Verfahren zur Herstellung neuer Piperazin-Derivate
Es ist bekannt, dass gewisse Piperazin-Derivate wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. In der Literatur sind besonders solche Derivate als wertvoll bezeichnet, die eine Carbonylgruppe besitzen. In der USA-Patentschrift Nr. 2 985 657 werden solche Piperazin-Derivate beschrieben welche an Stelle 1 eine Gruppe der Formel Ar CO CH2CH2- und an Stelle 4 ein heterozyklisches Radikal enthalten. Diese Verbindungen können durch Alkylierung der entsprechenden Monoalkyl-piperazin-derivate hergestellt werden. Gemäss belgischer Patentschrift Nr. 614 151 werden Phenyl-piperazin-derivate mit zyklischen Ketonen und Formaldehyd in Reaktion gebracht.
Die ungarische Patentschrift Nr. 152051 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperazin Derivate, nach welchem Alkyl-, Aralkylpiperazine mit Alkyl, Aralkyl-ketonen und Formaldehyd kondensiert werden.
Es wurde gefunden, dass die neuen Piperazin-Derivate der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin R3 eine Alkylgruppe; R eine Alkylgruppe oder Wasserstoff; n 0, 1,2oder3; und R1 ein 5- oder 6gliedriges, mindestens ein Stickstoffatom enthaltendes heterozyklisches Radikal oder eine Grup pe der allgemeinen Formel II
EMI1.2
bedeutet, worin R4 und R5 Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy bedeuten, mit der Massgabe, dass falls n=1 und R2 Wasserstoff bedeutet, mindestens eines der Symbole R4 und R5 nicht für Wasserstoff steht) und deren Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.
Die neuen Verbindungen der Formel I üben eine beruhigende Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus und können in der Pharmazie besonders als narkosepotentierende Mittel, Analgetica und blutdrucksenkende Mittel verwendet werden. Ein wichtiger Vorteil der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ist ihre geringe Toxizität; die Verbindungen der Formel I sind bedeutend weniger toxisch als die bekannten Alkyl- oder Aralkyl -piperazin-derivate.
Die geringere Toxizität unserer neuen Verbindungen wird durch die folgende Tabelle veranschaulicht: (die in der Tabelle angeführten Substituenten A und B sind an den Stellen 1 und 4 des Piperazin-Ringes gebunden) A.N(C1I1CH2)N.B A B DLso mg/kg i.v.
CHs(CH2)3 (CH2)2COC6Hs 43,5 CHa(CH2)7 (CH2)2COC6H5 18,5 C6H5CH2 (CH2)2COCsHs 25,5 C2H50CO (CH2),2COC6H3(0CHs)2 222,0 C2H5OCO (CH2)2COC6H4CI 83,0 CçHsOCO (CH2)2COC6H4Br 95,0
Aus der obigen Tabelle ist es ersichtlich, dass die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen (letzte drei Zeilen) eine wesentlich geringere Toxizität aufweisen als die bekannten Verbindungen.
Der Substituent R3 kann z.B. niedere Alkyl-Gruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten (wie Methyl, Propyl, Isobutyl und vorteilhaft Athyl). R2 bedeutet z.B. ein Alkyl-Radikal mit höchstens 4 Kohlenstoffato men, wie z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-Radikal.
Rl kann für ein 5- oder 6gliedriges, mindestens ein Stickstoffatom enthaltendes heterozyklisches Radikal stehen wie z.B. die 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrimidyl-, Piperazinyl-, Thiazolyl-, Morpholinyl-, Oxazolyl-Radikale. Die heterozyklischen Radikale können weitere Heteroatome (z.B. Sauerstoff-, Stickstoffu oder Schwefelatom) enthalten und können gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls substituiert sein.
