Verwendung von Benzimidazolverbindungen zur Bekämpfung schädlicher Mikroorganismen ausserhalb der Textilindustrie Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Benzirnidazolverbindungen der Formel
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worin X ein Chloratom oder eine Methylgruppe bc- deutet, zur Bekämpfung schädlicher Mikroorganismen ausserhalb der Textilindustrie.
Diese Verbindungen, das 2-(2'-Hydroxy-3',5'-di- chlorDhenvl)-5-chlorbenzimidazol der Formel
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und das 2-(2'-Hydroxy-3',5'-dichlorphenyl)-5-niethyl- benzimidazol der Formel
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können nach an sich bekannten Methoden hergestellt wer den. z.
B. in der Weise, dass man 4-Chlor- oder 4-Methyl- 1,2- diaminobenzol mit 2-Hydroxy-3,5-dichlor-l-benzoesäure oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure unter unmittelbarer Bildung des Imidazolringes oder mit intermediärer Bildung des entsprechenden Mono-(hy- droxydichlorbenzoyl)-diaminoclilor- bzw. -methylbenzols umsetzt.
Erwärmt man die beiden erforderlichen Aus gangsprodukte in etwa äquivalenteni Mengenverhältnis in Polyphosphorsäure während einiger Zeit auf etwa 200'<B>C,</B> so erhält man ohne weiteres die Benzimid- azolverbindungen, die leicht aus dem Reaktionsgemisch abgeschieden und gewünschtenfalls durch Umkristalli- sieren gereinigt werden können.
Die Verbindungen der Formel<B>(1)</B> und insbesondere der Formel (2) lassen sich zur Bekämpfung schädlicher Mik-roor-anismen verwenden, und mit diesen Benz- imidazolen können Mittel zur Bekämpfun <B>' g</B> schädlicher Mikroorganismen in üblicher, an sich bekannter Weise heraestellt und anclewendet werden. Besonders wertvoll an den Verbindungen der Formel<B>(1)</B> ist das breite antibakterielle Wirkungsspektrum, das sich sowohl auf grampositive als auch gramnegative Bakterien erstreckt.
Hierbei ist in anwendungstechnischer Hinsicht die Ge- ruchlosiakeit der Benzimidazolverbinduncen von<B>be-</B> sonderem Wert, Die Verwendung ist auf sehr breiter Basis möglich, insbesondere zum Schutze von organi schen Substraten ausserhalb der Textilindustrie gegen den Befall durch zerstörende und pathogene (auch phytopathogene) Mikroorganismen. Die neuen Benz- imidazole eignen sich demnach sowohl als Konservie rungsmittel wie auch als Desinfektionsmittel für tech nische Produkte aller Art ausserhalb der Textilindustrie, im Pflanzenschutz, in der Landwirtschaft, in der Kosmetik-.
Unter den technischen Produkten, welche mit Hilfe der Benzimidazolverbindungen konserviert werden kön nen, seien die folgenden als Beispiele herausgegriffen: Leime, Bindemittel, Anstrichmittel, Farb- bzw. Druck pasten und ähnliche Zubereitungen auf der Basis von organischen und anorganischen Farbstoffen bzw. Pigmenten, auch solche, welche als Beimischungen <B>C</B> Casein oder andere organische Verbindungen ent halten. Auch Wand- und Deckenanstriche, z. B. solche, die ein eiweisshaltiges Farbbindemittel enthalten, werden durch einen Zusatz der neuen Verbindungen vor dem Befall mit Schädlingen geschützt.
Die Verwendung zum Holzschutz ist gleichfalls möglich.
Auch in der Zellstoff- und Papierindustrie können die beiden Benzimidazole als Konservierungsmittel ein gesetzt werden, u. a. zur Verhütung der bekannten, durch Mikroorganismen hervorgerufenen Schleimbildung in den zur Papiergewinnung verwendeten Apparaturen.
Ferner gelangt man durch Kombination der Ver bindungen der Formel<B>(1)</B> mit wasch- bzw. oberflächen aktiven Stoffen zu Wasch- und Reinigungsmitteln mit ausgezeichneter antibakterieller bzw. antimykotischer Wirkunc. Die Benzimidazole können z. B. in Seifen eingearbeitet, mit seifenfreien, wasch- bzw. oberflächen aktiven Stoffen oder mit Gemischen aus Seifen und seifenfreien waschaktiven Stoffen kombiniert werden, wobei in diesen Kombinationen ihre antimikrobielle Wirksamkeit in vollem Umfang erhalten bleibt.
