Verfahren zur Herstellung von Semicarbaziden
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylsemicarbaziden der Formel :
EMI1.1
worin A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 4 C-Atomen bedeutet und die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl darstellen, sowie von Säure-Additionssalzen davon.
Die genannten Verbindungen sind pharmakologisch aktive Stoffe, welche als Wirkstoffe in Arzneimitteln in Betracht kommen. Sie zeigen insbesondere eine starke antikonvulsive Wirkung und eignen sich daher als Anti epilektika. Einzelne Verbindungen zeigen zudem die Eigenschaften zentraler Muskelrelaxantien.
In der nachfolgenden Tabelle I wird die antikonvul sive Wirkung einiger erfindungsgemäss erhältlicher Phenylalkylsemicarbazide mit derjenigen eines als bestwirk sam bekannten Antikonvulsivums anhand der Ergebnis se von zwei spezifischen pharmakologischen Testen [Methoden von Swinyard, Brown und Goodman; J. Pharmacol. 106, 319 (1952)] verglichen. Im Test betr. den maximalen Elektroschock wird diejenige Dosis (En 50) an erfindungsgemässem oder vorbekanntem Produkt ermittelt, bei welcher 50% der Versuchstiere (Ratten) vor dem Streckkrampf der hinteren Extremitäten geschützt sind.
Im Test betr. die Elektrokrampfschwelle wird bei Ratten zunächst die Stromstärke ermittelt, bei welcher ein minimaler Elektrokrampf (Gesichtsklonus) auftritt. Die Tiere werden hierauf nach Vorbehandlung mit erfindungs- gemässem oder vorbekanntem Produkt mit einer um 200/, höheren Stromstärke geschockt, wobei diejenige Dosis (ED 50) ermittelt wird, bei welcher 50% der Tiere vor dem Gesichtsklonus geschützt sind. Als Mass für die Neurotoxizität wird in der Tabelle diejenige Dosis (ED 50) angegeben, bei welcher bei 50% der Ratten erste neurologische Ausfallserscheinungen (Taumeln) auftreten. Als Mass für die akute Toxizität wird ferner die orale LD 50 an der Maus angegeben.
TABELLE I
Maximaler Elektrokrampf-Neurologische Aus- Toxizität
Elektroschock schwelle fallserscheinungen LD 50 Wirkstoff ED 50 ED 50 ED 50 mg/kg p. o. mg/kg p. o. mg/kg p. o. mg/kg p. o.
(Ratte) (Ratte) (Ratte) (Maus) a) vorbekanntes Produkt
Phenytoin (5, 5-Diphenylhydantoin) 11 keine Wirkung 45, 0 300 b) erfindungsgemässerhältlicheProdukte mit200 Phenyläthylsemicarbazid 16 50 keine Wirkung 900 1-Y-(2-Chlorphenyl) propylsemicarbazid 22 33 > 200 670 1-Y-(4-Chlorphenyl) propylsemicarbazid 22 42 330 420 1-p-(2-Chlorphenyläthylsemicarbazid 12 32 175 680 1-p-(2-Fluorphenyl) äthylsemicarbazid 10 600
1-ss-(3-Chlorphenyl)äthylsemicarbazid 12 780
1-ss-(2,6-Dichlorphenyl)äthylsemicarbazid 18 15 185 360
1-ss-(2,6-Dimethylphenyl)äthylsemicarbazid 20 19 > 1000
Aus der Tabelle geht hervor, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im Test betr.
den maximalen Elektroschock der Vergleichssubstanz ebenbürtig oder unterlegen sind, dass sie aber im Test betr. die Elektrokrampfschwelle stark wirksam sind, wäh- renddem die Vergleichssubstanz unwirksam ist. Zudem sind die therapeutischen Breiten der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen sowohl mit Bezug auf den ma- ximalen Elektroschock als auch die Elektrokrampf schwelle wesentlich hocher als diejenige der Vergleichssubstanz.