R1 kann auch für ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenylradikal der Formel II stehen. Das Phenylradikal kann mit 1 oder 2 Halogenatomen bzw. Alkyloder Alkoxygruppen substituiert sein.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet alle vier Halogene wie Chlor-, Brom-, Fluor- und Jod, steht jedoch vorteilhaft für Chlor oder Brom. Falls R4 und R5 Alkyl bedeuten, so stehen sie für geradkettige oder verzweigte, vorteilhaft höchstens 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen, wie z.B. Methyl, Äthyl, usw. Die Phenylgruppe kann vorteilhaft wie folgt substituiert werden: 3-, 4-, 3,4-, 2,4-, 2,6, 3,5. Falls R1 ein substituiertes Phenylradikal bedeutet, so kommen z.B. die folgenden Gruppen in Betracht:
3-Chlor-phenyl-, 3-Methyl-phenyl-, 3-Methoxy-phenyl-, 4-Chlor-phenyl-, 4-Brom-phenyl-, 4-Methoxy-phenyl-, 4-Methyl-phenyl-, 3,4-Dichlor-phenyl-, 3,4-Dimethoxy-phenyl-, 3,4-Dimethyl-phenyl-, 2, 6-Dimethoxyphe- nyl-, 3 -Methoxy-4-methyl-phenyl, usw.
Besonders wertvolle Verbindungen der Formel I sind die folgenden neuen Piperazin-Derivate: 1 -Carbäthoxy-4-[ 1 -oxo- 1 -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propyl- (3)]-piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo- 1 -(4-chlor-phenyl)-propyl-(3)j- -piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo-1-(4-brom-phenyl)-propyl-(3)] -piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo- 1 -phenyl-2-methyl-propyl-(3)] -piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo- 1 -(4-chlor-phenyl)-äthyl-(2)]- -piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo- 1 -(4-chlor-phenyl)-2-methyl -äthyl-(2)]-piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo- 1 (4-chlor-phenyl)-butyl-(4)]- -piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo-phenyl-2-propyl-propyl-(3)]- -piperazin, 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo-(3-pyridyl)-propyl-(3)]-piperazin.
Die freien Basen der Formel I können erwünschtenfalls in ihre mit Säuren gebildeten Salze überführt werden. Zur Salzbildung können anorganische Säuren (z.B.
Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure) und organische Säuren (z.B. Benzoesäure, Oxalsäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, usw.) verwendet werden.
Es wurde ferner gefunden, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze herstellen kann, indem man a) ein Keton der allgemeinen Formel III
EMI2.1
worin Rl, R2 und n die obenangegebene Bedeutung haben und X für ein reaktionsfähiges Radikal steht) mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel IV
EMI2.2
(worin R3 die obenangegebene Bedeutung hat) umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre mit Säuren gebildeten Salze überführt und/oder gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I oder deren Salze in, in der Pharmazie verwendbare Präparate überführt.
Das Symbol X kann z.B. ein Halogenatom oder ein Alkylsulphonyl-, Arylsulphonyl oder substituiertes Arylsulphonyl-Radikal bedeuten. X steht vorteilhaft für Chlor, Brom oder ein Methansulphonyl-, Benzolsulfonyl- oder p-Toluolsulphonyl-Radikal.
Dementsprechend können die Verbindungen der Formel III die Chloride-, Bromide-, Methansulphonate-, Benzolsulphonate- oder p-Toluol-sulphonate der entsprechenden Ketone sein.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel III und den Piperazin-Derivaten der Formel IV kann vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erfolgen. Für diesen Zweck können vorteilhaft die folgenden Typen von Verbindungen verwendet werden: Alkalikarbonate (z.B. Kaliumkarbonat usw.), Alkalihydrogenkarbonate, (z.B. Natriumhydrogenkarbonat usw.), Alkalihydroxyde (z.B. Natriumhydroxyd), tertiäre Amine (z.B. Triäthylamin usw.). Man kann vorteilhaft einen Überschuss des Piperazin-Derivates der Formel IV verwenden, welches gleichzeitig als Medium und säurebindendes Mittel wirkt.
