Verfahren zur Herstellung von Piperidin-derivaten und deren Salzen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen Piperidin-Deri- vaten der Formel
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worin R1 den Phenyl- oder den Cyclohexylrest und R2 eine niedere Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoff atomen bedeutet und deren Salze.
Man stellt diese Verbindungen her, indem man Verbindungen der Formel
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mit Wasserstoff behandelt und gegebenenfalls die er haltenen Verbindungen durch Behandlung mit anorga nischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.
Die Verfahrensprodukte werden nach dem erfin- dungsgemässen Verfahren dadurch erhalten, dass Ver bindungen der allgemeinen Formel II mit Wasserstoff behandelt werden. Die Herstellung der als Ausgangs stoffe verwendeten ungesättigten Verbindungen der all gemeinen Formel Il kann beispielsweise durch Dehy- dratisierung von 1-[1',1'-Diphenyl-1'-hydroxy- propyl-(3,)]-4-phenyl-(bzw. cyclohexyl)-4-carbalkoxy-piperidin erfolgen. Diesen Hydroxyverbindungen können wie derum beispielsweise durch Umsetzung von 4-Carbalkoxy-4-phenyl-(bzw.
Cyclohexyl)-piperidino-propionsäureestern mit metallorganischen Verbindungen wie Phenyl- magnesium-halogeniden oder Phenyllithium erhalten werden. Die Umsetzung entspricht grundsätzlich der in 735 beschriebenen der deutschen Patentschrift Herstellung von 1,1-Diphenyl-l-hydroxy-propan-deri- vaten. Die Wasserabspaltung aus diesen Hydroxyver- bindungen kann mit Hilfe üblicher Dehydratisierungs p-Toluolsulfo- mittel, beispielsweise säure, Phosphorpentoxyd oder Essigsäureanhydrid durchgeführt werden.
Die Hydrierung der Doppelbindung in Verbindun gen der allgemeinen Formel II wird durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Metallen der B. Gruppe des periodischen Systems durchgeführt. Insbesondere eignen sich hiefür Platin- und Palladiumkatalysatoren oder Raney-Nickel bzw. -Kobalt. Die Hydrierung wird in den für Hydrierungen üblichen Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen, wässrigen Alkoholen usw. durch geführt. Sie erfolgt im allgemeinen im Druckgefäss bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 50 und 200 . Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator abfil- triert und das Lösungsmittel verdampft.
Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder orga nischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden.
Als anorganische Säure kommen beispiels weise in Betracht: Halögenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfon- säure. Als organische Säure seien beispielsweise ge nannt: Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykol- säure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Wein säure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetur- säure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetra essigsäure.
Die Verfahrenserzeugnisse, die sehr gute therapeu tische Eigenschaften besitzen, können als solche oder in Form entsprechender Salze, eventuell auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsform vor zugsweise Tabletten oder Drag6es in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tra gabt und Magnesiumstearat, verarbeitet werden kön nen.
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<I>Tabelle</I>
<tb> Toxizität <SEP> Analgesie <SEP> (Brennstrahlmethode <SEP> an <SEP> der <SEP> Maus)
<tb> Substanz <SEP> Minimal <SEP> letale <SEP> Dosis <SEP> Verlängerung <SEP> der <SEP> Schmerz-Reaktionszeit <SEP> Wirkungs- <SEP> Dauer <SEP> des <SEP> anal Dosis <SEP> bei <SEP> der <SEP> oral <SEP> in <SEP> Sekunden. <SEP> Zeit <SEP> nach <SEP> Applikation <SEP> maximun <SEP> get. <SEP> Effekts
<tb> Maus, <SEP> bei <SEP> oraler <SEP> mg/kg <SEP> normal <SEP> 30 <SEP> Min. <SEP> 60 <SEP> Min. <SEP> 240 <SEP> Min. <SEP> 360 <SEP> Min.
<tb> Applikation
<tb> 1-Methoxy-4 carbäthaxy- <SEP> 200 <SEP> mg/kg <SEP> 50 <SEP> 5,7 <SEP> 9,8 <SEP> 9,1 <SEP> 6,3 <SEP> - <SEP> nach <SEP> 1/4- <SEP> kürzer <SEP> als
<tb> 4-phenyl- <SEP> 1/2 <SEP> Std.
<SEP> 2 <SEP> Std.
<tb> piperidin
<tb> I <SEP> 2000 <SEP> mg/kg <SEP> 50 <SEP> 6,1 <SEP> 10,9 <SEP> 13,5 <SEP> 13,6 <SEP> 13,2 <SEP> ab <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> länger <SEP> als
<tb> 6 <SEP> Std.
<tb> II <SEP> 800 <SEP> mg/kg <SEP> 100 <SEP> 5,7 <SEP> 8,7 <SEP> 10,2 <SEP> 10,0 <SEP> 10,0 <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> länger <SEP> als
<tb> 6 <SEP> Std. Die in der Tabelle aufgeführten Werte für die akute Toxizität sind von 10 Mäusen pro dosi abgelei tet, wobei je Präparat 4 bis 5 Dosisfolgen verabreicht wurden. Es ist zweckmässig, die minimal letale Dosis zur Toxizitätsangabe zu verwenden, da eine LD5O nicht exakt ermittelt werden kann.