Reinigungsmittel, welche eine Verbindung der For- niel <B>(1)</B> enthalten, können in Industrie und Haushalt eingesetzt werden, ebenso im Lebensmittelgewerbe, z. B. Molkereien, Brauereien, Schlachthöfen.
Die Wirkung kann auch in konservierenden und desinfizierenden Ausrüstungen von Kunststoffen ausge nützt werden. Bei Verwendung von Weichmachern ist es vorteilhaft, die Benzimidazolverbindungen dem Kunst stoff im Weichmacher gelöst bzw. dispergiert zuzusetzen. Zweckmässig ist für eine möglichst gleichmässige Ver teilung im Kunststoff Sorge zu tragen. Die Kunststoffe mit antimikrobiellen Eigenschaften können für<B>Ge-</B> brauchsgegenstände aller Art, bei denen eine Wirk samkeit gegen verschiedenste Keime, wie z. B. Bakterien und Pilze, erwünscht ist, Verwendung finden, so z. B. in Fussmatten, Badezimmervorhängen, Sitzgelegenhei ten, Trittrosten in Schwimmbädern, Wandbespannungen.
Durch Einverleibung in Wachs- und Bohnermassen er hält man Fussboden- und Möbelpflegemittel mit desin fizierender Wirkung.
Die Anwendungsformen können den üblichen For- niulierunuen von Schädlingsbekämpfungsmitteln ent sprechen, beispielsweise können Mittel, die eine Ver- binduno, der Formel<B>(1)</B> enthalten, gegebenenfalls auch noch Zusätze wie Trägerstoffe, Lösungsmittel, Ver dünnungsmittel, Dispergier-, Netz- oder Haftmittel usw, sowie andere Schädlingsbekämpfungsmittel enthalten. Schliesslich können in solchen Mitteln zur Bekämpfung schädlicher Mik-roorganismen auch die beiden Verbin dungen der Formeln (2) und<B>(3)</B> gleichzeitig vorhanden sein.
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile und die Prozente Gewichts prozente, sofern nichts anderes angegeben ist.
<I>Herstellungsvorschrift</I> Eine Mischung von 41,4 Teilen 2-Hydroxy-3,5-di- chlorbenzol-l-carbonsäure, <B>28,5</B> Teilen 4-Chlor-1,2- diaminobenzol und 200 Teilen Polyphosphorsäure wird in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren auf<B>195</B> bis 2001'<B>C</B> erhitzt und während<B>3</B> Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird her nach auf 4000 Teile Eiswasser gegossen. Der entstan dene Niederschlag wird abgetrennt, in Wasser aufgerührt und die Suspension mit Ammoniak auf einen pH-Wert von etwa<B>8</B> gestellt. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen liegen ungefähr<B>60</B> Teile der Verbindung der Formel (2) vor.
Durch Umkristallisation aus Aceton-Acetonitril- Gemisch erhält man ungefähr 42 Teile der reinen Ver bindung vom Schmelzpunkt<B>303</B> bis 3043<B>C.</B>
In gleicher Weise lässt sich auch die Verbindung der Formel<B>(3)</B> herstellen, deren Schmelzpunkt<B>279</B> bis <B>280' C</B> beträgt. <I>Bestimmung der minimalen</I> HemmkonZentration (MIC) <I>gegen Bakterien und Pilze</I> Methode<B>A:</B> Verdünnungstest Eine<B>1 %</B> ige und eine<B>0,3 %</B> i,(YC Lösung der Wirk stoffe in Dimethylsulfoxyd wird in Röhrchen mit sterifer Brain Heart Infusion Broth gegeben und mit den Lö sungen Verdünnungsreihen in Zehnersprüngen angesetzt.
Durch Kombination der beiden Reihen erhält man fol gende kontinuierliche Verdünnungsreihe:<B>1000, 300,</B> <B>100, 30, 10, 3</B> ppm usw.
Die Lösungen werden mit Staphylococcus aurcus beimpft. Anschliessend wird während 48 Stunden bei 37#' <B>C</B> (Bakteriostase) bebrütet.
Nach der genannten Zeit ergeben sich die mini malen Hemmwerte (ppm).