Die Verbindungen der Formeln III und IV können in äquimolarer Menge verwendet werden; das Piperazin Derivat kann jedoch auch in einem Überschuss verwendet werden. Falls als säurebindendes Mittel das Piperazin-Derivat der Formel IV verwendet wird, so ist es vorteilhaft dies in einer Menge von etwa 2 Molen (auf eine Mole des Ketonkomponenten berechnet) zu verwenden.
Die Reaktion kann in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, z.B. apolaren Lösungsmitteln so wie Benzol, Toluol, Xylol usw. durchgeführt werden. Man kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel vollziehen.
Die Reaktionstemperatur ist nicht von wesentlicher Wichtigkeit; sie hängt von den verwendeten Komponenten und Lösungsmitteln ab. Es ist vorteilhaft jedoch die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Zeitdauer der Umsetzung hängt vom Ausgangsmaterial und von den anderen Parametern ab. Falls die Reaktion unter Rückfluss durchgeführt wird, so ist es im allgemeinen genügend, die Reaktion 1-3 Stunden lang fortzusetzen. Das Reaktionsgemisch kann nach den üblichen Laboratoriumsmethoden aufgearbeitet werden (z.B. Extraktion).
Die Salze der Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Man kann vorteilhaft derartig verfahren, dass die freien Basen mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden Säure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt werden.
Als organische Lösungsmittel können z.B. Alkohole, Azeton, Benzol oder Äther verwendet werden.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.
Beispiele
1. 9,45 g 4-Chlorphenyl-chlormethyl-keton werden mit 15,7 g l-Carbäthoxy-piperazin vermischt. Das Reak tionsgemisch erwärmt sich stark. Nach Beendigung der Wärmeentwicklung wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang erwärmt und nach Abkühlen werden 50 ml Benzol zugefügt. Der in Benzol unlösliche Teil wird abgenutscht (9,42 g l-Carbäthoxy-piperazin-hydrochlorid). Das Benzolfiltrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Salzsäure enthaltendem Wasser aufgenommen.
Der ölige Teil wird durch Extraktion mit Benzol entfernt. Das aus der wässrigen Phase bei Raumtemperatur ausgeschiedene Produkt wird abgenutscht, mit Aceton gewaschen, getrocknet und aus einem 1 : 2 Aceton -Alkoholgemisch kristallisiert. Es werden 7,7 g des 1 -Carbäthoxy-4-[ 1 - oxo- 1 (4- chlor-phenyl)-äthyl-(2)]-piper- azin-hydrochlorids erhalten. Schmp.: 197-1980C (Zersetzung).
Analyse: N % = 8,05 (ber. 8,07).
2. 7,5 g 4-Chlorphenyl-sc-brompropyl-keton werden mit 9,41 g l-Carbäthoxy-piperazin vermischt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich stark. Nach Beendigung der Wärmeentwicklung wird das Gemisch auf einem heissen Wasserbad 2 Stunden lang erwärmt und nach Abkühlen werden 50 ml Benzol zugefügt.
Der in Benzol unlösliche Teil (6 g l-Carbäthoxy-piper- azin-hydrobromid) wird filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und in Äthanol aufgenommen. Das Gemisch wird mit Salzsäure enthaltendem Äthanol angesäuert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und der abscheidende ölige Teil mit Benzol extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Aktivkohle geklärt, filtriert, zur Trockne eingedampft und aus einem 1: 2,5 Alkohol-Aceton-Gemisch umkristallisiert. Es werden 7,2 g des 1-Carbäthoxy-4- -L1 -oxo- 1-(4-chlor-phenyl) -2- methyl-äthyl-(2)]-piperazin -hydrochlorids erhalten. Schmp.: 206-2070C (Zersetzung).
Analyse: N % = 7,69 (berechnet: 7,76).