Die gewünschten Verbindungen (I) werden erhalten durch Hydrieren von Semicarbazonen der Formel :
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worin R1 und R2 die genannte Bedeutung haben und A' eine der Alkylengruppe A entsprechende Alkylylidenoder Alkenylylidengruppe darstellt. Die Hydrierung erfolgt zweckmässig durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxyd, oder durch Behandeln mit komplexen Hydriden, insbesondere Natriumborhydrid. Die Reduktion mit Natriumborhydrid erfolgt vorzugsweise in Diemthylenglykoldimethyläther in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumehlorid.
Zur Herstellung der Säure-Additionssalze können erhaltene Basen gemäss Formel I nachträglich mit geigneten anorganischen oder organischen Säuren, wie Salz säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpeter säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Kohlensäure, Oxalsäu- re, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen, behandelt werden. Durch Hydrieren der Verbindung (II) in Gegenwart einer geeigneten Saure kann man auch di- rekt zu den Säure-Additionssalzen der Verbindungen entsprechend Formel I gelangen.
Beispiel 1
Eine Suspension von 52 g (0, 211 Mol) 2, 6-Dichlorphenylacetaldehydsemicarbazon (Smp. : 215 C) in 620 ml absolutem Athanol und 80 ml 24% iger äthanolischer Salzsäure wird unter Wasserstoffatmosphäre mit 1, 5 g Adams-Katalysator geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch filtriert, und der Rückstand wird in einem Uberschuss von Natriumbicarbonat-Lösung suspendiert. Die Suspension wird für eine Stunde erwärmt und hierauf abfiltriert. Der Rückstand wird in 600 ml absolutem Alkohol aufgenommen, und die Lösung wird zur Abtrennung des Katalysators filtriert.
Aus dem Filtrat kristallisieren 39, 4 g (750/0 der Theorie) 1-g-(2, 6-Dichlorphenyl)-äthylsemicarb- azid in Form von weissen Platten vom Schmelzpunkt 185 C.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 2, 6-Dichlorphenylacetaldehyd-semicarbazon erhält man durch Umsetzen von 2, 6-Dichlorphenylacetaldehyd (Sdp. : 104-108 C/2 mm Hg) mit Semicarbazid. Der 2, 6 Dichlorphenylacetaldehyd wird durch Reduktion von 2. 6-Dichlorphenylacetonitril mit Raney-Nickel-Legierung und wässriger Ameisensäure erhalten.
Beispiel 2
Eine Suspension von 17 g (0, 083 Mol) 2, 6-Dimethylphenylacetaldehyd-semicarbazon (Smp. 204-207 C) in 500 ml absolutem Athanol und 17 ml 18% iger äthanoli- scher Salzsäure wird in Gegenwart von 0, 5 g Adams Katalysator bei 45 C mit Wasserstoff hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird zur LÏsung der ausgefallenen organischen Substanz etwas Wasser zugegeben, worauf man das Reaktionsgemisch zur Abtrennung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird mit Diisopropyläther verdünnt und abgekühlt, wobei Büschel von weissen Nadeln anfallen.
Das Kristallisat wird aus wässrigem Isopropanol/Diisopropyläther umkristallisiert, wobei man 11, 6 g (57% der Theorie) 1-ss-(2,6-Dimethylphenyl)äthylsemicarbazid Hydrochlorid in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 211-212 C (Zers.) erhält.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 2, 6-Dimethylphenylacetaldehyd-semicarbazon erhalt man durch Umsetzen von 2, 6-Dimethylphenylacetaldehyd (Sdp. : 84-92 C/2, 5 mm Hg) mit Semicarbazid. Der 2, 6 Dimethylphenylacetaldehyd wird durci Oxydation des entsprechenden Alkohols mit Natriumdichromat erhalten.
