CH493504A - Procédé d'hydroxylation de stéroïdes - Google Patents

Procédé d'hydroxylation de stéroïdes

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CH493504A
CH493504A CH328369A CH328369A CH493504A CH 493504 A CH493504 A CH 493504A CH 328369 A CH328369 A CH 328369A CH 328369 A CH328369 A CH 328369A CH 493504 A CH493504 A CH 493504A
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J Lerner Leonard
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Description


  
 



  Procédé d'hydroxylation de stéroïdes
 L'invention a pour objet un procédé de 8   p-hydroxy-    lation de stéroldes, pour l'obtention de composés   u.tili-    sables comme intermédiaires dans la préparation de nouvelles hormones oestrogènes. Conformément à ce procédé, on soumet un   19-nor-stéroide    de formule
EMI1.1     
 dans laquelle   C17    est un groupe
EMI1.2     
 à l'action d'enzymes du micro-organisme Corynespora melonis ou Corynespora   cassilcola.    Ensuite, on peut soumettre le stérolde aux enzymes du   micro-organisme    Corynebacterium simplex pour former des produits aromatisés de formule
EMI1.3     

 Il a été trouvé, en effet,

   qu'un   micro-organisme    1-dé
   hydrogénérateur    peut être utilisé pour l'aromatisation
 dans le noyau A, bien que la position 10 soit non substi
 tuée. En plus du micro-organisme utilisable   comme    men
 tionné ci-dessus, les organismes suivants agissent comme
 1-déhydro-générateurs: Nocardia restrictus (ATCC
 14,887);   Pseudomonas    testosteroni (ATCC 11996); Cy
 lindrocarpon radicicola (ATCC 11011);   Mycobacterium   
 rhodochrous (ATCC 4277).



   D'une manière générale. les conditions de culture des micro-organismes mentionnés sont les mêmes que oelles
 de la culture de diverses autres bactéries pour la production d'acides organiques ou de glycols, c'est-à-dire que le micro-organisme est cultivé en aérobie en contact avec (dans ou sur) un milieu de fermentation approprié.



  Un milieu approprié comprend essentiellement une source de facteurs azotés et une source de carbone et d'énergie. Cette dernière peut être un hydrate de carbone (par exemple saccharose. mélasse, glucose, maltose, amidon ou dextrine), un acide gras, une graisse et/ou le stéroide lui-même. Cependant, le milieu contient de pré  
 férence une source assimilable de carbone et d'énergie
 en plus du steroide. La source de facteurs azotés peut
 être   organique    (par exemple farine de soja, corn steep,
 extrait de viande et/ou résidus solubles de distillerie) ou
 synthétique   (c'est-à-di,re    constituée de composés   o,rgani-   
 ques et inorganiques simples, synthétisables, tels que sels
 d'ammonium, nitrates alcalins, acides aminés ou urée).



   Une alimentation suffisante en air stérile doit être
 maintenue pendant la fermentation, par exemple par les
 méthodes dassiques d'exposition d'une grande surface du milieu à   l'air    ou en utilisant   une    culture submergée
 aérée. Le stéroide peut être ajouté à la   culture      pendant   
 la période   d'incubation,    ou il peut être incorporé au
 milieu avant la stérilisation ou l'ensemencement.



   Les composés ainsi obtenus peuvent être utilisés
 comme agents inhibiteurs de la gonadotrophine   oestro-   
 gène et sont utiles en thérapie substitutive dans la ménopause et également pour agir sur la   fécondité    de la
 femme et des animaux. Ces composés ont également une activité   anti-oestrogène    et peuvent donc être employés pour le traitement des tumeurs du sein et de   l'utérus.   



   Ils peuvent être pastillés de manière connue et   admmis-   
 trés en doses de 0,10 à 10,0 mg/kg de poids du corps par jour aux humains et de 0,05 mg à 5 mg/kg de poids du
 corps par jour aux animaux (par exemple aux vaches).



   Ces composés peuvent être administrés sous forme de comprimés comme mentionné ou en solution injectable.



  Dans ce cas, on les dissout dans une huile végétale (par exemple de sésame) ou dans du   sérum    physiologique et
 on les administre par voie parentérale.