Methode B: Gradientenplattentest x ppm der Wirkstoffe werden in einer geeigneten Formulierung dem noch flüssigen Brain Heart Infusion Agar (BHIA) zugegeben. Diese flüssige Mischung wird auf eine Grundaaarnährschicht (BHIA) ohne Wirkstoff, die vorher zum Erstarren schräg gestellt wurde, gegossen und erstarren gelassen.
Zur Beimpfung werden die zu prüfenden Keime mittels Pasteurpipette senkrecht zum Gradienten linien- förmig aufgetragen.
Nach 24stündiger Bebrütung bei 371: <B>C</B> wird die Länge der auf dem Impfstrich gewachsenen Keime gemessen und in ppm Wirkstoff ausgedrückt. Nach diesen Prüfmethoden wurden folgende Ergebnisse er zielt:
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Testorganismus <SEP> Minimale <SEP> Hemmkonzentration <SEP> <B>(MIC)</B> <SEP> in <SEP> ppm
<tb> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (2) <SEP> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> <B>(3)</B>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> <B>(A) <SEP> 0,01 <SEP> (A) <SEP> 1</B>
<tb> Streptococcus <SEP> mitis <SEP> (B) <SEP> <B>1,5</B> <SEP> (B) <SEP> <B>10</B>
<tb> Trichophyton <SEP> interdigitale <SEP> (B) <SEP> <B>2,3</B> <SEP> (B) <SEP> <B>10</B>
<tb> Trichophyton <SEP> mentagrophytes <SEP> <B>(13) <SEP> 1,0</B> <SEP> (B) <SEP> <B>10</B>
<tb> Paccilomyces <SEP> varioti <SEP> (B) <SEP> <B>18 <SEP> -</B>
<tb> <B>(A)</B> <SEP> bzw. <SEP> (B) <SEP> bedeutet <SEP> Bestimmung <SEP> nach <SEP> Methode <SEP> <B>A</B> <SEP> bzw. <SEP> B.
<I>Beispiel</I> Zur Herstellung einer antibakteriellen Stückseife werden 1,2<B>g</B> der Verbindung der Formel (2) folgender Mischung zugesetzt: 120<B>g</B> Grundscife in Schuppenform 0,12<B>g</B> Dinatriumsalz der Äthylendiamintetra- essigsäure [Dihydrat] <B>0</B> 0,24<B>g</B> Titandioxyd <B>6 g</B> Äthylenglykol Die durch Walzen erhaltenen Seifenspäne werden mit einem Schnellrührer pulverisiert und anschliessend zu Seifenstücken gepresst.
Mit der antimikrobiellen Seife stellt man eine 5/'r"ige und eine 1,571r"ige Lösung in sterilem Leitungs wasser her, Je<B>1</B> ml dieser Lösungen wird zu 4 ml steriler Brain Heart Infusion Broth gegeben.
Durch fortlaufen des Verdünnen auf das jeweils Zehnfache werden zwei Reihen erhalten, die durch Kombination folgende kon tinuierliche Verdünnungsreihe ergeben:<B>100, 30, 10, 3,</B> <B>1</B> ppm Wirksubstanz, Die Lösungen werden mit Kulturen von Staphylo- coccus aureus beimpft und 24 Stunden bei<B>37' C</B> bebr-ütet. Nach dieser Zeit wird mit der Pipette den Lösungen<B>0,05</B> ml entnommen und über Brain Heart Infusion Schräg-Agar laufen gelassen.
Lösungen (Bak- teriostase) sowie Agar-Röhrchen (Bakterizide) werden dann weitere 24 Stunden bei<B>37</B> -' <B>C</B> bebrütet.
Bei den Lösungen und den Schrägagarröhrchen wird nun die minimale Hemm- bzw. Abtötungskon- zentration (ppm) bestimmt: Bei einer solchen Bestim mung wurden folgende Werte erhalten:
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Wirkung <SEP> gegenüber
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> Bakteriostase <SEP> (48 <SEP> Stunden) <SEP> <B>25## <SEP> 0,1 <SEP> ppm</B>
<tb> Bakteriostase <SEP> (24 <SEP> Stunden) <SEP> <B>255# <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> ppm</B>
Use of benzimidazole compounds for combating harmful microorganisms outside the textile industry The invention relates to the use of benzimidazole compounds of the formula
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where X denotes a chlorine atom or a methyl group, for combating harmful microorganisms outside the textile industry.
These compounds, the 2- (2'-hydroxy-3 ', 5'-dichlorodhenvl) -5-chlorobenzimidazole of the formula
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and 2- (2'-hydroxy-3 ', 5'-dichlorophenyl) -5-diethylbenzimidazole of the formula
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can be prepared by methods known per se who the. z.