Die Analgesiewerte sind aus Versuchen mit 20-4.0 Mäusen ermittelt.
Die Verfahrensprodukte sind in die Klasse der morphinähnlich wirkenden Substanzen einzuordnen. Sie zeichnen sich nach oraler Applikation an der Maus durch stärkere analgetische Effekte aus, als dies für 1-Methyl-4-carbäthoxy-4-phenyl- piperidin _ der Fall ist. Das günstigste Verhältnis von effektiver zu toxischer Dosis hat Verbindung I, die mit dem Quo tienten 1/40 stärker wirkt als 1-Methyl-4-carbäthoxy-4-phenyl- piperidin mit 1/4. Aehnliches gilt für II mit einem Quotienten von 1/8.
Eine Dosiserhöhung führt im Tierversuch zu völliger Empfindungslosigkeit gegenüber dem Wärme reiz.
Als hervorstechende Eigenschaft der Verfahrens produkte im Vergleich zu Dolantin ist die lange Wir kungsdauer im Tierversuch hervorzuheben. Die Verfahrensprodukte stellen wertvolle Arznei- mittel dar und zeichnen sich insbesondere durch sehr gute analgetische Wirkung bei - im Vergleich zu ande ren Analgetika - relativ geringer Toxizität aus.
Sie wurden beispielsweise mit dem bekannten Analgetikum 1-Methyl-4-carbäthoxy-4-phenyl- piperidin verglichen. Die Ergebnisse der Vergleichsversuche wer den in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt. In der Tabelle entspricht die Bezeichnung der Verfahrens produkte mit I, II den Verbindungen Wie folgt:
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I <SEP> = <SEP> 1-[1',1'-Diphenylpropyl-(3')]-4-phenyl-4 carbäthoxypigeridin
<tb> II <SEP> = <SEP> 1-[1',1'-Diphenyl-propyi-(3')]-4-cyclohexyl
<tb> 4-carbäthoxypiperidin Beispiel 9 g 1-[1',1'-Diphenyl-propen-(1)-yl (3')]-4.-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin- glykolat vom Schmp. 147 (hergestellt durch Umsetzung von 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin mit 3,3-Diphenyl- allylbromid in Düsopropyläther) werden in Methanol in Gegenwart von Palladiummohr bei 50-55 hydriert.
Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abgesaugt und die Lösung einge dampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristalli- siert. Man erhält 5,8 g 1-[1',1'-Diphenylpropyl-(3')]- 4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin glykolat vom Schmp. 123-124 .
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Piperidin-derivaten der Formel
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worin RI den Phenyl- oder den Cyclohexylrest und Rt eine niedere Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoff- atomen bedeutet und von deren Salzen, dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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mit Wasserstoff behandelt.
UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säu ren in ihre Salze überführt.
Process for the preparation of piperidine derivatives and their salts The subject matter of the invention is a process for the preparation of analgesic piperidine derivatives of the formula
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where R1 denotes the phenyl or cyclohexyl radical and R2 denotes a lower alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms and their salts.
These compounds are prepared by using compounds of the formula
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Treated with hydrogen and, if necessary, the compounds obtained are converted into their salts by treatment with inorganic or organic acids.
The process products are obtained by the process according to the invention in that compounds of the general formula II are treated with hydrogen. The unsaturated compounds of the general formula II used as starting materials can be prepared, for example, by dehydration of 1- [1 ', 1'-diphenyl-1'-hydroxypropyl- (3,)] -4-phenyl- ( or cyclohexyl) -4-carbalkoxypiperidine. These hydroxy compounds can in turn, for example, by reacting 4-carbalkoxy-4-phenyl- (or.
Cyclohexyl) piperidino propionic acid esters with organometallic compounds such as phenyl magnesium halides or phenyllithium can be obtained. The conversion corresponds in principle to the preparation of 1,1-diphenyl-1-hydroxy-propane derivatives described in 735 in the German patent specification. The elimination of water from these hydroxy compounds can be carried out with the aid of customary dehydrating p-toluene sulfo agents, for example acid, phosphorus pentoxide or acetic anhydride.
The hydrogenation of the double bond in compounds of the general formula II is carried out by catalytic hydrogenation in the presence of metals from group B. of the periodic table. Platinum and palladium catalysts or Raney nickel or cobalt are particularly suitable for this purpose. The hydrogenation is carried out in the solvents customary for hydrogenation, such as lower alcohols, aqueous alcohols, etc. It is generally carried out in a pressure vessel at elevated temperatures, preferably between 50 and 200. For work-up, the catalyst is filtered off and the solvent is evaporated.
The products of the process can be converted into corresponding salts as basic compounds with the aid of inorganic or organic acids.
Examples of inorganic acids that can be considered are: hydrogen halide acids, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and also sulfuric acid, phosphoric acid and amidosulfonic acid. Examples of organic acids are: acetic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, benzoic acid, salicylic acid, citric acid, aceturic acid, oxyethanesulphonic acid and ethylenediaminetetraacetic acid.