   Dans les exemples qui suivent, toutes les   tempera-    tures sont en degrés centigrades.



  Exemple 1:    8ss-hydroxy-19-nor-#4-androstène-3,17-dione   
 A.   Fermentation. - La    prolifération en surface de chacune de quatre cultures de dix jours sur gélose oblique de Corynespora melonis (CBS), Centraal Bureau voor
Schimmel   Cultures,      Barn,    Pays-Bas, cette   culture      obli-    que contenant comme milieu nutritif (A):
 grammes
 Farine d'avoine 20
 Pâte de tomate
 à ajouter à 500 ml d'eau
 du robinet bouillante 20
 Gélose 15
 Eau du robinet   500 ml    est suspendue dans 5 mli d'une solution aqueuse à 0,01   O/o    de   lauryl-suifate    de sodium.

  On utilise des portions   d'l mi    de la suspension pour ensemencer douze fioles coniques de 250   ml,    contenant chacune 50   ml    du milieu stérilisé suivant (B):
 grammes
 Glucose 30
 Farine de soja 20
 Huile de soja 2,2
   CaCO3    2,5
 Eau distillée pour 1 litre
 Après 72 heures d'incubation à 250 C avec agitation
 rotative continue   (280cyoles/mn;    5 cm de course), on
 procède à des transferts de 5 O/o en volume à 80 fioles coniques de 250   ml    contenant chacune 50   ml    du milieu
   stérilisé    suivant (C):

  :
 grammes
 Glucose 10
   Cern    steep 6
 NH4H2PO4 3
   Extrait    de levure 2,5
 CaCO3 2,5
 Eau   distillée    pour 1 litre
 Après 24 heures d'incubation en utilisant les mêmes conditions que décrit ci-dessus, on ajoute le   stéroide   
 (500 mg/ml) en ajoutant dans chaque fiole 0,25   ml    d'une solution stérile (100 mg/ml) de   19-,nor-A4-androstène-   
   3,17-dione    dans du N,N-diméthylformamide. On fait fermenter un total de 2,0 g. Après encore 6 heures d'incubation dans des conditions identiques à celles décrites ci-dessus, on récolte la fermentation. On réunit les contenus des fioles, obtenant un volume total de 4500 ml.



   B. Isolement et identification. - On extrait les moûts de   fermentation    réunis trois fois avec des portions de 900 mi de   chloroforme.    On réunit les extraits   chiorofor-      miques    et on les lave à l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les concentre à sec sous vide, ce qui laisse   environ    900 mg de produit brut On chromatographie cette matière   sur    24 plaques de verre de   40 cl   
 X 20 cm, revêtues d'une mince couche de        Silica Gel  
GF (Merck), de 1 mm d'épaisseur, avec du chloroforme contenant 5   O/o    en volume de méthanol comme agent développant la mobilité du substrat, c'est-à-dire la 19-norandrostène-dione, est éluée avec un mélange 1:

  :1 (en   volume)    de méthanol et de chloroforme. Après évaporation du solvant, on répartit le résidu entre du chloroforme et un   mélange    d'eau et de méthanol 1:1 (en volume).



  Après évaporation à sec sous vide, la phase   chiorofor-    mique laisse de la   8ss-hydroxy-19-nor-#4-androstène-3,17-    dione   cristalline.    On la recristallise dans de   l'acétone-    hexane, obtenant ainsi le produit pur, p.f. environ 2082100;   X CDCI3    3605, 1731, 1654,   1600cm-1;      ######      8,82;    4,17 ppm.



  Exemple 2:
 En procédant   comme    dans l'exemple 1, mais en substituant une quantité équivalente de   l9-n,ortestosté-    rone à la   19-nor-#4-androstène-3,17-dione,    on obtient la   8f3-hydroxy-l 9-nortestostérone.   

 

   En procédant comme dans l'exemple 2,   mais    en utilisant la matière de départ indiquée à la place de la 19   nor-A4-androstène-3,17-dione,    on obtient le produit indi   qué.   