B. in such a way that 4-chloro- or 4-methyl-1,2-diaminobenzene with 2-hydroxy-3,5-dichloro-l-benzoic acid or a reactive derivative of this acid with direct formation of the imidazole ring or with an intermediate Formation of the corresponding mono- (hydroxydichlorobenzoyl) -diaminoclilor- or -methylbenzene implemented.
If the two required starting products are heated in an approximately equivalent quantity ratio in polyphosphoric acid for some time to about 200 ° C., the benzimidazole compounds are readily obtained, which are easily separated from the reaction mixture and, if desired, by recrystallization can be cleaned.
The compounds of the formula <B> (1) </B> and in particular of the formula (2) can be used to combat harmful micro-organisms, and with these benzimidazoles, agents for combating can be used. B> harmful microorganisms are produced and used in the usual, known manner. What is particularly valuable about the compounds of the formula <B> (1) </B> is the broad spectrum of antibacterial activity, which extends to both gram-positive and gram-negative bacteria.
In terms of application technology, the odorlessness of the benzimidazole compounds is of particular value. Use is possible on a very broad basis, in particular for protecting organic substrates outside the textile industry against attack by destructive and pathogenic substances (also phytopathogenic) microorganisms. The new benzimidazoles are therefore suitable both as preservatives and as disinfectants for technical products of all kinds outside of the textile industry, in crop protection, in agriculture, in cosmetics.
Among the technical products that can be preserved with the help of benzimidazole compounds, the following are examples: glues, binders, paints, color or printing pastes and similar preparations based on organic and inorganic dyes or pigments, too those which contain <B> C </B> casein or other organic compounds as admixtures. Wall and ceiling coatings, e.g. B. those that contain a protein-containing dye binder are protected against attack by pests by adding the new compounds.
It can also be used to protect wood.
The two benzimidazoles can also be used as preservatives in the pulp and paper industry, u. a. to prevent the known slime formation caused by microorganisms in the apparatus used for paper production.
Furthermore, by combining the compounds of the formula <B> (1) </B> with detergent or surface-active substances, detergents and cleaning agents with excellent antibacterial or antimycotic effects are obtained. The benzimidazoles can, for. B. incorporated into soaps, combined with soap-free, detergent or surface-active substances or with mixtures of soaps and soap-free detergent substances, with their antimicrobial effectiveness being fully retained in these combinations.
Cleaning agents which contain a compound of the formula <B> (1) </B> can be used in industry and household, as well as in the food industry, e.g. B. dairies, breweries, slaughterhouses.
The effect can also be used in preserving and disinfecting finishes for plastics. When using plasticizers, it is advantageous to add the benzimidazole compounds dissolved or dispersed to the plastic in the plasticizer. It is advisable to ensure that it is distributed as evenly as possible in the plastic. The plastics with antimicrobial properties can be used for all kinds of articles of daily use that are effective against a wide variety of germs, such as B. bacteria and fungi, is desired to find use such. B. in floor mats, bathroom curtains, seating, step gratings in swimming pools, wall coverings.
By incorporating it in wax and polishing compounds, you can obtain floor and furniture care products with a disinfectant effect.
The use forms can correspond to the customary formulations of pesticides, for example agents which contain a compound of the formula (1), optionally also additives such as carriers, solvents, diluents, dispersants -, wetting or adhesive agents, etc., as well as other pesticides. Finally, the two compounds of the formulas (2) and <B> (3) </B> can also be present at the same time in such agents for combating harmful microorganisms.
The parts given in the following examples are parts by weight and the percentages are percentages by weight, unless otherwise stated.
<I> Manufacturing instructions </I> A mixture of 41.4 parts of 2-hydroxy-3,5-dichlorobenzene-1-carboxylic acid, <B> 28.5 </B> parts of 4-chloro-1,2- Diaminobenzene and 200 parts of polyphosphoric acid are heated to <B> 195 </B> to 2001 '<B> C </B> in a nitrogen atmosphere with stirring and kept at this temperature for <B> 3 </B> hours. The reaction mixture is poured onto 4000 parts of ice water. The resulting precipitate is separated off, stirred up in water and the suspension is adjusted to a pH of about 8 using ammonia. After filtering off and drying, approximately 60 parts of the compound of the formula (2) are present.