3. 5,22 g 4-Chlorphenyl-y-brompropyl-keton und 6,29 g l-Carbäthoxy-piperazin werden in 30 ml Benzol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, worauf der in Benzol unlösliche Teil (4,5 g) abfiltriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne ein gedampft und der Rückstand in Salzsäure enthaltendem Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Benzol zweimal ausgeschüttelt, das aus der wässrigen Phase bei Raumtemperatur ausgeschiedene Produkt wird abgenutscht, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Das Produkt wird aus einem Gemisch von 5 ml Aceton und 25 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,5 g des 1 -Carbäthoxy-4-[1 -oxo- 1 -(4-chlor-phenyl)-butyl-(4)] -piperazin-hydrochlorids erhalten. Schmp.: 226-2270C (Zersetzung).
Analyse: N % = 7.43 (berechnet 7,46).
Process for the preparation of new piperazine derivatives
It is known that certain piperazine derivatives have valuable therapeutic properties. In the literature, particularly those derivatives are described as valuable which have a carbonyl group. US Pat. No. 2,985,657 describes piperazine derivatives which contain a group of the formula Ar CO CH2CH2- in place 1 and a heterocyclic radical in place 4. These compounds can be prepared by alkylating the corresponding monoalkyl-piperazine derivatives. According to Belgian patent specification No. 614 151, phenylpiperazine derivatives are reacted with cyclic ketones and formaldehyde.
The Hungarian patent specification No. 152051 describes a process for the production of new piperazine derivatives, according to which alkyl-, aralkylpiperazines are condensed with alkyl, aralkyl-ketones and formaldehyde.
It has been found that the new piperazine derivatives of the general formula I
EMI1.1
wherein R3 is an alkyl group; R is an alkyl group or hydrogen; n 0, 1, 2 or 3; and R1 is a 5- or 6-membered heterocyclic radical containing at least one nitrogen atom or a group of the general formula II
EMI1.2
denotes in which R4 and R5 denote hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy, with the proviso that if n = 1 and R2 denotes hydrogen, at least one of the symbols R4 and R5 does not denote hydrogen) and their salts have valuable therapeutic properties.
The new compounds of the formula I have a calming effect on the central nervous system and can be used in pharmacy especially as anesthetic agents, analgesics and antihypertensive agents. An important advantage of the compounds prepared according to the invention is their low toxicity; the compounds of the formula I are significantly less toxic than the known alkyl or aralkyl piperazine derivatives.
The lower toxicity of our new compounds is illustrated by the following table: (the substituents A and B listed in the table are attached to positions 1 and 4 of the piperazine ring) A.N (C1I1CH2) N.B A B DLso mg / kg i.v.
CHs (CH2) 3 (CH2) 2COC6Hs 43.5 CHa (CH2) 7 (CH2) 2COC6H5 18.5 C6H5CH2 (CH2) 2COCsHs 25.5 C2H50CO (CH2), 2COC6H3 (0CHs) 2 222.0 C2H5OCO (CH2) 2COC6H4CI 83.0 CçHsOCO (CH2) 2COC6H4Br 95.0
It can be seen from the table above that the new compounds prepared according to the invention (last three lines) have a significantly lower toxicity than the known compounds.
The substituent R3 can e.g. mean lower alkyl groups with a maximum of 4 carbon atoms (such as methyl, propyl, isobutyl and advantageously ethyl). R2 means e.g. an alkyl radical with at most 4 carbon atoms, e.g. a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl radical.
Rl can be a 5- or 6-membered heterocyclic radical containing at least one nitrogen atom, e.g. the 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidyl, piperazinyl, thiazolyl, morpholinyl, oxazolyl radicals. The heterocyclic radicals can contain further heteroatoms (e.g. oxygen, nitrogen or sulfur atom) and can be saturated or unsaturated and optionally substituted.
R1 can also stand for a substituted or unsubstituted phenyl radical of the formula II. The phenyl radical can be substituted with 1 or 2 halogen atoms or alkyl or alkoxy groups.