The process products, which have very good therapeutic properties, can be administered parenterally or orally as such or in the form of corresponding salts, possibly also as a mixture with conventional pharmaceutical carriers. In the case of oral administration, tablets or dragons can be used as the dosage form, to which the process products can be processed as active ingredients with the usual carrier substances such as lactose, starch, sugar and magnesium stearate.
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<I> table </I>
<tb> Toxicity <SEP> Analgesia <SEP> (Burning beam method <SEP> on <SEP> of the <SEP> mouse)
<tb> Substance <SEP> Minimal <SEP> lethal <SEP> dose <SEP> Extension <SEP> of the <SEP> pain response time <SEP> Effective <SEP> duration <SEP> of the <SEP> anal dose <SEP > with <SEP> the <SEP> oral <SEP> in <SEP> seconds. <SEP> Time <SEP> after <SEP> application <SEP> maximun <SEP> get. <SEP> effect
<tb> mouse, <SEP> with <SEP> oral <SEP> mg / kg <SEP> normal <SEP> 30 <SEP> min. <SEP> 60 <SEP> min. <SEP> 240 <SEP> min. <SEP> 360 <SEP> min.
<tb> application
<tb> 1-methoxy-4 carbäthaxy- <SEP> 200 <SEP> mg / kg <SEP> 50 <SEP> 5.7 <SEP> 9.8 <SEP> 9.1 <SEP> 6.3 <SEP > - <SEP> after <SEP> 1 / 4- <SEP> shorter <SEP> than
<tb> 4-phenyl- <SEP> 1/2 <SEP> std.
<SEP> 2 <SEP> hours
<tb> piperidine
<tb> I <SEP> 2000 <SEP> mg / kg <SEP> 50 <SEP> 6.1 <SEP> 10.9 <SEP> 13.5 <SEP> 13.6 <SEP> 13.2 <SEP > from <SEP> 1 <SEP> hour <SEP> longer <SEP> than
<tb> 6 <SEP> hours
<tb> II <SEP> 800 <SEP> mg / kg <SEP> 100 <SEP> 5.7 <SEP> 8.7 <SEP> 10.2 <SEP> 10.0 <SEP> 10.0 <SEP > after <SEP> 1 <SEP> hours <SEP> longer <SEP> than
<tb> 6 <SEP> hours. The acute toxicity values listed in the table are derived from 10 mice per dose, with 4 to 5 dose sequences being administered per preparation. It is advisable to use the minimum lethal dose for the toxicity information, since an LD50 cannot be determined exactly.
The analgesia values are determined from experiments with 20-4.0 mice.
The products of the process are to be classified in the class of substances with a morphine-like effect. After oral administration to the mouse, they are distinguished by stronger analgesic effects than is the case for 1-methyl-4-carbethoxy-4-phenylpiperidine. The best ratio of effective to toxic dose has compound I, which has a 1/40 quotient more powerful than 1-methyl-4-carbethoxy-4-phenylpiperidine with 1/4. The same applies to II with a quotient of 1/8.
In animal experiments, increasing the dose leads to complete insensitivity to the heat stimulus.
One of the most striking properties of the process products compared to Dolantin is the long duration of action in animal experiments. The products of the process represent valuable medicaments and are characterized in particular by a very good analgesic effect with - compared to other analgesics - relatively low toxicity.
For example, they were compared with the well-known analgesic 1-methyl-4-carbethoxy-4-phenyl-piperidine. The results of the comparative tests are compiled in the table below. In the table, the designation of the process products with I, II corresponds to the compounds as follows:
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I <SEP> = <SEP> 1- [1 ', 1'-diphenylpropyl- (3')] - 4-phenyl-4-carbethoxypigeridine
<tb> II <SEP> = <SEP> 1- [1 ', 1'-diphenyl-propyi- (3')] - 4-cyclohexyl
<tb> 4-carbethoxypiperidine Example 9 g 1- [1 ', 1'-diphenyl-propen (1) -yl (3')] - 4.-phenyl-4-carbethoxypiperidine glycolate of melting point 147 ( produced by reacting 4-phenyl-4-carbethoxypiperidine with 3,3-diphenyl allyl bromide in diisopropyl ether) are hydrogenated in methanol in the presence of palladium black at 50-55.
After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is suctioned off and the solution is evaporated. The residue is recrystallized from ethanol. 5.8 g of 1- [1 ', 1'-diphenylpropyl- (3')] - 4-phenyl-4-carbethoxypiperidine glycolate with a melting point of 123-124 are obtained.
PATENT CLAIM Process for the preparation of piperidine derivatives of the formula
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wherein RI denotes the phenyl or the cyclohexyl radical and Rt denotes a lower alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms and their salts, characterized in that compounds of the formula
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treated with hydrogen.
SUBSTITUTE SHEET Process according to patent claim, characterized in that the compounds obtained are converted into their salts by treatment with inorganic or organic acids.