 180-1900 / 0.06 mm Hg; (2-hydroxyethyl) -3, 5,6-tri-O-bezyl-D-glucofuranoside,
Bp 240-2600 / 0.1 mm Hg; (2-hydroxy-ethyl) -3,5,6-tri-O-allyl-D-glucofuranoside,
Bp 190-205/0.04 mm Hg; (2,3-Dihydroxypropyl) -3,5,6-tri-O -benzyl-D-glucofur anoside, b.p. 260-2800 / 0.03 mm Hg; 2,3-dihydroxypropyl) -3,5,6-tri-O-allyl-D-glucofuranoside, b.p. 200-2200 / 0.05 mm Hg; sec-butyl-3, 5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranoside,
Bp 2400 / 0.01 mm Hg; [α] 20 D = -36 + 10 (c = I in
Chloroform);
and isobutyl-3, 5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranoside, b.p. 240-2450 / 0.01 mm Hg; [α] 20 D = -340 1 10 (c = 1 in chloroform); in the thin layer chromatogram (silica gel, system chloroform-ethyl acetate [85: 15J) the anomer mixture can be converted into the a-anomer; Rf = 0.64; and the fl-anomer; Rf = 0.30; be separated.