     Stéroide    de départ Produit   l 9-nor-17a-méthyl- 8t-hydroxy-19-nor- 17a-    testostérone   méthyltestostérone      19-nor-17α-éthynyl-8ss-hydroxy-19-nor-17α-    testostérone   éthynyltestostérone   
 Les stéroldes obtenus selon les exemples précédents   peuvent    être utilisés pour les préparations suivantes:  
 A. 8ss-hydroxyoestrone par culture de
 Corynebacterium simplex
 A.

  Fermentation. - La prolifération en surface d'une culture de Corynebacterium simplex (ATCC 6946) sur gélose oblique, de deux semaines, ces cultures obliquels contenant comme milieu nutritif (A)
 grammes
 Glucose 10
 Extrait de levure 2,5    K2HPO4   
 Gélose 20
 Eau distillée pour 1 litre est suspendue dans 5 mi   d'une    solution   aqueuse    de laurylsulfate de sodium à 0,01    /o.    On utilise des portions de   i mi    de cette suspension   pour    ensemencer deux fioles
Erlenmeyer dle   250 mi,    contenant chacune   50 mi    du milieu stérilisé suivant (B)
 grammes
 Extrait de boeuf 1,5
 Extrait de levure 3
 Peptone 6    Dextrose   
 Eau distillée pour   I    litre
 Après 24 heures 

   d'incubation à 25 C avec agitation rotative continue   (280cyeles/mln:      5 cm    de course). on procède à des transferts de 5 % en volume dans deux fioles Erlenmeyer de 250 ml, contenant chacune 50 ml de milieu B fraîchement stérilisé. Après encore 24 heures d'incubation, dans les mêmes conditions que décrit cidessus, on ajoute le   stéroïde    (500   ug/ml)    en complétant chaque fiole avec 0,25 mi d'une solution stérile (100   mgl      ml)    de   8ss-hydroxy19-nor-#4-androstène-3,17-dione    dans du   N.N-diméffiyllormamide.    On fait fermenter un total de 50 mg.

  Après encore 48 heures d'incubation   dans    des conditions   identiques    à celles décrites ci-dessus, on réunit les contenus des fioles et on   extrait    le moût trois fois avec des portions de   50 mi    de méthylisobutylcétone.



  Après évaporation des extraits réunis sous vide à sec, on obtient de la   80-hydroxyoestrone    cristalline. On la recristallise deux fois dans de l'acétonehexane.   obtenant    ainsi environ 40 mg du produit pur, p.f. 2600   (déc.).   



     #      ###    3565, 3370, 1720, 1606, 1580 (sh)   1504 cm-l.   



   B. 8ss-hydroxyoestrone   par    cellules lavées   de   
 Corynebacterium simplex
 En procédant comme dans A,, mais en utilisant de la testostérone à la place de la   8p-hydroxy- i 9-norandros-    tènedione, on récolte les cellules de la culture de Coryne   bacterium      simplex    à la fin des 72 heures par centrifugation. On lave les cellules agglomérées trois fois au moyen d'un tampon   phosphaté    contenant 0,005 mole de   KHoPO4    et 0,005 mole de Na2H2P2O7 par litre et ajusté à pH 7,0. Ensuite, on suspend les cellules lavées dans le même   tampon    phosphaté de façon à obtenir u!n volume égal à un quart du volume de la culture originale.

  On ajoute la matière de départ, la   85-hydroxy-19-norandros-    tènedione, et l'accepteur d'hydrogène. par exemple la 2-méthyl-naphtoquinone, sous forme de leurs solutions   éthanoi'ques,    pour obtenir des concentrations finales de 100  g/ml et de 0,4 mM, respectivement, la quantité d'éthanol   introduite    étant maintenue à pas plus de 5 % du total. On laisse reposer le mélange réactionnel à 300 pendant 4 à 6 heures, après quoi on l'extrait deux fois avec un quart de son volume de méthyl isobutyl cétone.



  On traite l'extrait exactement de la même manière que décrit dans l'exemple 3. obtenant ainsi de la   8ss-hydroxy-    oeestrone pure fondant à 2600 (déc.).



   C.   8ss-hydroxyoestrone    par cellules séchées à l'acé
 tone de Corynebacterium simplex
 En procédant comme dans B, on   dilue    les cellules tassées avec un volume égal de tamlpons phosphatés de pH 7,0. On ajoute goutte à goutte cette   suspension    de   cellules,    avec agitation constante, dans dix fois son   volume    d'acétone que l'on refroidit à une température non   supéneure    à   So    Le dépôt sur le fond est   imlmédiate-    ment recueilli sur un entonnoir filtrant de Buchner avec aspiration, on lave avec un petit volume d'acétone, puis on sèche à l'air.