The term halogen refers to all four halogens such as chlorine, bromine, fluorine and iodine, but advantageously stands for chlorine or bromine. If R4 and R5 are alkyl, they are straight-chain or branched alkyl groups, advantageously containing at most 4 carbon atoms, such as e.g. Methyl, ethyl, etc. The phenyl group can advantageously be substituted as follows: 3-, 4-, 3,4-, 2,4-, 2,6, 3,5. If R1 is a substituted phenyl radical, e.g. the following groups into consideration:
3-chloro-phenyl-, 3-methyl-phenyl-, 3-methoxyphenyl-, 4-chloro-phenyl-, 4-bromo-phenyl-, 4-methoxyphenyl-, 4-methyl-phenyl-, 3 , 4-dichloro-phenyl-, 3,4-dimethoxyphenyl-, 3,4-dimethyl-phenyl-, 2,6-dimethoxyphenyl-, 3-methoxy-4-methyl-phenyl, etc.
Particularly valuable compounds of the formula I are the following new piperazine derivatives: 1-carbethoxy-4- [1 -oxo- 1 - (3,4-dimethoxyphenyl) propyl (3)] piperazine, 1-carbethoxy 4- [1 -oxo- 1 - (4-chloro-phenyl) -propyl- (3) j- -piperazine, 1-carbethoxy-4- [1 -oxo-1- (4-bromophenyl) propyl- (3)] -piperazine, 1-carbethoxy-4- [1-oxo- 1 -phenyl-2-methyl-propyl- (3)] -piperazine, 1-carbethoxy-4- [1 -oxo- 1 - (4 -chlorophenyl) -ethyl- (2)] - -piperazine, 1 -carbethoxy-4- [1 -oxo- 1 - (4-chlorophenyl) -2-methyl-ethyl- (2)] - piperazine, 1 -Carbäthoxy-4- [1 -oxo- 1 (4-chlorophenyl) -butyl- (4)] - -piperazine, 1 -carbethoxy-4- [1 -oxo-phenyl-2-propyl-propyl- ( 3)] - -piperazine, 1-carbethoxy-4- [1 -oxo- (3-pyridyl) propyl- (3)] - piperazine.
The free bases of the formula I can, if desired, be converted into their salts formed with acids. Inorganic acids (e.g.
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid) and organic acids (e.g. benzoic acid, oxalic acid, tartaric acid, lactic acid, acetic acid, citric acid, maleic acid, etc.) can be used.
It has also been found that the compounds of general formula I and their salts can be prepared by a) a ketone of general formula III
EMI2.1
wherein Rl, R2 and n have the meaning given above and X stands for a reactive radical) with a piperazine derivative of the general formula IV
EMI2.2
(in which R3 has the meaning given above) and the compounds obtained in this way are optionally converted into their salts formed with acids and / or optionally converted the compounds of the formula I or their salts into preparations which can be used in pharmacy.
The symbol X can e.g. represents a halogen atom or an alkylsulphonyl, arylsulphonyl or substituted arylsulphonyl radical. X advantageously represents chlorine, bromine or a methanesulphonyl, benzenesulphonyl or p-toluenesulphonyl radical.
Accordingly, the compounds of the formula III can be the chloride, bromide, methanesulphonate, benzene sulphonate or p-toluene sulphonate of the corresponding ketones.
The reaction between the compounds of the formula III and the piperazine derivatives of the formula IV can advantageously take place in the presence of an acid-binding agent. The following types of compounds can advantageously be used for this purpose: alkali carbonates (e.g. potassium carbonate, etc.), alkali hydrogen carbonates (e.g. sodium hydrogen carbonate, etc.), alkali hydroxides (e.g. sodium hydroxide), tertiary amines (e.g. triethylamine, etc.). It is advantageous to use an excess of the piperazine derivative of the formula IV, which simultaneously acts as a medium and an acid-binding agent.