Beispiel 3
15 g (0, 071 Mol) 4-Chlorphenylacetaldehyd-semicarb- azon (Smp. : 193-195 C) werden zu einer Lösung von 1, 68 g (0, 0445 Mol) Natriumborhydrid in 70 ml Dimethylenglykoldimethyläther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird sorgfältig mit einer Lösung von 1, 97 g (0, 0148 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 10 ml Dimethylenglykoldimethyläther behandelt, wobei die Temperatur unter 50 C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann während 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch sorgfältig auf eine 10 ml Eisessig enthaltende Eis/ Wasser Mischung gegossen, bis zur Beendigung der Gasentwicklung erwärmt und dann zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und dann zweimal aus wässrigem Methanol unter Behandlung von Aktivkohle kristallisiert. Man erhält 10 g (67% der Theorie) rohes 1-p-(4-Chlorphenyl) äthylsemicarbazid in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 147-149 C.
Die Base wird in Isopropanol mit äthanolischer Salzsaure behandelt, wobei man das entsprechende Hydrochlorid in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 181-1$2 C erhalt.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlorphenylacetaldehyd-semicarbazon erhält man durch Umsetzen von 4-Chlorphenylacetaldehyd (Sdp.
118-126 C/13 mm Hg) mit Semicarbazid. Der 4-Chlorphenylacetaldehyd wird durch Reduktion von 4-Chlorphenylacetonitril mit Raney-Nickel-Legierung und wäss- riger Ameisensäure erhalten.
Beispiel 4
Eine Suspension von 10, 3 g (0, 05 Mol) 4-Chlorphenylacetaldehydsemicarbazon (Smp. : 193-195 C) in 500 mi absolutem Äthanol und 11 ml 18% iger äthanolischer Salzsäure wird unter Wasserstoffatmosphäre mit 0, 5 g Adams-Katalysator geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingeengt.
Aus dem Rückstand erhält man durch zweimaliges Kristallisieren aus Athanol 5, 8 g (47% der Theorie) 1-ss-(4-Chlorphe nyl) äthylsemicarbazid-Hydrochlorid in Form eines weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 178-180 C. Dieses Produkt ist mit dem gemäss Beispiel 3 erhaltenen Hydrochlorid identisch.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlorphenylacetaldehydsemicarbazon wird hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben.
Beispiel 5
Eine Suspension von 18, 9 g (0, 1 Mol) Zimtaldehydsemicarbazon in 500 ml absolutem Athanol wird bei 45 C in Gegenwart von 0, 5 g Adams-Katalysator mit Wasserstoff hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Kristallisation aus Isopropanol/Diisopropyläther und Umkristallisation aus Atha- nol/Wasser und Isopropanol/Diisopropyläther 8, 9 g (46% der Theorie) 1-γ-Phenylpropylsemicarbazid in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 92-94 C.
Bei analogem Vorgehen wie in den vorerwähnten Beispielen erhält man ausgehend von den entsprechenden Ausgangsstoffen die in der folgenden Tabelle II erwähnten Produkte gemäss Formel I. Darin haben A, R1 und R2 die früher genannte Bedeutung.
Process for the production of semicarbazides
The invention relates to a process for the preparation of new phenylalkyl semicarbazides of the formula:
EMI1.1
where A denotes a straight or branched alkylene group with at most 4 carbon atoms and the radicals R1 and R2 are identical or different and represent hydrogen, halogen or alkyl containing 1 to 3 carbon atoms, and acid addition salts thereof.
The compounds mentioned are pharmacologically active substances which can be used as active substances in medicaments. In particular, they show a strong anticonvulsant effect and are therefore suitable as anti-epilectics. Individual compounds also show the properties of central muscle relaxants.
In the following Table I, the anticonvulsant effect of some phenylalkylsemicarbazides obtainable according to the invention is compared with that of an anticonvulsant known to be the best effective sam using the results of two specific pharmacological tests [methods by Swinyard, Brown and Goodman; J. Pharmacol. 106, 319 (1952)]. In the test relating to the maximum electric shock, that dose (En 50) of the product according to the invention or known product is determined at which 50% of the test animals (rats) are protected from the spasm of the hind extremities.
In the test concerning the electroconvulsive threshold, the current strength at which a minimal electroconvulsive (facial clonus) occurs is determined in rats. After pretreatment with a product according to the invention or a previously known product, the animals are then shocked with a current strength of 200 /, higher, the dose (ED 50) being determined at which 50% of the animals are protected from facial clonus. As a measure of the neurotoxicity, that dose (ED 50) is given in the table at which the first neurological symptoms of failure (tumbling) occur in 50% of the rats. The oral LD 50 in the mouse is also given as a measure of the acute toxicity.
