Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenyl-a-aminoketonen Phenyl-a-aminoketone sind in der Literatur meist nur als Zwischenverbindungen für die Herstellung von Phe- nyl-a-aminoalkanolen beschrieben. Die am Kern mit Sauerstoffgruppen substituierten Phenylaminoalkanole wirken als Adrenalinderivate blutzuckersteigernd, blut druckerhöhend und bronchodilatatorisch.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer Phenyl-a-aminoketone der Formel
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worin R1 einen unverzweigten Alkylrest mit 2-6 Koh- lenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe, R3 eine gerade oder verzweigte niedere Alkyl- gruppe, R4 eine Alkoxygruppe in o-,
m- oder p-Stellung des Benzolkerns und R5 Wasserstoff oder zusammen mit R4 eine 3',4'- -Methylendioxygruppe bedeuten, und von ihren Additionsverbindungen mit Säuren. Diese Verbindungen haben wertwolle therapeutische Eigenschaften. Sie wirken insbesondere zentralerregend.
Es war überraschend, dass in der Klasse der am Phenyl- kern mit Sauerstoffgruppen substituierten Phenyl-a- -aminoketone Substanzen aufgefunden werden konnten, die zentralerregend wirksam sind und eine hohe thera peutische Breite haben. Die erfindungsgemäss hergestell ten Substanzen können zur Behandlung von milden De pressionszuständen, auch solchen, die durch Arzneimittel hervorgerufen wurden, sowie bei Ermüdungserschei nungen und in der Rekonvaleszenz Verwendung finden.
Einige der Substanzen, insbesondere das 1-(3',4'-Methy- lendioxyphenyl)-2-äthylaminobutanon-1 haben auch eine therapeutisch verwertbare appetitzügelnde Wirkung.
Ihre wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sol len in der nachstehenden Tabelle gezeigt werden.
In der Tabelle bedeutet: Z = die Zentralerregung an der Maus (EI)So in mg/ kg) LDSO = die Toxizität an der Maus (in mg/kg) I = den therapeutischen Index
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Die Substanzen der Formel I werden erfindungsge- mäss erhalten durch Alkylierung der primären oder se kundären Phenyl-a-aminoketone der Formel
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mit üblichen Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden, Alkylbenzolsulfonaten,
Alkyl-p-toluolsulfonaten oder Di- alkylsulfaten, vorzugsweise in Gegenwart von säurebin denden Mitteln, wie Alkalien oder Alkylialkoholaten er halten. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in wässriger Suspension oder in organischen Lösungsmitteln. Methyl- gruppen können auch mit einem Gemisch aus Formal- dehyd/Ameisensäure eingeführt werden. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben ein optisch aktives Zentrum. Man kann die Ra- cemate auf übliche Weise, z.
B. fraktionierte Kristallisa tion der diastereomeren Salze mit Dibenzyl-D-Weinsäure, in die optischen Antipoden aufspalten.
Die pharmakologische Anwendung der neuen Verbin dungen erfolgt vorteilhaft in Form von Säureadditions- salzen, wobei als salzbindende Komponenten anorgani sche und organische Säuren, wie Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Sulf- aminsäure oder 8-Chlortheophyllin, verwandt werden können.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel <I>1</I> 1-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-2-äthylamino-pentanon-(1) 1,256 g 2-Amino-3',4'-methylendioxyvalerophenon werden in 30 ml 95 joigem Äthanol gelöst, mit 0,78 g Äthyljodid und 1,5 g NaHC03 versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird im Vakuum eingeengt, in Wasser aufgenommen, alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird in ca. 60 /oiger Ausbeute 1-(3',4'-Methylendioxy- phenyl)-2-äthylamino-pentanon-(1) gewonnen.
Nach dem hier beschriebenen Verfahren werden auch die folgenden Substanzen hergestellt:
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Process for the preparation of new substituted phenyl-α-aminoketones Phenyl-α-aminoketones are mostly only described in the literature as intermediate compounds for the preparation of phenyl-α-aminoalkanols. The phenylaminoalkanols substituted on the core with oxygen groups act as adrenaline derivatives to increase blood sugar, blood pressure and bronchodilator.
The present invention relates to the preparation of new phenyl-a-aminoketones of the formula
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where R1 is an unbranched alkyl radical with 2-6 carbon atoms, R2 is hydrogen or a straight or branched lower alkyl group, R3 is a straight or branched lower alkyl group, R4 is an alkoxy group in o-,
m- or p-position of the benzene nucleus and R5 is hydrogen or together with R4 is a 3 ', 4'- methylenedioxy group, and of their addition compounds with acids. These compounds have valuable therapeutic properties. In particular, they have a central stimulating effect.
It was surprising that in the class of phenyl-α-amino ketones substituted with oxygen groups on the phenyl nucleus, substances could be found which have a central stimulating effect and a wide therapeutic range. The substances produced according to the invention can be used for the treatment of mild states of depression, including those caused by drugs, as well as for symptoms of fatigue and in convalescence.
Some of the substances, in particular 1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) -2-ethylaminobutanone-1, also have a therapeutically useful appetite suppressant effect.
Their valuable pharmacological properties are shown in the table below.
In the table: Z = the central excitation in the mouse (EI) So in mg / kg) LDSO = the toxicity in the mouse (in mg / kg) I = the therapeutic index
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According to the invention, the substances of the formula I are obtained by alkylating the primary or secondary phenyl-α-aminoketones of the formula
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with common alkylating agents such as alkyl halides, alkylbenzenesulfonates,
Alkyl p-toluenesulphonates or dialkylsulphates, preferably in the presence of acid-binding agents, such as alkalis or alkyl alcoholates, he hold. The reaction is expediently carried out in an aqueous suspension or in organic solvents. Methyl groups can also be introduced with a mixture of formaldehyde / formic acid. The compounds prepared according to the invention have an optically active center. You can use the racemate in the usual way, e.g.
B. fractional crystallization of the diastereomeric salts with dibenzyl-D-tartaric acid, split into the optical antipodes.
The pharmacological use of the new compounds takes place advantageously in the form of acid addition salts, in which case inorganic and organic acids such as hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, sulfamic acid or 8-chlorotheophylline can be used as salt-binding components.
The following examples illustrate the invention without restricting it.
Example <I> 1 </I> 1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) -2-ethylamino-pentanone- (1) 1.256 g of 2-amino-3', 4'-methylenedioxyvalerophenone are dissolved in 30 ml of 95% ethanol dissolved, treated with 0.78 g of ethyl iodide and 1.5 g of NaHCO 3 and heated under reflux for 2 hours.
It is then concentrated in vacuo, taken up in water, made alkaline and extracted with ether. After evaporation of the solvent, 1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) -2-ethylaminopentanone- (1) is obtained in a yield of about 60%.
The following substances are also produced using the process described here:
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