The compounds of the formulas III and IV can be used in equimolar amounts; however, the piperazine derivative can also be used in excess. If the piperazine derivative of the formula IV is used as the acid-binding agent, it is advantageous to use this in an amount of about 2 moles (calculated on one mole of the ketone component).
The reaction can be carried out in the presence of organic solvents, e.g. non-polar solvents such as benzene, toluene, xylene, etc. can be carried out. The reaction can also be carried out without a solvent.
The reaction temperature is not of essential importance; it depends on the components and solvents used. However, it is advantageous to carry out the reaction at the reflux temperature of the reaction mixture. The duration of the reaction depends on the starting material and on the other parameters. If the reaction is carried out under reflux, it is generally sufficient to continue the reaction for 1-3 hours. The reaction mixture can be worked up according to the usual laboratory methods (e.g. extraction).
The salts of the compounds of the formula I can be prepared by methods known per se.
It is advantageous to proceed in such a way that the free bases are reacted with an equivalent amount of the corresponding acid in the presence of an organic solvent.
As organic solvents e.g. Alcohols, acetone, benzene or ethers can be used.
Further details of the procedure can be found in the examples.
Examples
1. 9.45 g of 4-chlorophenyl-chloromethyl-ketone are mixed with 15.7 g of l-carbethoxypiperazine. The reaction mixture heats up strongly. After the evolution of heat has ceased, the reaction mixture is heated for 1 hour and, after cooling, 50 ml of benzene are added. The part which is insoluble in benzene is suction filtered (9.42 g of 1-carbethoxypiperazine hydrochloride). The benzene filtrate is evaporated to dryness and the residue is taken up in water containing hydrochloric acid.
The oily part is removed by extraction with benzene. The product precipitated from the aqueous phase at room temperature is filtered off with suction, washed with acetone, dried and crystallized from a 1: 2 acetone-alcohol mixture. 7.7 g of 1-carbethoxy-4- [1-oxo- 1 (4-chlorophenyl) ethyl (2)] piperazine hydrochloride are obtained. M.p .: 197-1980C (decomposition).
Analysis: N% = 8.05 (calc. 8.07).
2. 7.5 g of 4-chlorophenyl-sc-bromopropyl-ketone are mixed with 9.41 g of l-carbethoxy-piperazine. The reaction mixture heats up strongly. After the evolution of heat has ceased, the mixture is heated on a hot water bath for 2 hours and, after cooling, 50 ml of benzene are added.
The part which is insoluble in benzene (6 g of 1-carbethoxy-piperazine hydrobromide) is filtered. The filtrate is evaporated to dryness and taken up in ethanol. The mixture is acidified with ethanol containing hydrochloric acid and evaporated to dryness. The residue is taken up in water and the oily part which separates out is extracted with benzene. The aqueous phase is clarified with activated charcoal, filtered, evaporated to dryness and recrystallized from a 1: 2.5 alcohol-acetone mixture. 7.2 g of 1-carbethoxy-4-L1-oxo- 1- (4-chlorophenyl) -2-methyl-ethyl- (2)] piperazine hydrochloride are obtained. M.p .: 206-2070C (decomposition).
Analysis: N% = 7.69 (calculated: 7.76).
3. 5.22 g of 4-chlorophenyl-y-bromopropyl-ketone and 6.29 g of l-carbethoxy-piperazine are dissolved in 30 ml of benzene. The reaction mixture is refluxed for 2 hours and the benzene-insoluble part (4.5 g) is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is taken up in water containing hydrochloric acid. The solution is extracted twice with benzene, and the product separated from the aqueous phase at room temperature is filtered off with suction, washed with acetone and dried.
The product is recrystallized from a mixture of 5 ml of acetone and 25 ml of ethanol. 2.5 g of 1-carbethoxy-4- [1-oxo- 1 - (4-chlorophenyl) butyl (4)] piperazine hydrochloride are obtained. M.p .: 226-2270C (decomposition).
Analysis: N% = 7.43 (calculated 7.46).