TABLE I.
Maximum electroconvulsive neurological toxicity
Electric shock threshold symptoms LD 50 active ingredient ED 50 ED 50 ED 50 mg / kg p. o. mg / kg p. o. mg / kg p. o. mg / kg p. O.
(Rat) (rat) (rat) (mouse) a) previously known product
Phenytoin (5, 5-diphenylhydantoin) 11 no effect 45, 0 300 b) products available according to the invention with200 phenylethylsemicarbazide 16 50 no effect 900 1-Y- (2-chlorophenyl) propylsemicarbazide 22 33> 200 670 1-Y- (4-chlorophenyl) propylsemicarbazide 22 42 330 420 1-p- (2-chlorophenylethyl semicarbazide 12 32 175 680 1-p- (2-fluorophenyl) ethyl semicarbazide 10 600
1-ss- (3-chlorophenyl) ethyl semicarbazide 12 780
1-ss- (2,6-dichlorophenyl) ethyl semicarbazide 18 15 185 360
1-ss- (2,6-dimethylphenyl) ethyl semicarbazide 20 19> 1000
The table shows that the compounds obtainable according to the invention in the test re.
are equal to or inferior to the maximum electric shock of the reference substance, but that they are highly effective in the test with regard to the electroconvulsive threshold, while the reference substance is ineffective. In addition, the therapeutic ranges of the substances obtainable according to the invention, both with regard to the maximum electric shock and the electroconvulsive threshold, are significantly higher than those of the comparison substance.
The desired compounds (I) are obtained by hydrogenating semicarbazones of the formula:
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in which R1 and R2 have the meanings mentioned and A 'represents an alkylidene or alkenylidene group corresponding to the alkylene group A. The hydrogenation is conveniently carried out by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst, such as platinum oxide, or by treatment with complex hydrides, in particular sodium borohydride. The reduction with sodium borohydride is preferably carried out in diethylene glycol dimethyl ether in the presence of anhydrous aluminum chloride.
To prepare the acid addition salts, the bases obtained according to formula I can subsequently be treated with suitable inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, carbonic acid, oxalic acid, tartaric acid, toluenesulfonic acid and the like. By hydrogenating the compound (II) in the presence of a suitable acid, the acid addition salts of the compounds according to formula I can also be obtained directly.
example 1
A suspension of 52 g (0.211 mol) of 2,6-dichlorophenylacetaldehyde semicarbazone (melting point: 215 ° C.) in 620 ml of absolute ethanol and 80 ml of 24% ethanolic hydrochloric acid is shaken under a hydrogen atmosphere with 1.5 g of Adams catalyst. When the uptake of hydrogen has ended, the reaction mixture is filtered and the residue is suspended in an excess of sodium bicarbonate solution. The suspension is heated for one hour and then filtered off. The residue is taken up in 600 ml of absolute alcohol and the solution is filtered to separate off the catalyst.
39.4 g (750/0 of theory) of 1-g- (2,6-dichlorophenyl) -ethylsemicarbazide crystallize from the filtrate in the form of white plates with a melting point of 185 C.
The 2,6-dichlorophenylacetaldehyde semicarbazone used as starting material in this example is obtained by reacting 2,6-dichlorophenylacetaldehyde (boiling point: 104-108 C / 2 mm Hg) with semicarbazide. The 2,6 dichlorophenylacetaldehyde is obtained by reducing 2,6-dichlorophenylacetonitrile with a Raney nickel alloy and aqueous formic acid.
Example 2
A suspension of 17 g (0.083 mol) of 2,6-dimethylphenylacetaldehyde semicarbazone (melting point 204-207 C) in 500 ml of absolute ethanol and 17 ml of 18% ethanolic hydrochloric acid is added in the presence of 0.5 g of Adams Catalyst hydrogenated at 45 ° C. with hydrogen. After the uptake of hydrogen has ended, some water is added to the solution of the precipitated organic substance, whereupon the reaction mixture is filtered to separate off the catalyst. The filtrate is diluted with diisopropyl ether and cooled, resulting in clusters of white needles.