  Une suspension de 10 mg des cellules séchées à l'acétone par   ml    du tampon à pH 7,0, préparée en mélangeant les cellules avec le tampon dans un mé   langeur    Waring est utilisée à la place de la suspension des cellules lavées de l'exemple 4. La matière de départ et l'accepteur d'hydrogène sont ajoutés de la même ma   nière    que décrit plus haut. En utilisant les mêmes conditions pour l'incubation, l'extraction, etc.. on obtient également la   8p-hyd roxyoestrone    sous forme cristalline, p.f.   2600    (déc.).



   D.   8p4zydnxyoestrone      as:    moyen   d'une    préparation
   enzymafl'que    exempte de   cellules,    provenant de
   Corvnehacfrriom    simplex
 En procédant comme da;ns   B,    on place les cellules tassées dans un mortier avec une quantité égale en poids d'alumine   (finement    pulvérisée) et on les traite dans un oscillateur magnétostrictif Raytheon pendant 20 minutes.



  Le mélange traité aux ultrasons est centrifugé pendant 10 minutes à   20()0    fois G pour séparer les débris cellulaires et l'alumine.



   De la 8ss-hydroxy-19-norandrostènedione   (1      mg).    de la   2-méthyl-naphtoquinone    (500) g) et 2,0 ml de la pré   parution    de déhydrogénase du noyau A exempte de cellules. décrite   ci-dessus,    sont placées dans un tube à essais et le tout est porté à un volume de 5,0ml au moyen d'un tampon aux phosphates de sodium   0,03 M.    On laisse reposer le mélange pendant   i h    à   300 C,    après quoi on l'extrait deux fois avec   l    ml de méthyl isobutyl cétone.

  On chromatographie les extraits réunis sur du papier en utilisant de   l'é,thylèneglycol    comme phase fixe et un mélange de volumes égaux de benzène et de chloroforme   comme    phase mobile. Une tache se déplaçant avec le même Rf   (0.19    et présentant les mêmes réactions colorées caractéristiques que la 8ss-hydroxyoestrone obtenue dans la préparation A, est observée.

 

   De même, en suivant les méthodes A. B. C ou D.



  mais en uilisant la   8B-hydroxy-19-nor-l 7u-méthyltesto-    stérone, la   8ss-hydroxy-19-nor-17α-éthynyltestostérone    et la   8P-hydroxy-l      9-nortestostórone    à la place de la 8ss-   hydroxy-19-nor-#4-androstène-3,17-dione,    on obtient les dérivés   correspondants    du   8ss-hydroxyoestrane.    

Claims (1)

  1. REVENDICATION I
    Procédé de 8ss-hydroxylation d'un stéroide de formule: EMI4.1 dans laquelle C17 est EMI4.2 caractérisé en ce que l'on soumet ce stéroïde à l'action d'enzymes du micro-organisme Corynespora melonis ou Corynespora cassiicola.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. P,recédé selon la revendication, caractérisé en ce que le stéroïde est une 1 9-nor-androstèned1one.
    2. Procédé selon ia revendication, caractérisé en ce que le stéride est une 19-nor-17α-méthyl-testostérone.
    3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le stéroide est une 19-nor-17α-éthynyltestostérone, REVENDICATION Il Utilisation des dérivés 8ss-hydroxylés obtenus par le procédé selon la revendication I pour en préparer les dérivés correspondants aromatisés dans le noyau A, par action d'un micro-organisme 1-déhydro-générateur.
    SOUS-REVENDICATION 4. Utilisation selon la revendication II, caractérisée en ce que le micro-organisme 1-déhydro-générateur est choisi parmi les suivants: Nocardia restrictus; Pseudomonas testosteroni; Cylindrocarpon radicicola; Mycobacterium rhodochrous et Corynebacterium simplex.
CH328369A 1968-03-04 1969-03-04 Procédé d'hydroxylation de stéroïdes CH493504A (fr)

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