Recrystallization from an acetone-acetonitrile mixture gives about 42 parts of the pure compound with a melting point of <B> 303 </B> to 3043 <B> C. </B>
The compound of the formula <B> (3) </B>, the melting point of which is <B> 279 </B> to <B> 280 ° C </B>, can also be prepared in the same way. <I> Determination of the minimum </I> inhibitory concentration (MIC) <I> against bacteria and fungi </I> Method <B> A: </B> Dilution test One <B> 1% </B> and one < B> 0.3% </B> i, (YC solution of the active ingredients in dimethyl sulfoxide is placed in tubes with sterile Brain Heart Infusion Broth and dilution series are made up in increments of ten with the solutions.
By combining the two series, the following continuous dilution series is obtained: <B> 1000, 300, </B> <B> 100, 30, 10, 3 </B> ppm etc.
The solutions are inoculated with Staphylococcus aurcus. It is then incubated for 48 hours at 37 ° C (bacteriostasis).
After the specified time, the minimal inhibition values (ppm) are obtained.
Method B: Gradient plate test x ppm of the active ingredients are added in a suitable formulation to the still liquid Brain Heart Infusion Agar (BHIA). This liquid mixture is poured onto a basic hair nutrient layer (BHIA) without active ingredient, which has previously been tilted to solidify, and allowed to solidify.
For inoculation, the germs to be tested are applied in a line perpendicular to the gradient using a Pasteur pipette.
After incubation for 24 hours at 371: C, the length of the germs grown on the inoculation line is measured and expressed in ppm of active ingredient. The following results were obtained according to these test methods:
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Test organism <SEP> Minimum <SEP> inhibiting concentration <SEP> <B> (MIC) </B> <SEP> in <SEP> ppm
<tb> Compound <SEP> of the <SEP> formula <SEP> (2) <SEP> Compound <SEP> of the <SEP> formula <SEP> <B> (3) </B>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> <B> (A) <SEP> 0.01 <SEP> (A) <SEP> 1 </B>
<tb> Streptococcus <SEP> mitis <SEP> (B) <SEP> <B> 1,5 </B> <SEP> (B) <SEP> <B> 10 </B>
<tb> Trichophyton <SEP> interdigitale <SEP> (B) <SEP> <B> 2,3 </B> <SEP> (B) <SEP> <B> 10 </B>
<tb> Trichophyton <SEP> mentagrophytes <SEP> <B> (13) <SEP> 1,0 </B> <SEP> (B) <SEP> <B> 10 </B>
<tb> Paccilomyces <SEP> varioti <SEP> (B) <SEP> <B> 18 <SEP> - </B>
<tb> <B> (A) </B> <SEP> or <SEP> (B) <SEP> means <SEP> determination <SEP> according to <SEP> method <SEP> <B> A </ B > <SEP> or <SEP> B.
<I> Example </I> To produce an antibacterial bar soap, 1.2 g of the compound of formula (2) are added to the following mixture: 120 g of basic soap in flake form 0, 12 <B> g </B> disodium salt of ethylenediaminetetra- acetic acid [dihydrate] <B> 0 </B> 0.24 <B> g </B> titanium dioxide <B> 6 g </B> ethylene glycol Die by rolling The soap chips obtained are pulverized with a high-speed stirrer and then pressed into soap bars.
The antimicrobial soap is used to prepare a 5 ½ and a 1.571 ½ solution in sterile tap water. 1 ml of each of these solutions is added to 4 ml of sterile Brain Heart Infusion Broth.
By continuing the dilution to tenfold in each case, two series are obtained which, when combined, result in the following continuous dilution series: 100, 30, 10, 3, 1 ppm active substance, the solutions are inoculated with cultures of Staphylococcus aureus and incubated for 24 hours at <B> 37 'C </B>. After this time, <B> 0.05 </B> ml is removed from the solutions with the pipette and run over Brain Heart Infusion oblique agar.
Solutions (bacteriostasis) and agar tubes (bactericides) are then incubated for a further 24 hours at <B> 37 </B> - '<B> C </B>.
The minimum inhibitory or killing concentration (ppm) is now determined for the solutions and the agar slants: The following values were obtained with such a determination:
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Effect on <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> Bacteriostasis <SEP> (48 <SEP> hours) <SEP> <B> 25 ## <SEP> 0.1 <SEP> ppm </B>
<tb> Bacteriostasis <SEP> (24 <SEP> hours) <SEP> <B> 255 # <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> ppm </B>