The crystals are recrystallized from aqueous isopropanol / diisopropyl ether, giving 11.6 g (57% of theory) 1-ss- (2,6-dimethylphenyl) ethyl semicarbazide hydrochloride in the form of white needles with a melting point of 211-212 ° C. (decomp.) receives.
The 2,6-dimethylphenylacetaldehyde semicarbazone used as starting material in this example is obtained by reacting 2,6-dimethylphenylacetaldehyde (boiling point: 84-92 C / 2.5 mm Hg) with semicarbazide. The 2,6 dimethylphenylacetaldehyde is obtained by oxidation of the corresponding alcohol with sodium dichromate.
Example 3
15 g (0.071 mol) of 4-chlorophenylacetaldehyde semicarbazone (melting point: 193-195 ° C.) are added to a solution of 1.68 g (0.0445 mol) of sodium borohydride in 70 ml of dimethylene glycol dimethyl ether. The reaction mixture is carefully treated with a solution of 1.97 g (0.0148 mol) of anhydrous aluminum chloride in 10 ml of dimethylene glycol dimethyl ether, the temperature being kept below 50.degree. The reaction mixture is then stirred for 30 minutes at room temperature and then heated on the water bath for 30 minutes.
After cooling, the reaction mixture is carefully poured onto an ice / water mixture containing 10 ml of glacial acetic acid, heated until the evolution of gas has ceased and then concentrated to dryness.
The residue is triturated with water and then crystallized twice from aqueous methanol with the treatment of activated charcoal. 10 g (67% of theory) of crude 1-p- (4-chlorophenyl) ethylsemicarbazide are obtained in the form of white needles with a melting point of 147-149 C.
The base is treated with ethanolic hydrochloric acid in isopropanol, the corresponding hydrochloride being obtained in the form of white needles with a melting point of 181-1 $ 2 ° C.
The 4-chlorophenylacetaldehyde semicarbazone used as starting material in this example is obtained by reacting 4-chlorophenylacetaldehyde (bp.
118-126 C / 13 mm Hg) with semicarbazide. The 4-chlorophenylacetaldehyde is obtained by reducing 4-chlorophenylacetonitrile with a Raney nickel alloy and aqueous formic acid.
Example 4
A suspension of 10.3 g (0.05 mol) of 4-chlorophenylacetaldehyde semicarbazone (melting point: 193-195 ° C.) in 500 ml of absolute ethanol and 11 ml of 18% strength ethanolic hydrochloric acid is shaken under a hydrogen atmosphere with 0.5 g of Adams catalyst . When the uptake of hydrogen has ceased, the catalyst is removed by filtration and the filtrate is concentrated.
By crystallizing twice from ethanol 5, 8 g (47% of theory) 1-ss- (4-chlorophenyl) äthylsemicarbazid hydrochloride in the form of a white powder with a melting point of 178-180 C. This product is obtained from the residue hydrochloride obtained according to Example 3 identical.
The 4-chlorophenylacetaldehyde semicarbazone used as starting material is prepared as described in Example 3.
Example 5
A suspension of 18.9 g (0.1 mol) of cinnamaldehyde semicarbazone in 500 ml of absolute ethanol is hydrogenated with hydrogen at 45 ° C. in the presence of 0.5 g of Adams catalyst. When the uptake of hydrogen has ceased, the catalyst is removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness. From the residue, by crystallization from isopropanol / diisopropyl ether and recrystallization from ethanol / water and isopropanol / diisopropyl ether, 8.9 g (46% of theory) 1- γ-phenylpropyl semicarbazide are obtained in the form of white needles with a melting point of 92-94 ° C .
If the procedure is analogous to that in the aforementioned examples, starting from the corresponding starting materials, the products according to formula I mentioned in Table II below are obtained. In this, A, R1 and R2 have the meanings mentioned earlier.